WO2000063169A2 - Hidrate de pyrrolidone carboxylate de n-dimethyl amino ethanol sous sa forme cristallisee - Google Patents

Hidrate de pyrrolidone carboxylate de n-dimethyl amino ethanol sous sa forme cristallisee Download PDF

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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present invention relates to a new crystallized form of N-dimethyl amino ethanol pyrrolidone carboxylate hydrate.
  • N-dimethyl amino ethanol is generally designated by the abbreviation "DMAE”.
  • DMAE pyrrolidone carboxylate has the formula:
  • This product is also known as DMAE pyroglutamate or demanol pidolate. It is the active ingredient in the specialties: Debrumyl® and Acti 5® sold in drinkable ampoules by the applicant.
  • the product according to the present invention is non-hygroscopic, non-deliquescent and compatible with dry dosage formulations and more particularly the capsule form.
  • the product of the present invention is the hydrate obtained crystallized from concentrated solutions.
  • Pyrrolidone carboxylate hydrate was prepared according to a process which consists in preparing an approximately equimolar mixture of water and DMAE and in dissolving in this solution approximately the same number of moles of pyrrolidone carboxylic acid.
  • the pyrrolidone carboxylate hydrate was prepared by mixing 180 ml of water with 890 g of DMAE (10 moles); then by dissolving in this solution 1.29 kg of pyrrolidone carboxylic acid (10 moles).
  • the product obtained is a viscous syrup which does not crystallize, even after a few hours in the refrigerator at 4 ° C. Crystallization tests were carried out by trituration. Then, the crushed product was left in a watch glass. Finally, we succeeded in obtaining a solidification and, unexpectedly, the product obtained is well crystallized, not hygroscopic. Thanks to the crystalline seeds thus obtained, we easily crystallized the entire batch.
  • the amount of water used corresponds to one mole of water for one mole of DMAE pyrrolidone carboxylate.
  • the preferred product does indeed contain one mole of water, ie 7.6 ⁇ 0.3%.
  • the X-ray diffraction spectrum of this product has the following characteristics (wavelength: 1.54051 ⁇ )
  • Stability is evaluated by thermogravimetric analysis. The crystalline appearance is described by X-ray diffraction.
  • Thermography describes the water departure.
  • the material used to conduct this study is an FP800 thermal analysis system linked to the EPSON HX microcomputer.
  • the samples, crushed or not, from 3 to 4 mg, are weighed precisely in crimped and pierced aluminum capsules.
  • the heating rate is 10 min. 1 in a temperature range of 30% at a temperature below that of the decomposition of the sample. From the thermograms, the extrapolated temperatures are determined in degrees Celsius as well as the enthalpies in Joule per gram for the first signal.
  • the samples were subjected to analysis under the following operating conditions: an angle range explored from 3 to 25 ⁇ degree an acquisition time per point of 500 s.
  • the intensity at 100% is assigned to the line whose value for the number of strokes is the largest.
  • the number of strokes is proportional to the absolute intensity of each of the lines.
  • the organoleptic characters have been highlighted: after a very light trituration, the samples, observed under a microscope, are in the form of a mass of crystals. Inside these clusters, the size of the crystals is less important for the sample lot 4 than for the other lots where they exist in the form of large colored prisms "drowned" in water (lots 1, 2 and 3) . For all batches, with the relative exception of batch 4 (markedly less marked phenomenon), the aggregates "stick" to the spatula during sampling and this whether the sample is triturated or not.
  • Thermogravimetry the curve relating to mass loss and the mass loss kinetics shown in Figure 1.
  • X-ray diffraction Lot 4 has been subjected to diffraction analysis X-rays.
  • the diffractogram is shown in Figure 2.
  • In the adjoining table are indicated the positions of the diffraction lines in ⁇ degree, the reticular dislances between the diffraction planes of the crystal lattice in ⁇ (10 lo m), the relative intensities .
  • sample 4 is the one which initially presents the smallest quantity of water absorbed and the smallest crystals.
  • Sample 4 seems to be the most suitable because it absorbs less water than the other batches and its first stage of decomposition occurs at a slightly higher temperature than for the other batches, therefore greater stability.
  • DMAE pyrrolidone carboxylate monohydrate (batch 4), code MHPC, is used alone or in combination in soft capsules or capsules.
  • the freeze-ground product is used to fill the capsule.
  • a stability study was carried out for 3 months at room temperature under normal humidity conditions.
  • the capsules are emptied and examined: no external crack has been noticed. After cutting, the internal face shows no alteration.
  • Example 2 capsule
  • Vitamin C 200 mg The formulation does not modify the stability and the capsule form can be used for this composition which is similar to that of ACTI® ampoules.
  • Example 3 MHPC 250 mg tablet Heptaminol hydrochloride 180 mg
  • compositions containing N-dimethyl hydrate can be used as medicaments in dry formulations, for example in the form of capsules, tablets or soft capsules.
  • compositions defined in the above examples can be used to treat asthenia and in particular asthenia in children.
  • the tablets, example 3 administered twice a day for 1 month, improve the idea.
  • MHPC can also be used in the treatment of neurovegetative diseases and more particularly in the treatment of Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease there is a deficit in acetylcholine in the brain.
  • Dimethylaminoethanol or DMAE the salifying base of pyroglutamic acid, is a bioprecursor of cholinc and acetyleholine.

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Abstract

La présente invention concerne l'hydrate de pyrrolidone carboxylate de N-diméthyl amino éthanol sous forme cristallisée, non hygroscopique, non déliquescent caractérisé par son spectre de diffraction des rayons X et son spectre en résonance magnétique nucléaire (RMN).

Description

"Hydrate de pyrrolidone carboxylate de n-diméthyl amino éthanol sous sa forme cristallisée "
La présente invention concerne une nouvelle forme cristallisée de l'hydrate de pyrrolidone carboxylate de N-diméthyl amino éthanol.
Le N-diméthyl amino éthanol est généralement désigné par l'abréviation « DMAE ».
Le pyrrolidone carboxylate de DMAE a pour formule :
Figure imgf000003_0001
Ce produit est également appelé pyroglutamate de DMAE ou pidolate de demanol. C'est le principe actif des spécialités : Debrumyl® et Acti 5® commercialisés en ampoules buvables par la demanderesse.
Ce dérivé connu pour ses propriétés psychotropes, notamment par le brevet spécial de médicament BSM 6761 déposé le 17 novembre 1967, était obtenu dans un solvant non aqueux. La forme cristallisée est très hygroscopique et, en outre, compte tenu d'un point de fusion bas, le produit à température ambiante est déliquescent, d'où son utilisation en solution sous la forme d'ampoules buvables et de sirops.
Des essais ont été réalisés pour préparer des formes sèches mais sans succès, car, en raison de l'hygroscopicité, la stabilité des comprimés et des gélules n'était pas satisfaisante. En particulier, l'utilisation de solvants tels que méthanol et éther, nécessitait un chauffage pour éliminer les solvants résiduaircs. Le produit capte l'eau des gélules qui se fissurent.
Le produit selon la présente invention est non hygroscopique, non déliquescent et compatible avec des formulations galéniques sèches et plus particulièrement la forme gélule. Le produit de la présente invention est l'hydrate obtenu cristallisé, à partir de solutions concentrées.
L'hydrate de pyrrolidone carboxylate a été préparé selon un procédé qui consiste à préparer un mélange environ équimolaire d'eau et de DMAE et à dissoudre dans cette solution environ le même nombre de moles d'acide pyrrolidone carboxylique.
L'hydrate de pyrrolidone carboxylate a été préparé en mélangeant 180 ml d'eau avec 890 g de DMAE (10 moles) ; puis en dissolvant dans cette solution 1 ,29 kg d'acide pyrrolidone carboxylique (10 moles).
Le produit obtenu est un sirop visqueux qui ne cristallise pas, même après quelques heures au réfrigérateur à 4°C. Des essais de cristallisation ont été réalisés par trituration. Puis, le produit trituré a été abandonné dans un verre de montre. Finalement, nous avons réussi à obtenir une prise en masse et, de façon inattendue, le produit obtenu est bien cristallisé, non hygroscopique. Grâce aux germes cristallins ainsi obtenus, nous avons facilement cristallisé la totalité du lot.
De préférence, la quantité d'eau utilisée correspond à une mole d'eau pour une mole de pyrrolidone carboxylate de DMAE.
Plusieurs essais ont été conduits avec des quantités d'eau variables, de 8 à 15 % .
Dans tous les cas, par amorçage, tous les lots ont pu être cristallisés.
Le dosage d'eau réalisé par coulométrie a permis d'obtenir les résultats suivants :
Figure imgf000004_0001
Après essorage, séchage et cryobroyage, le produit préféré contient bien une mole d'eau, soit 7,6 ± 0,3%.
Nous avons ensuite procédé à l'étude analytique du produit cristallisé obtenu :
Figure imgf000005_0001
Le spectre de diffraction des rayons X de ce produit présente les caractéristiques suivantes (longueur d'onde : 1 ,54051 Â)
Thêta Ecartement d Intensité relative Nbr de coups
(Degrés) (A=10-10m) (l / lo)
4,40 10,04 0,167 69
8,48 5,22 0,245 101
8,62 5,14 0,179 74
8,74 5,07 0,242 100
9,02 4,91 0,230 95
9,98 4,44 0,746 308
10,08 4,40 0,550 227
10,88 4,08 1,000 413
11,28 3,94 0,356 147
11,90 3,73 0,271 112
12,02 3,70 0,317 131
12,16 3,66 0,232 96
12,76 3,49 0,395 163
12,84 3,47 0,446 184
13,00 3,42 0,458 189
13,72 3,25 0,312 129
14,30 3,12 0,242 100
14,60 3,06 0,390 161
14,76 3,02 0,295 122
14,90 3,00 0,358 148
15,24 2,93 0,567 234 5,34 2,91 0,431 178 5,88 2,81 0,208 86 6,44 2,72 0,228 94 6,62 2,69 0,216 89 7,04 2,63 0,245 101
17,54 2,56 0,266 110
18,46 2,43 0,211 87
19,02 2,36 0,189 78
19,74 2,28 0,225 93 0,54 2,20 0,182 75 1,14 2,14 0,184 76
21,68 2,09 0,201 83
22,02 2,05 0,191 79
24,36 1,87 0,162 67
Les spectres RMN (Résonance Magnétique Nucléaire) proton sont enregistrés dans l'eau lourde à la concentration de 60 x 10 ,-3 M« .
Dans ces conditions opérationnelles, tous les atomes d'hydrogène labiles sont échangés par l'isotrope deutérium.
Attribution des signaux :
Figure imgf000006_0001
Abréviations : s : singulet d : doublet t : triplet m : multiplet
Tous les échantillons sont en accord avec la structure proposée et présentent le même spectre RMN proton sans impureté décelable par cette technique. Le pyroglutamate de DMAE ne se dégrade pas au cours des opérations.
L'analyse thermogravimétrique des produits obtenus a été réalisée.
L'objet de cette étude est de déterminer pour des lots médicamenteux de pyroglutamate de DMAE celui qui se prêterait le mieux à une mise en gélule. Dans le cas d'une poudre, constituée d'un principe actif, pour laquelle une forme finie en gélule est préconisée, les caractères organoleptiques ainsi que l'habitus -forme macroscopique du cristal- sont à définir et jouent un rôle prépondérant. Hormis l'aspect polymorphique qui intervient au niveau de la biodisponibilité, l'évaluation de l'hygroscopicité peut constituer un critère puisque la poudre sera au contact de la gélatine de la gélule.
La stabilité est évaluée par analyse thermogravimétrique. L'aspect cristallin est décrit par la diffraction des rayons X.
La thermographie permet de décrire le départ d'eau.
Le matériel utilisé pour mener cette étude est un système d'analyse thermique FP800 relié au micro-ordinateur EPSON HX. Les échantillons, triturés ou non, de 3 à 4 mg, sont pesés précisément en capsules d'aluminium serties et percées. La vitesse de chauffage est de lO^.min"1 dans un domaine de température de 30 % à une température inférieure à celle de la décomposition de l'échantillon. A partir des thermogrammes, les températures extrapolées sont déterminées en degrés Celsius ainsi que les enthalpies en Joule par gramme pour le premier signal. Le spectre de diffraction des rayons X a été tracé au moyen d'un diffracteur Philips PW 1730 équipé d'un goniomètre CGR type C horizontal, anti-cathode de cuivre (λ = 1 ,54051 À), I = 20 mA et v = 40kV.
Les échantillons ont été soumis à l'analyse dans les conditions opératoires suivantes : un domaine d'angle exploré de 3 à 25 θ degré un temps d'acquisition par point de 500 s.
Remarque : l'intensité à 100 % est attribuée à la raie dont la valeur du nombre de coups est la plus importante. Le nombre de coups est proportionnel à l'intensité absolue de chacune des raies.
Les caractères organoleptiques ont été mis en évidence : après une très légère trituration, les échantillons, observés au microscope, se présentent sous forme d'amas de cristaux. A l'intérieur de ces amas, la taille des cristaux est moins importante pour l'échantillon lot 4 que pour les autres lots où ils existent sous forme de grands prismes colorés « noyés » dans l'eau (lots 1 , 2 et 3). Pour tous les lots, à l'exception relative du lot 4 (phénomène nettement moins marqué), les agrégats « collent » à la spatule lors du prélèvement et ceci que l'échantillon soit trituré ou non.
Tous les échantillons apparaissent à la simple vue comme cristallins.
Nous avons donc choisi de présenter les résultats du lot 4 monohydraté :
Thermogravimétrie : la courbe relative à la perte de masse et à la cinétique de perte de masse représentée Figure 1.
Figure imgf000008_0001
Diffraction des rayons X : Le lot 4 a été soumis à une analyse par diffraction des rayons X. Le diffractogramme est représenté Figure 2. Dans le tableau ~ attenant sont indiquées les positions des raies de diffraction en θ degré, les dislances réticulaires entre les plans de diffraction du réseau cristallin en  ( 10 lom), les intensités relatives.
Les valeurs des enthalpies obtenues sont très proches les unes des autres compte tenu des erreurs relatives sur ces mesures.
En diffraction des rayons X sur poudre, lorsque l'on envisage le nombre de coups, il n'y a pas de disparité marquée entre la raie à 100 % et les autres raies. Cela est significatif d'un lot correctement cristallisé.
Cette étude montre, à partir de l'étude thermographique, que l'échantillon 4 est celui qui présente initialement la quantité d'eau absorbée la plus faible et les cristaux les plus petits.
L'échantillon 4 semble être le plus approprié car il absorbe moins d'eau que les autres lots et son premier stade de décomposition intervient à une température légèrement plus élevée que pour les autres lots, donc une stabilité supérieure.
Le monohydrate de pyrrolidone carboxylate de DMAE (lot 4), code MHPC, est utilisé seul ou associé dans des gélules ou capsules molles.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention sans en limiter la portée.
Exemple 1 : gélule
MHPC 250 mg
Le produit cryobroyé est utilisé pour le remplissage de la gélule. Une étude de stabilité a été réalisée pendant 3 mois à température ambiante dans des conditions normales d'humidité. Les gélules sont vidées et examinées : aucune fissure extérieure n'a été remarquée. Après découpage, la face interne ne présente aucune altération.
La compatibilité entre le MHPC et la gélule est bonne. Exemple 2 : gélule
MHPC 100 mg
Para aminobenzoate Mg 416 mg
Vi lamine C 200 mg La formulation ne modifie pas la stabilité et la forme gélule est utilisable pour cette composition qui est similaire à celle d'ACTI® ampoules.
Exemple 3 : comprimé MHPC 250 mg Heptaminol chlorhydrate 180 mg
Amidon, silice colloïdale, talc stéarate de magnésium qsp comprimés : 1 g
Exemple 4 : capsule molle
MHPC 250 mg
Heptaminol chlorhydrate 180 mg
Softisan, polysorbate qsp comprimés : 1 g
La stabilité de ces formulations est satisfaisante après 6 mois de conservation.
Applications thérapeutiques
Des compositions contenant de l'hydrate N-diméthyl peuvent être utilisées comme médicaments dans des formulations sèches, par exemple sous forme de gélules, de comprimés ou de capsules molles.
Les compositions pharmaceutiques définies dans les exemples ci-dessus sont utilisables pour traiter les asthénies et notamment les asthénies de l'enfant. En gériatrie, les comprimés, exemple 3, administrés 2 fois par jour pendant 1 mois, améliorent l'idéation.
Le MHPC peut être également utilisé dans le traitement des maladies neurovégétatives et plus particulièrement dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Dans le cas de la maladie d'Alzheimer, il existe un déficit en acétylcholine au niveau cérébral. Le diméthylaminoéthanol ou DMAE, base salifiante de l'acide pyroglutamique, est un bioprécurscur de la cholinc et de l'acétyleholine.
De plus, les travaux de CHANAL J.L. - Thérapie 1972 (XXVII) 47 à 55 démontrent le passage du diméthylaminoéthanol au niveau du cerveau chez la souris traitée par le pyroglutamate de diméthylaminoéthanol.

Claims

REVENDICATIONS
1. Hydrate de pyrrolidone carboxylate de N-diméthyl amino éthanol cristallisé caractérisé en ce que ce cristal est non hygroscopique, non déliquescent et qu'il présente les données de diffraction des rayons X suivantes :
Ecartement d (λ= 10"lûm) Intensités relatives I / Io
10,04 0, 167
5,22 0,245
5, 14 0, 179
5,07 0,242
4,91 0,230
4,44 0,746
4,40 0,550
4,08 1 ,000
3,94 0,356
3,73 0,271
3,70 0,317
3,66 0,232
3,49 0,395
3,47 0,446
3,42 0,458
3,25 0,312
3, 12 0,242
3,06 0,390
3,02 0,295
3,00 0,358
2,93 0,567
2,91 0,431
2,81 0,208
2,72 0,228
2,69 0,216 Ecartement d (À= 10"'°m) Intensités relatives I / Io 2,63 0,245 2,56 0,266 2,43 0,21 1 2,36 0, 189 2,28 0,225 2,20 0, 182 2, 14 0, 184 2,09 0,201 2,05 0, 191 1 ,87 0, 162 et les données de RMN suivantes :
Figure imgf000013_0001
2. Procédé de synthèse de l'hydrate de pyrrolidone carboxylate de N-diméthyl amino éthanol selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare un germe cristallin par : dissolution du de N-diméthyl amino éthanol dans l'eau, puis dissolution de l'acide pyrrolidone carboxylique dans cette solution ; trituration de la solution obtenue qui est ensuite laissée reposer, le germe obtenu étant ensuite introduit dans une solution aqueuse concentrée de pyrrolidone carboxylate de N-diméthyl amino éthanol à cristalliser.
3. Procédé de synthèse selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on prépare un germe cristallin en préparant un mélange environ équimolaire d'eau et de N-diméthyl amino éthanol dans lequel on dissout environ le même nombre de moles d'acide pyrrolidone carboxylique. i
4. Composition contenant de l'hydrate de pyrrolidone carboxylate de N- diméthyl amino éthanol cristallisé selon la revendication 1 ou obtenu suivant le procédé selon les revendications 2 ou 3 à titre de médicament dans des formulations sèches.
5. Compositions selon la revendication 4 sous forme de gélules, de comprimés ou de capsules molles, à titre de médicament.
6. Composition selon la revendication 4 ou 5 à titre de médicament pour le traitement des asthénies.
7. Composition selon la revendication 6 à titre de médicament pour le traitement des asthénies de l'enfant.
8. Composition selon la revendication 4 ou 5 à titre de médicament pour le traitement des maladies neurovégétatives.
9. Composition selon la revendication 8 à titre de médicament pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.
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FR6761M (fr) * 1967-11-17 1969-03-03

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