EA016843B1 - Таннат разагилина - Google Patents
Таннат разагилина Download PDFInfo
- Publication number
- EA016843B1 EA016843B1 EA200970580A EA200970580A EA016843B1 EA 016843 B1 EA016843 B1 EA 016843B1 EA 200970580 A EA200970580 A EA 200970580A EA 200970580 A EA200970580 A EA 200970580A EA 016843 B1 EA016843 B1 EA 016843B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- rasagiline
- tannate
- base
- tannic acid
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
- C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
- C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к таннату разагилина, композициям и способу его получения.
Description
(57) Настоящее изобретение относится к таннату разагилина, композициям и способу его получения.
016843 Β1
На всем протяжении данного описания приведены различные публикации, опубликованные патентные заявки и патенты. Описания данных документов полностью включены, таким образом, в качестве ссылки в данное описание во всей своей полноте с полным описанием предшествующего уровня техники, к которому относится данное изобретение.
В патентах США 5532415, 5387612, 5453446, 5457133, 5599991, 5744500, 5891923, 5668181, 5576353, 5519061, 5786390, 6316504, 6630514 описан К.(+)-Ы-пропаргил-1-аминоиндан (Κ.-ΡΑΙ), также известный как разагилин. Разагилин, как сообщали, является селективным ингибитором формы В фермента моноаминоксидазы (МАО-В) и применим для лечения болезни Паркинсона и различных других состояний посредством ингибирования МАО-В в головном мозге. В патенте США № 6126968 и публикации РСТ \УО 95/11016 описаны фармацевтические композиции, содержащие соли разагилина.
Мезилат разагилина одобрен для лечения болезни Паркинсона либо в качестве монотерапии, либо в качестве вспомогательного средства с другими лечебными схемами, см., например АОШЕСТ®, Ρΐινδίοίαη'δ Эе^к ВеГегеисе (2006), 60ιΠ Εάίίίοη, Тйоткои НеаИйсате.
Таннат разагилина или способ его получения не был описан в данной области.
Настоящее изобретение относится к таннату разагилина.
Настоящее изобретение также относится к способу получения танната разагилина, который включает: а) смешивание раствора дубильной кислоты с основанием разагилина с образованием первой смеси; Ь) удаление по меньшей мере части жидкости из первой смеси; с) добавление к смеси полярного растворимого в воде растворителя с образованием второй смеси и б) полное удаление жидкости при температуре окружающей среды из второй смеси.
На чертеже представлено влияние соотношения дубильная кислота:разагилин в водной среде на выход разагилина и композицию.
Настоящее изобретение относится к таннату разагилина.
В варианте осуществления настоящего изобретения содержание танната разагилина находится в диапазоне от 28 до 44 мас.% или в диапазоне от 34 до 44 мас.%. Под процентом по массе подразумевают, что все десятые доли и целые процентные соотношения в пределах диапазона особо описаны как часть изобретения. Таким образом, содержание танната разагилина 28,1, 28,2 ... 43,8, 43,9; 29, 30 ... 42, 43% включены в качестве вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления можно дополнительно охарактеризовать инфракрасным спектром, имеющим пики в следующих ниже точках: 1498, 1602, 2133, 2852 и 3285 см-1; и содержание воды в соли, как определено анализом по способу Карла Фишера, составляет менее чем 10 мас.%. Под процентом по массе подразумевают, что все десятые доли и целые процентные соотношения в пределах диапазона особо описаны как часть изобретения. Таким образом, содержание воды 0,1, 0,2 ... 9,8, 9,9; 1, 2 ... 8, 9 мас.% включены в качестве вариантов осуществления настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей таннат разагилина и носитель.
В варианте осуществления композиция не содержит основания разагилина, которое ионно не связанно с таннатом.
В другом варианте осуществления композиция не содержит дубильную кислоту.
В еще одном варианте осуществления композиция представляет собой фармацевтическую композицию и носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция находится в виде дозированной формы для перорального применения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения танната разагилина, который включает: а) смешивание раствора дубильной кислоты с основанием разагилина с образованием первой смеси; Ь) удаление по меньшей мере части жидкости из первой смеси; с) добавление к смеси полярного растворимого в воде растворителя с образованием второй смеси и б) полное удаление жидкости при температуре окружающей среды из второй смеси.
В варианте осуществления полярный растворимый в воде растворитель представляет собой этанол.
В другом варианте осуществления удаление жидкости на стадии Ь) осуществляют декантированием.
Таннат разагилина представляет собой новую соль, которая в отличие от других солей разагилина обладает низкой растворимостью в воде. Данную соль можно использовать в различных типах фармацевтических дозированных форм, включающих в себя трансдермальную форму и фармацевтические дозированные формы для перорального применения с отсроченным или замедленным высвобождением. Такие типы дозированных форм могут улучшить соблюдение пациентом схемы лечения.
Комплексы таннатных солей активных ингредиентов, как было обнаружено, обладают лучшими органолептическими свойствами, такими как вкусовое качество, по сравнению с другими солями или с формами свободного основания. См., например, патент США № 6869618.
Дубильную кислоту (таннин) фармацевтической степени очистки (Π8Ρ, ЕР), произведенную фирмой Мегск (Мегск КОаА, 64271, Дармштадт, Германия) использовали в следующих ниже примерах.
Твердое кристаллическое основание разагилина в следующих ниже примерах получали, как указано ниже.
- 1 016843
A. Получение основания разагилина в виде масла.
120 г мезилата разагилина (мезилат К.(+)-Ы-пропаргил-1-аминоиндана) растворяли в 700 мл деионизованной воды. Добавляли 400 мл толуола и смесь преобразовывали в основание 25% раствором ΝαΟΗ до рН приблизительно 14. После перемешивания разделяли две фазы. Нижнюю водную фазу экстрагировали 200 мл толуола. Фазам давали возможность разделиться и водную фазу удаляли.
Два толуольных экстракта объединяли и растворитель перегоняли в вакууме. Выход основания разагилина составлял 88,5 г желтоватого масла с температурой плавления ниже 20°С.
B. Кристаллизация основания разагилина.
148 г основания разагилина в виде масла, полученного, как описано выше, растворяли в 180 мл изопропанола. Раствор охлаждали до 17°С и 252 мл деионизованной воды добавляли при данной температуре. Раствор охлаждали до 10°С и затравляли кристаллами твердого основания разагилина. Наблюдали немедленную кристаллизацию. Затем к смеси добавляли 100 мл воды. Смесь охлаждали до 1°С, перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали на фильтре 200 мл воды и сушили в вакууме.
В следующих ниже примерах основание разагилина, мезилат и соль винной кислоты подвергали взаимодействию с дубильной кислотой в водной среде и в полярных и неполярных органических растворителях. Полученные таннаты разагилина в виде твердых веществ выделяли из реакционной смеси фильтрованием или осаждением с последующим декантированием жидких слоев.
Соотношение дубильной кислоты и разагилина в примерах находилось в диапазоне от 1 до 4 г/г и температура реакции находилась в диапазоне от 0 до 45°С.
Параметры и результаты экспериментов суммированы в табл. 1.
Образцы танната разагилина, полученные в данных экспериментах, подвергали анализу. В каждой опытной партии твердый продукт растирали в ступке и полученный порошок анализировали при помощи ВЭЖХ в отношении содержания основания разагилина. Продукты примеров 1 и 3-8 анализировали физическими методами для характеристики твердых веществ, чтобы определить наличие свободного основания разагилина и дубильной кислоты.
Строение частиц изучали исследованием под микроскопом порошков и проверяли степень кристаллизации, используя методы порошковой дифракции рентгеновских лучей (ХЯЭ) и дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8Ο).
Термический гравиметрический анализ (ТОА) применяли для определения количества летучих веществ (остаточные растворители и вода) в твердом веществе. Содержание воды измеряли способом Карла Фишера (КР).
Продукты из всех примеров, приведенных ниже, появлялись в виде коричневого сыпучего порошка, если не указано иное.
Пример 1. Раствор основания разагилина (твердого вещества) и дубильной кислоты.
Готовили раствор 0,5 г дубильной кислоты в 20 мл воды, 0,5 г твердого кристаллического основания разагилина медленно добавляли в раствор при перемешивании и наблюдали изменения цвета и вязкости. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч и фильтровали, твердое вещество промывали водой. Твердый продукт сушили в вакууме до постоянной массы.
Выход продукта: 0,72 г.
Получали смесь аморфного танната разагилина, дубильной кислоты и кристаллического основания разагилина. Содержание разагилина составляло 51 мас.%.
Пример 2. Раствор основания разагилина и раствор дубильной кислоты.
Готовили растворы 0,5 г твердого кристаллического основания разагилина в 5 мл этанола и 0,5 г дубильной кислоты в 20 мл воды. Этанольный раствор медленно добавляли к водному раствору при перемешивании, и осаждалось липкое полутвердое вещество. Большая часть продукта прилипала к колбе и мешалке, продукты эксперимента выбрасывали.
Пример 3. Декантирование, выпаривание этанола.
Готовили раствор 1,0 г дубильной кислоты в 20 мл воды и 0,5 г кристаллического основания разагилина медленно добавляли к раствору при перемешивании. Смесь нагревали до 36°С. Осаждалось липкое полутвердое вещество, мешалку останавливали и давали возможность осадку осесть. Жидкость над осадком декантировали, добавляли 20 мл этанола к осадку и смесь перемешивали. Полученную смесь переносили в колбу для выпаривания и выпаривали досуха в вакууме. Остаточное твердое вещество измельчали и сушили в вакууме до постоянной массы.
Выход продукта: 1,17 г.
Получали чистый аморфный таннат разагилина. Содержание разагилина составляло 44 мас.%.
Пример 4. Декантирование, выпаривание смеси этанол-вода.
Готовили раствор 1,5 г дубильной кислоты в 20 мл воды и 0,5 г твердого кристаллического основания разагилина медленно добавляли к раствору при перемешивании. Осаждалось липкое полутвердое вещество. Мешалку останавливали и давали возможность осадку осесть. Жидкость над осадком декантировали и 10 мл этанола добавляли к осадку. Смесь нагревали до 38°С и перемешивали до растворения. Воду добавляли к смеси по каплям и наблюдали осаждение. Полученную суспензию переносили в колбу
- 2 016843 для выпаривания и выпаривали досуха в вакууме. Остаточное твердое вещество измельчали и сушили в вакууме до постоянной массы.
Выход продукта: 1,45 г.
Получали чистый аморфный таннат разагилина. Содержание разагилина составляло 34 мас.%.
Пример 5. Декантирование, выпаривание этанола.
Готовили растворы 0,5 г твердого кристаллического основания разагилина в 5 мл этанола и 2,0 г дубильной кислоты в 20 мл воды. Этанольный раствор медленно при перемешивании добавляли к водному раствору, и осаждалось липкое полутвердое вещество. Мешалку останавливали и давали возможность осадку осесть. Жидкость над осадком декантировали и 10 мл этанола добавляли к осадку. Смесь нагревали до 40°С и перемешивали до растворения, переносили в колбу для выпаривания и выпаривали досуха в вакууме. Остаточное твердое вещество измельчали и сушили в вакууме до постоянной массы.
Выход продукта: 1,8 г.
Получали смесь аморфного танната разагилина и дубильной кислоты. Содержание разагилина составляло 28 мас.%.
Пример 6. Декантирование, выпаривание этанола.
Готовили растворы 1,0 г кристаллического основания разагилина в 10 мл изопропанола и 4,0 г дубильной кислоты в 40 мл воды. Изопропанольный раствор медленно при перемешивании добавляли к водному раствору, и осаждалось липкое полутвердое вещество. Мешалку останавливали и давали возможность осадку осесть. Жидкость над осадком декантировали и 20 мл этанола добавляли к осадку. Смесь нагревали до 40°С и перемешивали до растворения, переносили в колбу для выпаривания и выпаривали досуха в вакууме. Остаточное твердое вещество измельчали и сушили в вакууме до постоянной массы.
Выход продукта: 3,06 г.
Получали смесь аморфного танната разагилина. Содержание разагилина составляло 29 мас.%.
Пример 7. Охлаждение раствора основания разагилина и дубильной кислоты.
Готовили раствор 2,0 г дубильной кислоты в 30 мл воды и охлаждали до 0-5°С, затем 1,0 г твердого кристаллического основания разагилина медленно при перемешивании добавляли к раствору. Цвет и вязкость смеси изменялись. Полученную суспензию, охлаждая, перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали водой. Во время промывки твердое вещество становилось липким и скорость фильтрования снижалась. Твердый продукт сушили в вакууме до постоянной массы.
Выход продукта: 2,15 г.
Получали смесь аморфного танната разагилина, дубильной кислоты и кристаллического основания разагилина. Содержание разагилина составляло 45 мас.%.
Пример 8. Охлаждение раствора основания разагилина и дубильной кислоты.
Готовили раствор 1,5 г дубильной кислоты в 30 мл воды и охлаждали до 0-5°С, затем 1,0 г кристаллического основания разагилина медленно при перемешивании добавляли к раствору. Цвет и вязкость смеси изменялись. Полученную суспензию, охлаждая, перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Полученное твердое вещество промывали водой. Твердый продукт сушили в вакууме до постоянной массы.
Выход продукта: 1,65 г.
Получали смесь аморфного танната разагилина, дубильной кислоты и кристаллического основания разагилина. Содержание разагилина составляло 53 мас.%.
Пример 9. Раствор твердого основания разагилина и дубильной кислоты.
Готовили раствор 0,75 г дубильной кислоты в 30 мл воды. 0,5 г твердого кристаллического основания разагилина при перемешивании медленно добавляли к раствору. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и фильтровали. Твердое вещество промывали водой. Твердый продукт сушили в вакууме до постоянной массы. Данный высушенный продукт обозначали как образец 1.
Фильтрат и смыв объединяли и выпаривали досуха в вакууме. После выпаривания остаток сушили в вакууме до постоянной массы. Высушенный продукт обозначали как образец 2.
Образец 1. Выход продукта - 1,08 г, содержание основания разагилина 47 мас.%.
Образец 2. Выход продукта - 0,2 г, содержание основания разагилина 24 мас.%.
Пример 10. Раствор твердого основания разагилина и дубильной кислоты.
Готовили раствор 1,0 г дубильной кислоты в 30 мл воды и 0,5 г твердого кристаллического основания разагилина при перемешивании медленно добавляли к раствору. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и фильтровали с получением полутвердой фракции. Продукт промывали водой и сушили в вакууме до постоянной массы. Высушенный продукт обозначали как образец 1.
Фильтрат и смыв объединяли и выпаривали досуха в вакууме. После выпаривания остаток сушили в вакууме до постоянной массы и обозначали как образец 2.
Образец 1. Выход продукта - 0,9 г, содержание основания разагилина 53 мас.%.
Образец 2. Выход продукта - 0,5 г содержание основания разагилина 12 мас.%.
Пример 11. Раствор твердого основания разагилина и дубильной кислоты.
Готовили раствор 1,0 г дубильной кислоты в 60 мл воды. 1,0 г твердого кристаллического основа
- 3 016843 ния разагилина при перемешивании медленно добавляли к раствору. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и фильтровали с получением полутвердой фракции. Продукт промывали водой и сушили в вакууме до постоянной массы. Высушенный продукт обозначали как образец 1.
Фильтрат и смыв объединяли и выпаривали досуха в вакууме. После выпаривания остаток сушили в вакууме до постоянной массы и обозначали как образец 2.
Образец 1. Выход продукта - 1,66 г, содержание основания разагилина 64 мас.%.
Образец 2. Выход продукта - 0,24 г содержание основания разагилина 19 мас.%.
Пример 12. Раствор твердого основания разагилина и дубильной кислоты.
Готовили раствор 1,25 г дубильной кислоты в 50 мл воды и 1,0 г твердого кристаллического основания разагилина при перемешивании медленно добавляли к раствору. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и фильтровали. Получали полутвердую фракцию. Продукт промывали водой и сушили в вакууме до постоянной массы. Высушенный продукт обозначали как образец 1.
Фильтрат и смыв объединяли и выпаривали досуха в вакууме. После выпаривания остаток сушили в вакууме до постоянной массы и обозначали как образец 2.
Образец 1. Выход продукта - 1,8 г, содержание основания разагилина 56 мас.%.
Образец 2. Выход продукта - 0,3 г содержание основания разагилина 20 мас.%.
Пример 13. Взаимодействие мезилата разагилина с дубильной кислотой.
Готовили раствор 3,0 г дубильной кислоты в 30 мл воды и затем 1,5 г мезилата разагилина при перемешивании медленно добавляли к раствору. Полное растворение твердого вещества наблюдали при температуре окружающей среды.
Каплю 25% раствора ΝαΟΗ добавляли к смеси. Имело место немедленное осаждение. Партию удаляли.
Пример 14. Взаимодействие тартрата разагилина с дубильной кислотой.
Готовили раствор 2,8 г дубильной кислоты в 30 мл воды и затем 1,44 г тартрата разагилина при перемешивании медленно добавляли к раствору. Наблюдали осаждение маслянистого, липкого продукта. Партию удаляли.
Пример 15. Взаимодействие в этилацетате.
Смесь 0,5 г твердого основания разагилина, 2,0 г дубильной кислоты и 30 мл этилацетата перемешивали в течение 2 ч. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество промывали на фильтре этилацетатом и сушили в вакууме.
Выход продукта - 1,7 г.
Пример 16. Взаимодействие в этилацетате.
Смесь 0,5 г твердого основания разагилина, 2,0 г дубильной кислоты и 30 мл этилацетата перемешивали в течение 2 ч. Полученную суспензию фильтровали и твердое вещество сушили в вакууме.
Выход продукта - 1,7 г.
Пример 17. Взаимодействие в этилацетате.
Раствор 0,5 г твердого основания разагилина в 10 мл этилацетата вносили в суспензию 2,0 г дубильной кислоты в 30 мл этилацетата при 45°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 45°С, полученную суспензию охлаждали до 0-5°С и фильтровали. Твердый продукт сушили в вакууме и высушенный продукт обозначали как образец 1.
Фильтрат и смыв объединяли и выпаривали досуха в вакууме. После выпаривания остаток сушили в вакууме до постоянной массы и обозначали как образец 2.
Образец 1. Выход продукта - 0,28 г, содержание основания разагилина 19 мас.%.
Образец 2. Выход продукта - 2,33 г, содержание основания разагилина 26 мас.%.
Пример 18. Взаимодействие в этилацетате.
Смесь 0,5 г твердого основания разагилина, 2,0 г дубильной кислоты и 30 мл этилацетата перемешивали в течение 6 ч. Полученную суспензию фильтровали, твердое вещество промывали на фильтре этилацетатом и сушили в вакууме. Высушенное твердое вещество обозначали как образец 1.
Фильтрат и смыв объединяли и выпаривали досуха в вакууме. После выпаривания остаток сушили в вакууме до постоянной массы и обозначали как образец 2.
Образец 1. Выход продукта - 1,7 г, содержание основания разагилина 3 мас.%.
Образец 2. Выход продукта - 0,83 г, содержание основания разагилина 63 мас.%.
Пример 19. Взаимодействие в этилацетате.
0,5 г твердого основания разагилина и 2,0 г дубильной кислоты смешивали с 30 мл этилацетата и нагревали до 45°С. Смесь смешивали в течение 1,25 ч при 45°С, полученную суспензию охлаждали до 0-5°С и фильтровали. Твердый продукт промывали этилацетатом, сушили в вакууме и обозначали как образец 1.
Фильтрат и смыв объединяли и выпаривали досуха в вакууме. После выпаривания остаток сушили в вакууме до постоянной массы и обозначали как образец 2.
Образец 1. Выход продукта - 0,8 г, содержание основания разагилина 9 мас.%.
Образец 2. Выход продукта - 1,9 г, содержание основания разагилина 33 мас.%.
Пример 20. Взаимодействие в гексане.
0,5 г твердого основания разагилина растворяли в 50 мл гексана. 1,5 г дубильной кислоты добавля- 4 016843 ли к раствору. Смесь перемешивали в течение 2 ч и фильтровали. Твердый продукт промывали гексаном, сушили в вакууме и обозначали как образец 1.
Фильтрат и смыв объединяли и выпаривали досуха в вакууме. Твердый остаток представлял собой бесцветное кристаллическое вещество, обозначенное как образец 2.
Образец 1. Выход продукта - 1,46 г, содержание основания разагилина 3 мас.%.
Образец 2. Выход продукта - 0,52 г, очищенное кристаллическое основание разагилина (т.п. 39,039,3°С).
Результаты примера 20 демонстрируют, что в неполярном растворителе (гексане) основание разагилина, по существу, не взаимодействует с дубильной кислотой. Не подвергшееся взаимодействию чистое основание разагилина кристаллизовалось из фильтрата во время выпаривания.
Содержание основания разагилина, композиция, гигроскопичность и содержание воды продуктов приведенных примеров перечислены ниже в таблице.
Таблица 1 Физические свойства и композиция танната разагилина
| Пример | Содержание основания разагилина | Степень кристаллизации, композиция при ΧΚϋ и ЭЗС | Гигроскоп ичность | Содержание воды | ||
| % | ТСА | КЕ | ||||
| Основание | Кристаллическое | т. т | ||||
| разагилина | 100 | основание | 1 | 0 1 | 0, 1 | |
| разагилина | ||||||
| Дубильная | 0 | Аморфная ТА | 1 | 7, 1 | 10,0 | |
| кислота | ||||||
| 1 | Смесь аморфного | |||||
| КТ, ТА и | ||||||
| 51 | кристаллического | 3 | 3,5 | 3, 8 | ||
| основания | ||||||
| разагилина | ||||||
| 3 | 44 | Аморфный КТ | 1 | 3, 4 | 3,4 | |
| 4 | 34 | Аморфный КТ | 1 | 5,2 | 4,5 | |
| 5 | 28 | Аморфный КТ и ТА | 1 | 4,5 | 6, 3 | |
| 6 | 29 | Аморфный КТ и ТА | 1 | 3,8 | 5, 4 | |
| 7 | Смесь аморфного | |||||
| КТ, ТА и | ||||||
| 45 | кристаллического | 2 | 4,8 | 6,3 | ||
| основания | ||||||
| разагилина | ||||||
| 8 | Смесь аморфного | |||||
| КТ, ТА и | ||||||
| 53 | кристаллического | 3 | 2,1 | 4,8 | ||
| основания | ||||||
| разагилина | ||||||
| 9 | Образец 1 | 47 | Ν.Α. | 2 | Ν. А. | Ν. А. |
| Образец 2 | 24 | Ν.Α. | 1 | Ν.Ά. | Ν. А. | |
| 10 | Образец 1 | 53 | Ν. А. | 3 | Ν.Α. | Ν. А. |
| Образец 2 | 12 | Ν.Α. | 1 | Ν.Α. | Ν. А. | |
| 11 | Образец 1 | 64 | Ν. А. | 4 | Ν. А. | Ν. А. |
| Образец 2 | 19 | Ν.Α. | 1 | Ν. А. | Ν. А. | |
| 12 | Образец 1 | 56 | Ν.Α. | 2 | Ν.Α. | Ν. А. |
| Образец 2 | 20 | Ν.Α. | 1 | Ν. А. | Ν.Α. | |
| 17 | Образец 1 | 19 | N. А. | 1 | Ν.Α. | Ν. А. |
| Образец 2 | 26 | Ν.Α. | 1 | Ν.Α. | Ν. А. | |
| 18 | Образец 1 | 3 | Ν.Α. | 1 | Ν.Α. | Ν. А. |
| Образец 2 | 63 | Ν. А. | 4 | Ν. А. | Ν. А. | |
| 19 | Образец 1 | 9 | Ν. А. | 1 | Ν.Α. | Ν.Α. |
| Образец 2 | 33 | Ν.Α. | 1 | Ν.Α. | Ν.Α. | |
| 20 | Образец 1 | 3 | Ν.Ά. | 1 | Ν. А. | Ν. А. |
| Образец | Кристаллическое | |||||
| 2 | 100 | основание | 1 | Ν. А. | Ν. А. | |
| разагилина |
Ν.Α. - данные отсутствуют
КТ - таннат разагилина
ТА - дубильная кислота
ТОА - термический гравиметрический анализ КГ - анализ по способу Карла Фишера
Гигроскопичность определяли через один месяц в закрытых контейнерах при комнатной темпера- 5 016843 туре в атмосферном воздухе (относительная влажность ~50-80%).
Экспериментальные образцы могут быть разделены на четыре группы в соответствии с их гигроскопичностью:
1=негигроскопичный, не наблюдали каких-либо видимых изменений;
2=немного гигроскопичный, обнаружено агрегирование и комкообразование, потеря текучести; 3=гигроскопичный, полутвердое вещество;
4=сильно гигроскопичный, превращенный в жидкость похожий на сироп продукт.
Сильная корреляция имела место между гигроскопичным поведением образцов и содержанием разагилина в образцах танната. Образцы с содержанием разагилина менее 45% не проявляли гигроскопичного поведения в отличие от образцов с более чем 45% разагилина. Когда содержание разагилина в образце увеличивается, гигроскопичность также увеличивается.
Обсуждение.
Получение таннатной соли активного фармацевтического препарата не является обычной областью исследования. Таннатные соли сложно получать и сложно работать с ними. Даже если можно получить таннатную соль, у каждого активного фармацевтического препарата имеют место свои уникальные проблемы при получении его в виде таннатной соли, проблемы, которые нельзя с легкостью предсказать до попытки получить таннатную соль. Даже если таннатную соль можно успешно получить, ее свойства и полезность для фармацевтического применения могут оказаться неприемлемыми. Определенные проблемы получения и свойств танната разагилина обсуждаются ниже.
Характеристика и выход продукта танната разагилина.
Представленные данные демонстрируют, что более высокое соотношение дубильной кислоты к разагилину приводит к получению большего выхода продукта танната разагилина. Также очевидно, что на выход продукта танната разагилина влияет методика выделения. Партии, полученные в водной среде или среде вода/спирт при фильтровании, обладали меньшим выходом продуктов по сравнению с партиями, полученными декантированием и выпариванием. Выход продукта партий после фильтрования находится в диапазоне 1,44-2,15 г/г разагилина, и партии после декантации имеют выход продукта 2,24-3,6 г/г разагилина. Возможной причиной данного явления является следующее:
когда фильтрование используют для выделения твердых веществ из маточного раствора, весь маточный раствор отделяют от осадка;
когда используют декантирование, некоторая часть жидкости с растворенным веществом остается с осадком;
во время выпаривания растворенное вещество осаждается в виде твердого вещества и выход продукта увеличивается.
В примерах 15-20 показано, что получение танната разагилина в неполярном органическом растворителе не является целесообразным. Продукты реакций, проведенных в этилацетате и в гексане, обладали низким содержанием разагилина в твердом продукте. В экспериментах 17-20 показано, что наибольшая часть разагилина остается в фильтрате. Твердые продукты, собранные фильтрованием, в данных экспериментах содержат только 3-19% разагилина. В экспериментах 15, 16 и 18, выполненных в этилацетате при более низких температурах, получали более высокий выход твердого продукта, возможно как результат неполного взаимодействия разагилина с дубильной кислотой.
Как очевидно в примере 20, взаимодействие между разагилином и дубильной кислотой в гексане не имеет место, несмотря на растворимость основания разагилина в гексане. Твердый продукт содержит только 3% разагилина, и практически все основание разагилина остается в реакционной жидкости. В то же самое время отфильтрованная жидкость не содержит какой-либо дубильной кислоты.
Похожее явление неполного взаимодействия обнаружили в экспериментах, проведенных в водной среде. Реакции, которые проводили при низких температурах (эксперименты 1, 7 и 8), привели к получению смеси аморфного танната разагилина, дубильной кислоты и не подвергшегося взаимодействию кристаллического основания разагилина. Свободное кристаллическое основание разагилина обнаружили в данных образцах танната разагилина при помощи методик ΧΚΟ и ΡΤΙΒ. Анализ Э8С данных образцов также показал характерный эндотермический пик, имеющий отношение к плавлению основания разагилина при 40°С.
Аморфные образцы танната разагилина примеров 3-6 не содержали свободного основания разагилин. Образцы примеров 1, 5, 6 и 7, как определили посредством Э8С. имели небольшие пики, относящиеся к свободной дубильной кислоте. Образец примера 8 содержал только небольшое количество свободной дубильной кислоты. Образцы примеров 3 и 4 не содержали детектируемое количество ни дубильной кислоты, ни свободного основания разагилина. Данные два образца (эксперименты 3 и 4) представляют собой чистый таннат разагилина без примесей свободной кислоты и свободного основания.
Таннат разагилина обнаруживается под микроскопом в виде твердых частиц с неровной поверхностью. Поскольку вещество представляет собой аморфное твердое вещество переменной композиции, оно может представлять собой твердый раствор, комплекс включения или любой другой тип физической смеси. Таннат разагилина, как определили посредством ΧΒΌ, представляет собой аморфную соль.
Сравнивали спектры ΡΤΙΚ. дубильной кислоты, твердого основания разагилина и чистого танната
- 6 016843 разагилина примера 3. Сравнение обобщили в табл. 2.
Таблица 2
Паттерны ΤΤΙΚ танната разагилина, дубильной кислоты и основания разагилина
| ИК-пики, присутствующие в спектрах, см 1 | ||
| Основание разагилина | Дубильная кислота; иЗР, Мегк | Таннат разагилина |
| 564; 611; 693; 1963; 1976; 2873; 3381 | нет | нет |
| нет | 1039 | нет |
| нет | нет | 1498; 1602; 2133; 2852; 3285 |
Использовали спектрометр 8рес1гит Опе ΤΤ-ΙΚ фирмы Регкш Е1тег, 8/Ν 58001. Образцы исследовали в режиме ^ΒIΕΤ. Все спектры определяли при 16 циклах сканирования. Разрешение составляло 4,0 см-1.
Спектры демонстрируют, что образец танната разагилина, который не содержит определяемых количеств основания разагилина и дубильной кислоты, имеет значительное различие в ИК-спектре. Пики при 1498, 1602, 2133, 2852 и 3285 см-1, как было обнаружено, являются характерными для танната разагилина.
Результаты ΕΤΙΕ показали, что эксперименты 3 и 4 привели к получению чистого танната разагилина, поскольку для твердых веществ не определено каких-либо пиков, относящихся к дубильной кислоте или основанию разагилина. Такие данные находятся в соответствии с результатами ХКЛ и ^8С, и они недвусмысленно подтверждают, что данные эксперименты обеспечивают получение чистого аморфного танната разагилина.
Композиция танната разагилина.
Не существует какого-либо стехиометрического соотношения между аминным основанием и дубильной кислотой в таннате разагилина. В таннатах, полученных в водной среде, содержание основного разагилина менялось в диапазоне от 28 до 64 мас.%. Данный факт можно объяснить химической природой дубильной кислоты: дубильная кислота фармацевтической степени очистки представляет собой комплексную смесь таннинов, содержащих несколько (три или более) типов кислотных функциональных групп фенольной природы. Данные кислотные группы обладают различным значением рКа и способны взаимодействовать с аминными основаниями, образуя нерастворимые таннатные соли. Взаимодействие части фенольных групп с аминным основанием при низком соотношении основания и дубильной кислоты вызывает осаждение нерастворимого танната. Таким образом, различные соотношения кислоты и основания на стадии осаждения вызывают осаждение таннатных солей различных композиций.
Таннаты с различной композицией обладают различной гигроскопичностью, как показано выше. Полное замещение кислотных групп в дубильной кислоте основанием разагилина вызывает образование гигроскопичного продукта. Результаты эксперимента, показанные в табл. 1, демонстрируют, что таннат разагилина, содержащий более чем 45 мас.% основания разагилина, является гигроскопичным. Более высокое содержание основания в соли приводит к более высокой гигроскопичности твердого вещества.
На графике, представленном на чертеже, продемонстрировано влияние соотношения дубильной кислоты и основания разагилина на выход продукта и композицию танната разагилина.
Данные показывают, что более высокое соотношение дубильной кислоты и разагилина ответственно за более высокое количество (выход массы) танната разагилина, который осаждается в водной среде. В то же самое время, содержание основания разагилина в таннатной соли ниже, когда соль получают при более высоком соотношении таннина и основания.
Чертеж построен на основе результатов экспериментов 1-12, представленных в табл. 1. Несмотря на тот факт, что в данных экспериментах применяли различные способы выделения танната разагилина, была обнаружена хорошая корреляция между соотношением таннина к разагилину и композицией и выходом танната разагилина (Е2>0,88). Такие данные дают возможность менять композиции танната ^8 посредством изменения соотношения таннина и основания на стадии осаждения.
Заключение.
Была получена и охарактеризована новая соль, таннат разагилина, было обнаружено ее практическое применение для разработки фармацевтического препарата. Было доказано, что таннат разагилина представляет собой аморфную соль переменной композиции.
Были оценены два способа выделения танната разагилина из реакционной смеси. Оба способа, декантирование и фильтрование, как было обнаружено, являются приемлемыми. Однако способ декантации обеспечивает получение более высокого выхода продукта танната разагилина. Было установлено влияние соотношения основания разагилина и дубильной кислоты на гигроскопичность танната разагилина. Было обнаружено, что таннат разагилина, содержащий более чем 45% основания разагилина, является гигроскопичным, и более высокое содержание основания обеспечивает более высокую гигроскопичность танната.
Было обнаружено наличие свободного основания разагилина и свободной дубильной кислоты, и он был охарактеризован в некоторых образцах танната разагилина. В примерах 3 и 4 было показано, что
- 7 016843 возможно получить соль, не содержащую твердое основание разагилина и дубильную кислоту.
Поскольку композиция танната разагилина является переменной и зависит от соотношения взаимодействующих веществ и условий выделения, оптимальное содержание разагилина в таннате разагилина было установлено в диапазоне от 28 до 44%.
Claims (12)
1. Таннат разагилина ((К)-И-(пропил-2-инил-1)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амин).
2. Таннат разагилина по п.1, где содержание разагилина находится в диапазоне от 28 до 44 мас.%.
3. Таннат разагилина по п.1, где содержание разагилина находится в диапазоне от 34 до 44 мас.%.
4. Таннат разагилина по любому из пп.1-3, характеризующийся инфракрасным спектром, имеющим пики при следующих точках: 1498, 1602, 2133, 2852 и 3285 см-1.
5. Таннат разагилина по любому из пп.1-4, где содержание воды в соли, определенное анализом по способу Карла Фишера, составляет менее чем 10%.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая таннат разагилина по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая не содержит основания разагилина, ионно не связанного с таннатом.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, которая не содержит дубильной кислоты.
9. Фармацевтическая композиция по п.8 в виде дозированной формы для перорального применения.
10. Способ получения танната разагилина, включающий:
а) смешивание раствора дубильной кислоты с основанием разагилина, с образованием первой смеси;
b) удаление по меньшей мере части жидкости из первой смеси;
c) добавление к смеси полярного, растворимого в воде растворителя с образованием второй смеси; й) полное удаление жидкости при температуре окружающей среды из второй смеси.
11. Способ по п.10, где полярный растворимый в воде растворитель представляет собой этанол.
12. Способ по п.10 или 11, где удаление жидкости на стадии Ь) осуществляют декантированием.
Влияние соотношения дубильная кислота:разагилин в водной среде на выход танната разагилина и на композицию
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87503806P | 2006-12-14 | 2006-12-14 | |
| PCT/US2007/025516 WO2008076315A1 (en) | 2006-12-14 | 2007-12-13 | Tannate salt of rasagiline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200970580A1 EA200970580A1 (ru) | 2009-12-30 |
| EA016843B1 true EA016843B1 (ru) | 2012-07-30 |
Family
ID=39536617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200970580A EA016843B1 (ru) | 2006-12-14 | 2007-12-13 | Таннат разагилина |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7547806B2 (ru) |
| EP (1) | EP2101570B1 (ru) |
| JP (1) | JP5356248B2 (ru) |
| KR (1) | KR101077835B1 (ru) |
| CN (1) | CN101600346B (ru) |
| AU (1) | AU2007334493B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0718339A2 (ru) |
| CA (1) | CA2672452C (ru) |
| DK (1) | DK2101570T3 (ru) |
| EA (1) | EA016843B1 (ru) |
| ES (1) | ES2420124T3 (ru) |
| HK (1) | HK1129277A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20130396T1 (ru) |
| IL (1) | IL198984A (ru) |
| MX (1) | MX2009006252A (ru) |
| NO (1) | NO20092609L (ru) |
| NZ (1) | NZ577623A (ru) |
| PL (1) | PL2101570T3 (ru) |
| PT (1) | PT2101570E (ru) |
| RS (1) | RS52784B (ru) |
| SI (1) | SI2101570T1 (ru) |
| UA (1) | UA97382C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008076315A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200903904B (ru) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060018957A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-01-26 | Lerner E I | Pharmaceutical dosage forms including rasagiline |
| ZA200704917B (en) * | 2004-11-24 | 2008-11-26 | Teva Pharma | Rasagiline orally disintegrating compositions |
| PL1848415T3 (pl) * | 2005-02-17 | 2013-10-31 | Teva Pharma | Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego |
| CA2901244A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations of improved content uniformity |
| AU2006316585B2 (en) * | 2005-11-17 | 2012-09-20 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods for isolating propargylated aminoindans |
| US7572834B1 (en) | 2005-12-06 | 2009-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations and processes for their preparation |
| ES2551481T3 (es) | 2006-02-21 | 2015-11-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Uso de rasagilina para el tratamiento de atrofia multisistémica |
| NZ571591A (en) * | 2006-04-03 | 2011-09-30 | Teva Pharma | Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome |
| EP1892233A1 (de) | 2006-08-18 | 2008-02-27 | Ratiopharm GmbH | Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin |
| AU2007334428B2 (en) * | 2006-12-14 | 2014-05-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystalline solid rasagiline base |
| BRPI0718339A2 (pt) | 2006-12-14 | 2014-02-18 | Teva Pharma | Composto, composição, composição farmacêutica e processo de fabricação de tanato de rasagilina |
| EP1987816A1 (de) * | 2007-04-30 | 2008-11-05 | Ratiopharm GmbH | Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff |
| US20090062400A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-05 | Laurence Oron | Method of treating glaucoma using rasagiline |
| US8188149B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-05-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss |
| ES2389353T3 (es) * | 2008-06-10 | 2012-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Cápsulas de gelatina blanda de rasagilina |
| BRPI0909894A2 (pt) * | 2008-06-13 | 2015-07-28 | Teva Pharma | "método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson, método de atraso da necessidade de terapia antiparkinsoniana sintomática em um paciente de mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do risco de um paciente com mal de parkinson que necessita de terapia antiparkinsoniana, método de redução do declínio funcional de um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do declínio funcional em um paciente com mal de parkinson, método de tratamento de um paciente que exibe sinais iniciais de mal de parkinson, método de redução da fadiga em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão clínica e tratamento de sintomas de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson, rasagilina ou um sal farmaceuticamente aceitável de rasagilina, composição farmacêutica. |
| NZ589547A (en) * | 2008-06-19 | 2013-03-28 | Teva Pharma | Dried rasagiline base having a water content less than 0.5 % by weight |
| CA2727021A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for purifying rasagiline base |
| US20100189791A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Delayed release rasagiline malate formulation |
| EP2218444A3 (en) | 2009-01-23 | 2010-08-25 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Delayed release rasagiline formulation |
| PL2451771T3 (pl) | 2009-07-09 | 2014-12-31 | Ratiopharm Gmbh | Sole rasagiliny i ich preparaty farmaceutyczne |
| EP2325159A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-05-25 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of rasagiline |
| EP2515891A4 (en) * | 2009-12-22 | 2013-06-05 | Teva Pharma | 3-keto-N-propargyl-1-aminoindan |
| EP2519496A2 (en) | 2009-12-30 | 2012-11-07 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid state forms of rasagiline salts |
| WO2011095985A2 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Glenmark Generics Limited | Rasagiline salts and processes for the preparation thereof |
| CA2806740A1 (en) | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of olfactory dysfunction |
| AU2011282716A1 (en) | 2010-07-27 | 2013-03-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dispersions of rasagiline citrate |
| KR20140090996A (ko) | 2011-10-10 | 2014-07-18 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | R(+)-n-폼일-프로파길-아미노인단 |
| BR112014008552A2 (pt) | 2011-10-10 | 2017-04-18 | Teva Pharma | r(+)-n-metil-propargilaminoindano |
| MX343986B (es) | 2012-03-21 | 2016-12-01 | Synthon Bv | Composiciones farmaceuticas estabilizadas que comprenden sales de rasagilina. |
| BR112015003451A2 (pt) | 2012-08-17 | 2017-07-04 | Teva Pharma | formulação parentérica de rasagilina |
| AU2015247921B2 (en) * | 2014-04-17 | 2019-07-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Sitagliptin tannate complex |
| CN107125438A (zh) * | 2016-02-29 | 2017-09-05 | 湖南晶天科技实业有限公司 | 一种饲料添加剂鞣酸生物碱及其制备方法以及一种复合添加剂和一种饲料 |
| TW201818969A (zh) * | 2016-10-19 | 2018-06-01 | 日商帝化製藥股份有限公司 | 在生體內之藥物溶出控制用組成物 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2001614C1 (ru) * | 1990-01-03 | 1993-10-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. (Il) | R (+)-N-Пропаргил-1-аминоиндан и его фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли и фармацевтическа композици , обладающа ингибирующей B-форму фермента моноаминооксидазы активностью |
| US5663415A (en) * | 1996-06-28 | 1997-09-02 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Process for preparing antihistamine tannates |
| WO1999003458A1 (en) * | 1997-07-17 | 1999-01-28 | R.P. Scherer Limited | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy |
| RU2203653C2 (ru) * | 1995-05-22 | 2003-05-10 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Использование r-энантиомера n-пропаргил-1-аминоиндана, его солей и композиции, содержащие их |
| US20030180332A1 (en) * | 2000-08-24 | 2003-09-25 | Stephan Rimpler | Novel pharmaceutical composition |
| US20040157784A1 (en) * | 2003-02-10 | 2004-08-12 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Opiod tannate compositions |
| US20060276503A1 (en) * | 2003-09-03 | 2006-12-07 | Glaxo Group Limited | Novel process salts compositions and use |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL99759A (en) * | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL111240A (en) | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
| IL115357A (en) | 1995-09-20 | 2000-01-31 | Teva Pharma | Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols |
| IL118836A (en) * | 1996-07-11 | 2001-01-11 | Teva Pharma | Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan |
| CA2275425C (en) | 1996-12-18 | 2009-08-04 | Michael Chorev | Aminoindan derivatives |
| FR2771102B1 (fr) * | 1997-11-14 | 2000-12-15 | Biocoral Inc | Procede pour induire la differenciation osteoblastique de cellules de tissu adipeux extramedullaire humain |
| WO2002005745A2 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Cadila Pharmaceuticals Limited | The process of manufacturing pharmaceutical grade tannates |
| US6869618B2 (en) | 2001-04-10 | 2005-03-22 | Kiel Laboratories, Inc. | Process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms |
| AU2003290838A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline with or without riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2004093867A2 (en) * | 2003-03-25 | 2004-11-04 | Kiel Laboratories, Inc. | Phenolic acid salts of gabapentin in liquid and/or semi-solid dosage forms and methods of use |
| WO2005025573A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-24 | P3 Laboratories, Inc. | Compositions and methods for treating pain |
| US20050202050A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-15 | Kiel Jeffrey S. | Single tank process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms |
| US20060018957A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-01-26 | Lerner E I | Pharmaceutical dosage forms including rasagiline |
| NZ555470A (en) | 2004-11-24 | 2011-02-25 | Teva Pharma | Rasagiline orally disintegrating compositions |
| CA2901244A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations of improved content uniformity |
| AU2006316585B2 (en) * | 2005-11-17 | 2012-09-20 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods for isolating propargylated aminoindans |
| ES2551481T3 (es) | 2006-02-21 | 2015-11-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Uso de rasagilina para el tratamiento de atrofia multisistémica |
| NZ571591A (en) * | 2006-04-03 | 2011-09-30 | Teva Pharma | Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome |
| EP1892233A1 (de) | 2006-08-18 | 2008-02-27 | Ratiopharm GmbH | Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin |
| BRPI0718339A2 (pt) | 2006-12-14 | 2014-02-18 | Teva Pharma | Composto, composição, composição farmacêutica e processo de fabricação de tanato de rasagilina |
| EP1987816A1 (de) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | Ratiopharm GmbH | Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff |
-
2007
- 2007-12-13 BR BRPI0718339-9A2A patent/BRPI0718339A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-12-13 MX MX2009006252A patent/MX2009006252A/es active IP Right Grant
- 2007-12-13 PL PL07867741T patent/PL2101570T3/pl unknown
- 2007-12-13 JP JP2009541379A patent/JP5356248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-13 AU AU2007334493A patent/AU2007334493B2/en not_active Ceased
- 2007-12-13 KR KR1020097014005A patent/KR101077835B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-12-13 RS RS20130187A patent/RS52784B/en unknown
- 2007-12-13 SI SI200731217T patent/SI2101570T1/sl unknown
- 2007-12-13 ZA ZA200903904A patent/ZA200903904B/xx unknown
- 2007-12-13 WO PCT/US2007/025516 patent/WO2008076315A1/en active Application Filing
- 2007-12-13 CN CN2007800457867A patent/CN101600346B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-13 US US12/002,076 patent/US7547806B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-13 EA EA200970580A patent/EA016843B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-12-13 UA UAA200906359A patent/UA97382C2/ru unknown
- 2007-12-13 PT PT78677416T patent/PT2101570E/pt unknown
- 2007-12-13 CA CA2672452A patent/CA2672452C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-13 NZ NZ577623A patent/NZ577623A/en unknown
- 2007-12-13 EP EP07867741A patent/EP2101570B1/en active Active
- 2007-12-13 ES ES07867741T patent/ES2420124T3/es active Active
- 2007-12-13 DK DK07867741.6T patent/DK2101570T3/da active
-
2009
- 2009-05-27 IL IL198984A patent/IL198984A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-08 NO NO20092609A patent/NO20092609L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-10-13 HK HK09109429.3A patent/HK1129277A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-05-06 HR HRP20130396TT patent/HRP20130396T1/hr unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2001614C1 (ru) * | 1990-01-03 | 1993-10-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. (Il) | R (+)-N-Пропаргил-1-аминоиндан и его фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли и фармацевтическа композици , обладающа ингибирующей B-форму фермента моноаминооксидазы активностью |
| RU2203653C2 (ru) * | 1995-05-22 | 2003-05-10 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Использование r-энантиомера n-пропаргил-1-аминоиндана, его солей и композиции, содержащие их |
| US5663415A (en) * | 1996-06-28 | 1997-09-02 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Process for preparing antihistamine tannates |
| WO1999003458A1 (en) * | 1997-07-17 | 1999-01-28 | R.P. Scherer Limited | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy |
| US20030180332A1 (en) * | 2000-08-24 | 2003-09-25 | Stephan Rimpler | Novel pharmaceutical composition |
| US20040157784A1 (en) * | 2003-02-10 | 2004-08-12 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Opiod tannate compositions |
| US20060276503A1 (en) * | 2003-09-03 | 2006-12-07 | Glaxo Group Limited | Novel process salts compositions and use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20080146676A1 (en) | 2008-06-19 |
| HK1129277A1 (en) | 2009-11-27 |
| AU2007334493B2 (en) | 2010-12-02 |
| US7547806B2 (en) | 2009-06-16 |
| PL2101570T3 (pl) | 2013-07-31 |
| CN101600346B (zh) | 2013-08-21 |
| DK2101570T3 (da) | 2013-05-27 |
| RS52784B (en) | 2013-10-31 |
| EA200970580A1 (ru) | 2009-12-30 |
| MX2009006252A (es) | 2009-10-13 |
| UA97382C2 (ru) | 2012-02-10 |
| CA2672452C (en) | 2012-07-03 |
| ZA200903904B (en) | 2010-08-25 |
| SI2101570T1 (sl) | 2013-06-28 |
| NZ577623A (en) | 2011-05-27 |
| EP2101570B1 (en) | 2013-02-13 |
| NO20092609L (no) | 2009-09-04 |
| EP2101570A4 (en) | 2011-04-06 |
| KR101077835B1 (ko) | 2011-10-28 |
| HRP20130396T1 (en) | 2013-06-30 |
| IL198984A0 (en) | 2010-02-17 |
| PT2101570E (pt) | 2013-05-17 |
| AU2007334493A1 (en) | 2008-06-26 |
| WO2008076315A1 (en) | 2008-06-26 |
| ES2420124T3 (es) | 2013-08-22 |
| CN101600346A (zh) | 2009-12-09 |
| EP2101570A1 (en) | 2009-09-23 |
| KR20090088433A (ko) | 2009-08-19 |
| JP2010513280A (ja) | 2010-04-30 |
| CA2672452A1 (en) | 2008-06-26 |
| JP5356248B2 (ja) | 2013-12-04 |
| IL198984A (en) | 2013-03-24 |
| BRPI0718339A2 (pt) | 2014-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA016843B1 (ru) | Таннат разагилина | |
| KR101459744B1 (ko) | 결정성 고형 라사길린 염기 | |
| JP2011524907A (ja) | 固体ラサギリン塩基を調製および乾燥する方法 | |
| CN103333107A (zh) | 拉奎尼莫钠晶体及其制备方法 | |
| FR2900655A1 (fr) | Forme alpha du mesylate d'imatinib et procede de production de celui-ci | |
| JP2015535287A (ja) | ラキニモドのアミン塩 | |
| KR20000070735A (ko) | 역-용매를 사용한 역전사효소 억제제의 결정화 방법 | |
| EP1896433A2 (en) | Novel crystalline forms of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-n-pentanoyl-n-[2'-(1h-tetrazol-5-yl)bi-phenyl-4-ylmethyl]-amine | |
| CN102197035A (zh) | 舒尼替尼的结晶形式及其制备方法 | |
| WO2011099018A1 (en) | Polymorphs of bortezomib | |
| JP2024500665A (ja) | ２－ヒドロキシ－５－［２－（４－（トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ）］安息香酸結晶形およびこの製造方法 | |
| JP2022540275A (ja) | テトラメチルピラジンニトロンの結晶形、製造方法及び使用 | |
| CN105061427A (zh) | 一种治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物 | |
| JP2023515077A (ja) | ゲムフィブロジル製剤 | |
| CN101218246B (zh) | 化合物a-348441的改进晶形 | |
| EP3830075A1 (en) | Crystalline forms of n1-(1-cyanocycloproply)-n2-((1s)-1-{4'-[(1r-2,2-difluoro-1-hydroxyethyl]biphenyl-4-yl}-2,2,2-trifluoroethyl)-4-fluoro-l-leucinamide | |
| WO2000063169A2 (fr) | Hidrate de pyrrolidone carboxylate de n-dimethyl amino ethanol sous sa forme cristallisee |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |