CN101218246B - 化合物a-348441的改进晶形 - Google Patents

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Abstract

提供了一种(3β，5β，7α，12α)-7，12-二羟基-3-{2-[{4-[17β-羟基-3-氧-17α-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11β-基]苯基}(甲基)氨基]乙氧基}胆烷-24-酸的结晶形式的半水合物，其特征在于X射线衍射图谱在2θ＝6.58±0.2、8.54+0.2、12.28±0.2和19.68±0.2处具有主峰。该结晶材料用于治疗与肝糖皮质激素应答过度有关的病症。

Description

化合物A-348441的改进晶形
技术领域
本发明涉及一种改进的结晶材料及其在治疗与肝糖皮质激素应答过度有关的病症中的用途。
背景技术
WO 2004/000869涉及新型化合物，其是肝选择性糖皮质激素受体拮抗剂。实施例1描述了(3β，5β，7α，12α)-7，12-二羟基-3-{2-[{4-[17β-羟基-3-氧-17α-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11β-基]苯基}(甲基)氨基]乙氧基}胆烷-24-酸(在该实施例中称为(3β，5β，7α，12α)-7，12-二羟基-3-{2-[{4-[11β，17α，)-17-羟基-3-氧-17-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11-基]苯基}(甲基)氨基]乙氧基}胆烷-24-酸)的合成。该化合物在下文中称为化合物I并具有下式：
Figure S200680025210XD00011
遗憾地，化合物I的合成是相当困难的。WO 2004/000869的实施例1J的方法得到非晶材料，而实施例1S的方法得到吸湿的且不太稳定的晶形。
现在已发现化合物I可以合成为具有新晶形的半水合物的形式，其与其它形式的同一化合物相比具有不寻常的改进性质。
发明内容
因此，本发明提供(3β，5β，7α，12α)-7，12-二羟基-3-{2-[{4-[17β-羟基-3-氧-17α-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11β-基]苯基}(甲基)氨基]乙氧基}胆烷-24-酸(化合物I)的结晶形式的半水合物，其特征在于X射线衍射图谱在2θ＝6.58±0.2、8.54±0.2、12.28±0.2和19.68±0.2处具有主峰。可在10.34±0.2、15.10±0.2和15.46±0.2处发现其它明显但较不突出的峰。图1示出典型的完整的X射线衍射图谱。表1给出强度大于20％的那些峰。
表1
  2θ   I％
  3.92   40.6
  5.06   25.1
  6.20   24.1
  6.58   77.0
  8.54   100.0
  10.34   58.0
  11.84   38.2
  12.28   93.8
  13.40   35.4
  13.86   25.8
  15.10   52.4
  15.46   67.1
  15.92   38.5
  16.76   46.0
  18.64   25.8
  19.68   76.7
  20.16   21.2
  22.32   42.4
  23.34   21.1
  24.04   24.2
  25.02   21.4
表征本发明的新型结晶材料的另外的方法是利用其差示扫描量热法(DSC)热分析图。典型地，该材料具有显示出两个吸热峰的DSC热分析图，一个在71±6℃处(并且外推起点为51±6℃)具有最大值，更明显的一个在204±6℃处(并且外推起点为195±6℃)具有最大值。两个典型的DSC曲线如图2和3所示。
当然，任何XRD或DSC图谱的精确细节将取决于许多因素，例如所用的仪器和材料的纯度。
贯穿本说明书的始终，本发明的新型结晶材料将被称为形式1。
优选地，根据本发明，以所存在的化合物I的至少90％、尤其是至少95％、最优选基本上全部为形式1的纯度水平提供形式1。
化合物I本身可以如WO 2004/000869的实施例1所述或通过下文所述的方法合成。然后可通过下述方法将所得的物理结构不同于形式1的化合物I转化为形式1，所述方法包括将化合物I(不是形式1)溶于合适的溶剂例如硝基甲烷中。因此，本发明还提供一种用于制备化合物I的形式1的方法，该方法包括将化合物I溶于包含硝基甲烷的溶剂中、蒸发溶剂和收集所得的形式1的晶体。当缓慢蒸发硝基甲烷时得到最佳产率。一旦得到形式1的晶体，就可通过如下步骤得到更多的形式1：在合适的溶剂中制备化合物I的溶液，用形式1的晶体作为所得溶液的晶种，然后加入另外的溶剂以实现重结晶，条件是使得在引入晶种后得到形式1。在本文中合适的溶剂包括极性溶剂，例如醇如甲醇、乙醇或异丙醇，或其混合物例如甲醇/乙醇混合物，以及酮如丙酮，通过加入水可从所述溶剂中重结晶出形式1。
与形式1相比，称为形式2的另一种晶形，即WO 2004/000869的实施例1S中制备的非水合物，在2θ＝12.00±0.2、13.60±0.2和15.34±0.2处具有主要的X射线衍射峰，在6.28±0.2、12.60±0.2、14.90±0.2、16.08±0.2和17.72±0.2处具有另外的明显但强度较低的峰。典型的形式2的完整的X射线衍射图谱如图3所示。表2列出强度大于20％的那些峰。
表2
 2θ  I％
 6.28  61.2
 8.34  25.0
 10.12  22.4
 11.22  26.0
 12.00  100.0
 12.60  68.0
 13.60  91.4
 14.90  86.0
 15.34  99.5
 16.08  62.1
 16.72  30.1
 17.20  45.5
 17.72  54.7
 18.92  46.1
 20.86  45.4
 22.10  33.0
典型地，形式2具有显示出单一放热峰的DSC热分析图，在166±6℃处(并且外推起点为157±6℃)具有最大值。典型的形式2的DSC曲线如图5所示。非晶化合物I具有显示出单一放热峰的DSC热分析图，在157±6℃处(并且外推起点为149±6℃)具有最大值。典型的非晶化合物I的DSC曲线如图6所示。
已发现形式1具有许多有利的性质，尤其是其具有相对高的熔点和低的溶解度，由此避免在溶液配制物中产生不希望的沉淀。重要的是，与已知的WO 2004/000869的实施例1S的晶形以及非晶形相比，所述形式1具有改进的稳定性和较低的吸湿性。
本发明还提供一种药物组合物，其包含形式1和药物可接受的载体。所述药物组合物可以例如配制并经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如粉末、软膏或滴剂)、经颊(bucally)、或作为口或鼻喷雾施用于人或其他哺乳动物。其优选配制用于固体或液体形式的口服、用于肠胃外注射或用于直肠施用。合适的药物组合物的形式以及施用方法包括WO 2004/000869中描述的那些。
根据本发明的药物组合物还可以包含一种或多种其它的治疗剂。合适的用于联合治疗的化合物列于WO 2004/000869中。
本发明的结晶材料可通过拮抗肝脏糖皮质激素受体的效应而用于治疗与哺乳动物中的肝糖皮质激素应答过度有关的病症。这些病症包括糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖清除不充分、肥胖症、X综合征、高脂血症、糖尿病高血压或肝糖皮质激素水平升高。其尤其可用于治疗糖尿病、肥胖症或X综合征。因此，本发明还提供用于治疗的本发明结晶材料或含有所述结晶材料的药物组合物；所述结晶材料或组合物在制备用于治疗与哺乳动物中的肝糖皮质激素应答过度有关的病症的药物中的用途；以及选择性拮抗哺乳动物中的糖皮质激素受体的效应的方法，包括将治疗有效量的根据本发明的结晶材料或含有所述结晶材料的药物组合物施用于所述哺乳动物。
在任意个别情况下所需的剂量水平取决于各种因素，包括施用途径和所治疗的病情的严重程度。通常，以每天每kg体重约0.1至50mg化合物I、更优选约1至约10mg化合物I的剂量水平施用给患者，优选经口施用。如果需要的话，有效日剂量可以分成多剂进行施用，如每天2-4次单独剂量。
附图说明
参照附图说明本发明，其中：
图1是形式1的XRD。
图2和3是形式1的差示扫描量热曲线。
图4是形式2的XRD。
图5是形式2的差示扫描量热曲线。
图6是非晶化合物I的差示扫描量热曲线。
具体实施方式
下面的实施例举例说明本发明。使用配备有2kW标准焦点X射线管和Peltier冷却固态锗检测器的θ/θ衍射仪(XDS 2000型，Scintag Inc.，Sunnyvale，CA)进行X射线粉末衍射，其中在X射线管和检测器上均具有中分辨度的索勒(Soller)狭缝。源辐射是在40～45kV和30～40mA下操作的铜丝X射线管。分析刚玉标准物以校准仪器。采用DMSNT软件(Scintag Inc.，Sunnyvale，CA)电脑控制该仪器。使用MDI Jade 7 XRD谱图处理软件(7.0.8版，Materials Data Inc.，Livermore，CA)分析数据。形式1和2的典型的XRD如图1和4所示，而形式1和2以及非晶材料的典型的DSC曲线如图3、5和6所示。
实施例1(比较)：晶形2和非晶形的化合物I的制备
A.晶形2
A.1方法1
Figure S200680025210XD00051
化合物10
将如上所示的化合物10，即根据WO 2004/000869所述制备的化合物I的甲酯(17.28g，20.0mmol，91％的化学效能(chemical potency)，因此是15.72g，18.2mmol)，加到配备有顶部机械搅拌器、热电偶和N2静态鼓泡器的500mL三颈圆底烧瓶中。用N2缓慢地真空吹扫该反应容器3次。然后通过加入EtOH(173mL)溶解倒数第二种物质。用N2真空吹扫该溶液3次，并在整个反应过程中保持在静态N2鼓泡器下。将所得的溶液冷却到+5℃并用3N的KOH(33.3mL)以将内部温度保持在＜7℃的速率处理。在+5℃下搅拌反应，直到如通过HPLC判断的化合物10及其乙酯类似物的总和的残余物＜0.6％。通过3N的HCl(33.3mL，100mmol)中和反应混合物，同时保持内部温度＜10℃(用0.2mL的3N的KOH将最终pH从4.63调节到4.87)。在加入3N的HCl后的几分钟后反应混合物结晶。使反应混合物温热到环境温度。
偏振光显微术显示盘状晶体，其通过XRD显示为形式2。
A.2方法2
在20℃下将如上所示的化合物10(1.85kg)溶于乙醇(14.8L)。通过筒式过滤器过滤溶液并用乙醇(3.7L)洗涤。将溶液冷却到5℃并加入通过将氢氧化钾(0.69kg)溶于软化水(3.4L)而制备的氢氧化钾水溶液。在5℃下搅拌所得的混合物24h。
加入通过用软化水(2.6L)稀释33％盐酸水溶液(1.20kg)制备的盐酸水溶液以将pH调节到4.7。搅拌混合物30分钟，检测pH，将混合物加热到20℃并加入化合物I的晶体(2g)。将悬浮液加热到40℃并在该温度下搅拌3h。将悬浮液冷却到20℃并搅拌17h。过滤产物，用软化水(1.2L)和乙醇(1.2L)的混合物、用水(7×2.2L)并用软化水(0.6L)和乙醇(0.6L)的混合物洗涤。在T夹套＝50℃下干燥湿滤饼20h。形式2的产率为约64％(1.17kg)。
B.非晶形
将上述所示的化合物10溶于THF(5.2g/g 10)中。将溶液冷却到10℃并用1N的LiOH(3当量)处理。用1h的时间将所得的浆温热到25℃并搅拌，直到通过HPLC分析观察到小于0.5％的10(6h)。用MTBE(9.3g/g10)稀释反应混合物并用1M的H3PO4(1当量/当量LiOH)中和。将混合物倒入分液漏斗中并除去底部水层。用10％的NaCl(12.2g/g 10)洗顶部有机层两次。然后用0.5N的NaOH(5.23g/g 10，然后0.6g/g 10)萃取顶部有机层。合并含有含水产物的层，用水(17g/g 10)稀释并施加真空，搅拌，以除去残留的有机溶剂的总量，直到混合物的重量为约26g/g 10(1h)。通过缓慢地加入1.00M的HCl伴随强搅拌将所得的稠悬浮液的pH调节到5。通过滤纸(Whatman 1)过滤所得的凝胶状固体并用水(1.2g/g 10)洗两次。将产物转移到干燥盘并在65℃下在具有N2排气(bleed)的真空烘箱中干燥，直到如在Karl Fischer仪器上所测量的水含量＜5wt％(72h)。最终产物，即非晶化合物I，称重149.65g，效能为100.6％，效能调整的产率为89％。
实施例2：形式1的制备
将100mg的非晶化合物I置入4mL的小瓶中并加入1.0mL的硝基甲烷。将小瓶片刻加热到60℃并用约5分钟冷却到室温。滤出固体并用1mL的硝基甲烷洗4次。使滤液静置并在环境温度下缓慢地蒸发7天(失去约2.5mL(浓缩约2倍))。在烧瓶的侧面观察到细针状物。刮掉一些针状物并通过XRD和DSC表征为形式1。
实施例3：通过放入晶种来制备形式1
将如上述实施例1A中所制备的形式2的结晶材料(1.14kg)加到用异丙醇变性的乙醇(5.7L)中。在20℃下搅拌悬浮液并加入少量如在上述实施例2中制备的形式1(1g)。搅拌悬浮液1h，用1h加入软化水并搅拌悬浮液2h。黄色的悬浮液变为奶油色的悬浮液。过滤产物并用软化水(1.0L)和用异丙醇变性的乙醇(1.5L)的混合物洗。在T夹套＝50℃下干燥湿滤饼63h。产率为约92.1％(1.05kg)。以通过HPLC测量的纯度为98.1％的半水合物的形式得到形式1。
实施例4：作为替代方案的通过放入晶种来制备形式1
在配备有热电偶、顶部机械搅拌装置和N2静态鼓泡器的250mL三颈圆底烧瓶中，在乙醇(60mL)中将如上述实施例1A中所制备的形式2的化合物I的晶体(12.0g)调成浆状。将形式1的晶体(10mg)加到该烧瓶中并搅拌1h。用1h缓慢地加入水(40mL)，然后在环境温度下搅拌烧瓶2h。通过偏振光显微术和NMR显示所得的浆为形式1的化合物I的微晶。
过滤所述浆并用60/40的乙醇/水洗3次(每次15mL)，在50℃下伴随N2吹扫干燥所得的湿滤饼10天。分离出的近白色结晶固体的重量是10.92g(回收率为91％，相对标准样品调整的纯度为98.3％，具有100％的指定化学效能。
实施例5：作为替代方案的通过放入晶种来制备形式1
A.形式1的制备。将形式2的化合物I的晶体(3.00kg)加到用异丙醇改性的乙醇(15.0L)中，并将混合物加热到78℃直到溶解。将溶液冷却到40℃并将形式I(3g)作为晶种来结晶。在1h内将悬浮液冷却到20℃并在20℃下搅拌1h。在1h内加入软化水(10.0L)并搅拌悬浮液2h。离心分离产物并用软化水(2.6L)和用异丙醇改性的乙醇(3.9L)的混合物洗。在T夹套＝50℃下干燥湿滤饼16h。形式1的产率为约87％(2.63kg)。
B.形式1的重结晶。将如上所述制备的形式1的晶体(2.62kg)加到用异丙醇改性的乙醇(11.8L)中，并将混合物加热到78℃直到溶解。在筒式过滤器上过滤溶液并用异丙醇改性的乙醇(1.3L)冲洗过滤器。将溶液冷却到40℃并将形式I的晶体(2g)作为晶种来结晶。在1h内将悬浮液冷却到20℃并在20℃下搅拌1h。用1h加入软化水(8.7L)并搅拌悬浮液17h。离心分离产物并用软化水(2.3L)和用异丙醇改性的乙醇(3.4L)的混合物洗。在T夹套＝50℃下干燥湿滤饼24h。产率为约95％(2.48kg)。
实施例6：稳定性研究
将三种化合物I的样品分别包装到在小纸板盒中的双层聚乙烯袋中，其存储于在加速条件(40℃/75％残余湿度)下的稳定室中。样品1是10g晶形1；样品2是2g如上述实施例1B所述制备的非晶产物；以及样品3是2g如上述实施例1A所述制备的晶形2。
测量样品的杂质分布、水含量和晶形，然后在约3个月后再次测量样品1并在2个月后再次测量样品2和3的杂质分布、水含量和晶形。
杂质分布通过HPLC测量。3个月后样品1的总纯度没有改变，但是杂质分布略有变化。样品2的总纯度略微降低(从97.3％变为96.7％)。对于样品3，这种现象更加明显，因为纯度从93.2％显著地降低到90.7％。
用Karl Fischer分析来测量水含量。样品1表现为几乎不吸水，而样品2表现出显著的增加(从初始的无水产物到5％的水)。样品3表现出中间行为。
根据所得的差示扫描量热法热分析图，在3个月的测试期中样品1没有表现出晶形变化。
这些试验表明在加速条件下形式1的化合物I比其它形式的化合物I更稳定。

Claims (14)

1.一种(3β，5β，7α，12α)-7，12-二羟基-3-{2-[{4-[17β-羟基-3-氧-17α-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11β-基]苯基}(甲基)氨基]乙氧基}胆烷-24-酸的半水合物结晶材料，其特征在于X射线衍射图谱基本在2θ＝3.92、5.06、6.20、6.58、8.54、10.34、11.84、12.28、13.40、13.86、15.10、15.46、15.92、16.76、18.64、19.68、20.16、22.32、23.34、24.04和25.02处具有主峰。
2.如权利要求1所述的半水合物结晶材料，其特征在于X射线衍射图谱包含基本上如下的主峰：
  2θ   I％   3.92   40.6   5.06   25.1   6.20   24.1   6.58   77.0   8.54   100.0   10.34   58.0   11.84   38.2   12.28   93.8   13.40   35.4   13.86   25.8   15.10   52.4   15.46   67.1   15.92   38.5   16.76   46.0   18.64   25.8   19.68   76.7   20.16   21.2   22.32   42.4
  23.34   21.1   24.04   24.2   25.02   21.4
                                。
3.如权利要求1或2所述的半水合物结晶材料，其具有显示出两个吸热峰的差示扫描量热曲线，一个在71±6℃处具有最大值，一个在204±6℃处具有最大值。
4.如权利要求1～3中任一项所述的半水合物结晶材料，其纯度水平为所存在的(3β，5β，7α，12α)-7，12-二羟基-3-{2-[{4-[17β-羟基-3-氧-17α-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11β-基]苯基}(甲基)氨基]乙氧基}胆烷-24-酸中至少90％为所需的晶形。
5.如权利要求1～3中任一项所述的半水合物结晶材料，其纯度水平为所存在的(3β，5β，7α，12α)-7，12-二羟基-3-{2-[{4-[17β-羟基-3-氧-17α-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11β-基]苯基}(甲基)氨基]乙氧基}胆烷-24-酸中至少95％为所需的晶形。
6.如权利要求1～3中任一项所述的半水合物结晶材料，其纯度水平为所存在的(3β，5β，7α，12α)-7，12-二羟基-3-{2-[{4-[17β-羟基-3-氧-17α-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11β-基]苯基}(甲基)氨基]乙氧基}胆烷-24-酸中基本上全部为所需的晶形。
7.一种用于制备如权利要求1～6中任一项所述的半水合物结晶材料的方法，所述方法包括将(3β，5β，7α，12α)-7，12-二羟基-3-{2-[{4-[17β-羟基-3-氧-17α-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11β-基]苯基}(甲基)氨基]乙氧基}胆烷-24-酸溶于包含硝基甲烷的溶剂中、蒸发所述溶剂并收集所得的晶体。
8.一种用于制备如权利要求1～6中任一项所述的半水合物结晶材料的方法，所述方法包括在合适的溶剂中制备(3β，5β，7α，12α)-7，12-二羟基-3-{2-[{4-[17β-羟基-3-氧-17α-丙-1-炔基雌-4，9-二烯-11β-基]苯基}(甲基)氨基]乙氧基}胆烷-24-酸的溶液，用如权利要求1～3中任一项所述的半水合物结晶材料作为所得溶液的晶种，然后加入另外的溶剂以实现重结晶，条件是使得引入晶种后得到所需的结晶材料。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述溶剂是醇或者酮或者一种或多种醇和/或酮的混合物，并且通过加入水来重结晶所需的结晶材料。
10.一种药物组合物，其包含如权利要求1～6中任一项所述的半水合物结晶材料和药物可接受的载体。
11.如权利要求1～6中任一项所述的半水合物结晶材料或如权利要求10所述的组合物的用途，用于制备治疗与哺乳动物中的肝糖皮质激素应答过度有关的病症的药物。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述病症是糖尿病、高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖清除不充分、肥胖症、X综合征、高脂血症、糖尿病高血压或肝糖皮质激素水平升高。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述病症是糖尿病、肥胖症或X综合征。
14.如权利要求1～6中任一项所述的半水合物结晶材料或如权利要求10所述的组合物的用途，用于制备选择性拮抗哺乳动物中糖皮质激素受体效应的药物。
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