JPS5835967B2 - 微細結晶ワルフアリンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は微晶性３−（アルファーアセトニルベンジル）
−４−ヒドロキシクマリン、（Ｗａｒｆａｒｉｎ−ワル
ファリン）、の製法に係る。

３−（アルファーアセトニルベンジル）−４−ヒドロキ
シクマリン、（ワルファリン）の化合物は経口投与しう
る抗凝固剤及び殺鼠剤として充分に承認され、広く使用
されている。

この化合物の殺鼠剤としての効果は抗凝固剤として作用
する本化合物の血液を稀釈する効果によるものである。

３−（アルファーアセトニルベンジル）−４−ヒドロキ
シクマリン化合物はエノール（酸）型及びケト型の２つ
で存在する。

エノール型は一般にワルファリン酸として知られ、純度
の引用標準、Ｕ、Ｓ、Ｐ、（米国薬局法）Ｘ■を適用さ
れ、通常そのナトリウム塩の形態で使用されているにも
拘らず活性な化合物と考えられている。

この形態を薮后ワルファリン酸、エノールワルファリン
または単にワルファリンとして引用する。

３−（アルファーアセトニルベンゼン） −４−ヒドロ
キシクマリンのナトリウム塩はワルファリンナトリウム
の一般名の下に米国薬局法の最新改訂版（Ｘ■）第６７
４頁に記載されているように、一定化学構造を有する純
粋な結晶化合物をうるために（米国特許、第３０７７４
８１号及び第３２４６０１３号参照）大きな努力をして
きたにも拘らず、ワルファリン、ナトリウム、水及びイ
ンプロピルアルコールの量を種々変動させクラスレート
の形態におけるイソプロピルアルコールからの再結晶で
は化学組成上不一致を示した。

この不一致は、ワルファリンナトリウムが少量のイソプ
ロピルアルコールと水を含むことによる。

これらの努力は３−（アルファーアセトニルベンジル）
−４−ヒドロキシクマリンのナトリウム塩の水に対する
溶解度が該ナトリウム塩を胃腸管から吸収させるのに必
要であるとの信念のために払われたものである（米国特
許第２７７７８５９号参照）。

該ナトリウム塩の水に対する溶解度が消化管から３−（
アルファーアセトニルベンジル）−４−ヒドロキシクマ
リンを吸収させる重要な因子でないこと、然し該ナトリ
ウム塩が活性な抗凝固剤で且つの胃腸！（ロハートＡ、
Ｏ′ライリー ニューヨーク科学アカデミ−年報、第２
２６巻、第２９３〜３０８頁（１９７３年１１月２６日
〕）から実際に吸収された化合物であり、抗凝固剤、３
（アルファーアセトニルベンジル）−４−ヒドロキシク
マリンのエノール型を得る便宜な唯一の化学手段である
こと、とが後になって判った。

このことはワルファリンナトリウムを純粋な結晶形態で
うるためのこれまでの仕事を正当化した。

換言すれば、当該疎水性のエノール型（ワルファリン酸
）は親水性のナトリウム塩よりさらに容易にそして急速
に吸収されることが確認された。

消化管において実際に起ったことはナトリウム塩がエノ
ール型（ワルファリン酸）に転化され、この型が真実吸
収された形態であって、抗凝固作用の原因であることで
ある。

この発見を確認して、ライリ−Ｒ０Ａ、により出版され
た薬の生物への利用（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ） （１９７２年）中のワルファ
リンナトリウム錠剤の溶解率試験は７．４の生理学的ｐ
Ｈでの溶解率試験を行う以前にワルファリン酸を沈澱さ
せる目的で錠剤を０．１規定の塩酸に対し３０分間露出
することを求めている。

しかし市販のワルファリン酸は無定形または大結晶であ
り、米国薬局性引用標準でさえエタノールから再結晶さ
れたものは長さ２０００ミクロン以上、直径平均１００
ミクロンで大きな針状の形態である。

〔これは長さが４ミクロンより大きくなく普通０．１〜
４ミクロンで、（２０結晶の平均大きさ）０．６２ミク
ロンの平均長さを有し、半透明で、鋭利な縁を持ち、針
状形態でもある現実に微細結晶である本発明のワルファ
リン酸結晶と直接に対比される。

「微晶」、なる用語を定義すれば長さ及び直径が１０ミ
クロンを超えない結晶に適用される。

アルフオンゾＡ、Ｓ、その他、ジャーナル オブ ファ
ーマソイチカル サイエンス６０巻、１０号第１５７２
〜１５７４頁（１９７１年１０月）〕 水に不溶な薬は結晶の大きさ１０ミクロン以下の微晶形
で経口投与される時、より大きな結晶または粒度で投与
された同一の薬よりもさらに速く、より高いスイーラム
レベル（ｓｅｒｕｍ １ｅｖｅｌ ）に達することも確
認された。

（アルフオンゾＡ、ＳＪびネイルツ、Ｖ、Ｒ，ジャーナ
ル オブ ファーマソイチカル サイエンス６０巻、１
０号、第１５７２〜１５７４頁、（１９７１年１０月）
）市販のワルファリン酸は無定形で、エチルアルコール
からの晶出によってのみ化学的純粋に得られる。

その製法は米国特許第２７５２３６０号に開示され、該
特許は加熱エチル アルコールからの晶出による純化を
記載している。

この市販のワルファリン酸は殺鼠剤として使用しうるが
、１００％純粋ではなく、ケト及びエノール ワルファ
リンを未知の割合で含有する混合物として化学的に知ら
れている。

抗凝固作用のために医薬専門家により純粋なエノール型
だけが所望され、受入れられるので上記薬剤は臨床的に
使用できない。

商業的に利用できる市販のワルファリン酸に固有とされ
るＴＪｅ７は、アルコールまたは他の有機溶媒からの再
結晶によっては除去ができない。

調剤及び臨床に使用する純粋なワルファリンは、すべて
のフェノール系不純物が除去され、完全にそのエノール
型に転化されるならば商業的に利用しうるワルファリン
から得ることができる。

現在に至るまで、唯そのす） ＩＪウム塩の形態、すな
わち「結晶性のワルファリンナトリウム、米国薬局法」
の使用によってのみこれが可能とされていた。

例えばワルファリン ナトリウム塩の製造において（米
国特許、第２７７７８５９号、第２７６５３２１号及び
第３０７７４８１号参照）初期の工程は水酸化ナトリウ
ムと過剰のワルファリンの使用を求めていた。

過剰のワルファリンはワルファリン分子が強アルカリ性
の水酸化ナトリウムにより品質低下を起さないための緩
衝剤として作用する。

次に過剰なワルファリンを回収し、比較的不経済である
が、該ワルファリンをエノール型ナトリウム塩に転化す
る連続方法に使用している。

従来とは異なった一定の結晶形態で、かつ既に述べた以
前には避けられなかった欠点を回避する方法で純粋なワ
ルファリン酸を得ることは大いに望ましいことである。

従って本発明の１つの目的は経口投与用の純粋な調剤縁
の品質で、これまで要求に応じられ得なかった微晶構造
のエノール型のワルファリンを同様にこれまで利用でき
なかった新規な方法により直接提供するに在る。

現在広く使用されているワルファリンナトリウム（米国
薬局法）に比較して長期間安定な、新しい微品性ワルフ
ァリンは胃腸管に遥かに速かに吸収され、このようにし
て以前にはなし得なかった生物への利用を可能にするこ
とができる。

新規な微晶型は緩衝されたワルファリンの水性アルカリ
形態を酸性化した晶出させることにより得られる。

微品性ワルファリンはまた抗凝固剤及び殺鼠剤として有
用な適当な組成物に転化させることもできる。

かような組成物の製法及びそのような目的のための新し
い微品性ワルファリンを使用する方法もまた本発明の一
部を構成する。

本発明の目的は新しい微品性ワルファリンを提供するこ
と、長期間安定で急速に胃腸管に吸収され、これによっ
て以前は不可能であった生物への利用を可能とするワル
ファリンを提供すること、前記微品性ワルファリンの新
規な調製方法を提供すること、抗凝固剤及び殺鼠剤とし
て有用な組成物を提供すること、かような組成物の製造
方法を提供すること、かＳる目的のため新しい微品性ワ
ルファリンを使用する方法を提供することなどである。

新しい本発明の製造方法によれば本発明の目的は次のよ
うにして水性媒体中で達成される。

■、市販のワルファリン酸（または他の適当な出発材料
）を緩衝系を使用して可溶性塩の形成を経てエノール型
ワルファリンに変換すること。

この可溶性塩は溶解し、汚物、たとえば、存在するフェ
ノールその他の不純物を容易に除去できるように不溶性
状態に残して置く。

２、可溶性の塩をその場でワルファリン酸に転化する。

本発明の反応条１件と順序を用い純粋な微細結晶が沈澱
しそしてそれは容易に回収できる。

最も広い見解において、本発明の方法はワルファリン分
子を破壊しないアルカリ性の水性液中においてワルファ
リンを緩衝し、緩衝されたワルファリンの透明な水溶液
をうるため不純物を除去し、該溶液を微品性のワルファ
リン酸が沈澱する低いｐｍにもたらすため該緩衝系を中
和する工程を含むものである。

ｐＨが中和以前に８〜９の範囲を超えるか、あるいは中
和後実質上７以上であるとき、収率上の損失と、経済上
の不利益とをともに招くことになる。

それ故この方法は一般的にアルカリ水溶液中でワルファ
リンを約８〜９のｐＨ１好ましくは約８．５のｐＨに緩
衝し、沢過または遠心分離によるなどして緩衝されたワ
ルファリンの透明な水溶液をうるため不純物を除去し、
緩衝系をｐＨ範囲５〜７、好ましくは約６．５にもたら
して微品性ワルファリン酸を沈澱させるため中和し、通
常のごとく沈澱を回収する諸工程を含むものである。

選ぶべき出発材料を例示すれば、それは不純なワルファ
リン酸でよく、また市販のワルファリン酸でも、あるい
は、不純かまたは純粋な結晶ワルファリンナトリウム、
あるいは他の水溶性ワルファリン塩でもよい。

アミン緩衝系が好んで使用され、クエン酸などの有機酸
を酸性化のために使用するのが望ましく、酸は烈しく攪
拌しながらかつ室温または室温近くの温度で緩衝溶液に
添加するのが好ましいが、他の薬剤及び条件を使用して
もよい。

微晶性ワルファリン生成物は次にビボ試験において血液
の凝固時間を増すために、好ましくは普通の方法で人間
を含む哺乳類に経口投与によって使用するのがよい。

薬学上許容される担体な含む調剤組成物の製造：経口投
与によって唱歯類の殺害に：そして殺鼠剤に許容される
担体を含む殺鼠剤組成物の調製に使用される。

薬剤の調製は普通の薬学的に許容される担体と混合して
行われる。

殺鼠剤組成物の調製は普通の殺鼠剤に許容される担体と
混和して行われる。

微品性ワルファリンを具現化した混合物を使用または応
用する場合の効果は等しい投与量であっても胃腸管から
微晶形態のワルファリンがより急速に吸収され、生物へ
の適用性により比較的大きな安定性が得られる。

本発明の方法の出発材料は殺鼠剤用であって純度約９８
％以上はない市販のワルファリン酸が最も有利である。

「結晶性のワルファリンナトリウム（米国薬局法）」ま
たはこれよりやや低い純度あるいは別のワルファリン塩
類のような他の不純なワルファリンでも出発材料として
使用できる。

出発材料であるワルファリンまたはワルファリン塩の選
択は主として経済性により、同じ理由で市販のワルファ
リンが現在選れている。

本発明の方法の溶媒は専ら水で、好ましくは純水または
蒸留水であり、従来のアルコールまたはケトン類、特に
エチル アルコールまたはイソプロピル アルコールの
ような有機溶媒は必要ない。

水を使用し、かように専ら水性媒体内で微品性ワルファ
リンを調製する全工程を行うことのできるのは特に経済
性と、便宜上と、不必要な工程の省略の見地とから生じ
た本発明の顕著な利益の１つである。

該媒体がなお水性で、生成物が依然として微品性である
限り、最適の方法には及ばないが本発明の方法を実施し
たいと望むならば、種々の量と型の溶媒を使用できるが
、最大の利益はこの技術の熟練者には明らかなように、
明瞭にかつ給体的に水系を使用することによって生ずる
。

緩衝作用をし、すなわち６〜１００間のｐＨ範囲内で水
性ワルファリンのエノール酸塩溶液をわずかに変動させ
るいかなる適当な緩衝系でも使用できる。

かような緩衝系中、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム
、クエン酸ナトリウム、−塩基性リン酸ナトリウムまた
はカリウム（米国薬局法Ｘ■、第９３９頁参照）のよう
なリン酸塩緩衝剤が挙げられる。

緩衝剤の混合物も使用してよい。多くのアミン緩衝剤も
必要な能力を有するので選択される。

アミノ酸緩衝剤（アミン基を有する）は「アミン緩衝剤
」なる総称内に含まれる。

使用される緩衝剤はｐＨを約６〜７に降下させると沈澱
する元素または基をそれ自身のうちに持ってはならない
。

多数のアミン緩衝剤が商業的に利用され、単独または混
合物として使用できる。

好ましいアミン緩衝剤を第１表に説明し、追加のアミン
緩衝剤を第２表に説明し、アミノ酸緩衝剤は第３表に説
明する。

アミン緩衝剤溶液は前記で説明した２つの目的、すなわ
ちワルファリン酸が可溶塩の形成を介してエノール型へ
変換すること及び酸性化によってその場でワルファリン
酸へ該可溶塩が転化することさらに容易に沢過を達成さ
せることの無比の特性を有している。

アミン緩衝剤は酸性ワルファリン分子の存在下、ｐＨ範
囲６〜１０内で広い種類の安定な緩衝系を供するため特
に有用である。

もちろん、このｐＨ範囲内で水溶性の酸性ワルファリン
分子についてかような安定な緩衝系を付与しないアミン
または他の緩衝系はこの技術の熟練者には明らかなよう
に有用ではない。

しかし次表において説明するアミン緩衝剤の例は限定と
して解釈してはならない。

その理由は同様に作用する追加のアミン類で、例えば７
〜１０または約８〜９のｐＨ範囲内に在り、次に本発明
の教示に従って約５〜７のｐＨに下げても、ワルファリ
ンエノール酸塩を含む安定な緩衝系を確立するものなら
ばこの技術の専門家によっても使用することができるか
らである。

不純物の除去については、不溶解不純物を除去するため
沢過または遠心分離のようないかなる便宜な方法でも使
用できる。

沢過は最も便利なので好ましい。

活性炭、珪藻土、または所望ならば最大の精製を行うた
め従来の沢過酸の如きものの使用を含む通常の技術も使
用できる。

Ｐ液は約８〜９のｐＨ範囲、特に約８．５のｐＨを有す
るワルファリン酸の透明緩衝溶液である。

不純物の除去後、ｐＨ約８〜９、好ましくは８．５のワ
ルファリン酸溶液は緩衝液を中和してワルファリン酸の
微細結晶の沈澱を生せしめるため処理される。

この沈澱のために必要な中和の程度は溶液のｐＨを約５
と７の間、好ましくは約６．５にもたらせば十分なもの
である。

中和剤の添加はワルファリン微細結晶の沈澱を妨げない
適当な型のものであればよく、好ましくは攪拌しながら
徐徐に添加するか、あるいは別の攪拌、好ましくは室温
において烈しく攪拌するのがよい。

余りに速すぎる速度で中和剤を添加するか、あるいはｐ
Ｈを約５以下にもたらす過剰な酸を使用すると、一般に
本発明の目的を挫折させる。

その理由は局部的ｐＨでさえ５以下のｐＨではワルファ
リン酸は巨大結晶または無定形粒子として沈澱し、それ
が迅速な吸収及び生物への望ましい適用、すなわち微品
性ワルファリン酸の化学的、物理的、薬学的及び生理学
的安定性をも保持させないからである。

酸の添加については望ましいワルファリン酸の微細結晶
の沈澱を妨げなげればいかなる適宜有機酸、または鉱酸
を中和の工程で使用してもよい。

既に述べたように、酸は徐々に添加することが望ましく
、場合によって烈しく攪拌しながら、あるいは別の態様
により攪拌しながら滴下添加することもある。

この工程は室温で便宜に行われる。酸は緩衝液を約５〜
７、好ましくは約６．５の安定したｐＨ範囲で中和しう
るものでなげればならない。

使用できる酸の例は鉱酸、塩酸、燐酸、また有機酸たと
えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、可溶性の三塩基性酸、
クエン酸、酒石酸、クエン酸のナトリウムまたは他のア
ルカリ金属塩、並にナトリウムまたはカリウムまたは他
のアルカリ金属２水素リン酸塩である。

中和の目的にはｐＨを所望の基準に減少させるに十分な
量の水素イオンまたは陽子を供給するいかなる酸でも使
用でき、酸性材料の添加は緩衝剤の存在下で溶液のｐＨ
を徐々に下方に微細結晶を生ずるに必要なｐＨに移すよ
うに十分遅い速度で行うべきである。

ワルファリンをｐＨ約８〜９の範囲内、好ましくはｐＨ
約８．５に緩衝するためアミン緩衝剤を使用するか、あ
るいは他の緩衝手段を使用すものであるが、最初にｐＨ
範囲９−７１０で溶液を緩衝するに十分な緩衝剤を使用
し、次にｐＨ範囲８〜９、好ましくは約８．５に調整を
行うことが便宜であるか、望ましいことが多い。

この下方の調整は酸またはアルカリ金属またはアンモニ
ウム塩、例示的にはナトリウム、カリウムまたはアンモ
ニウム重亜硫酸塩、またはメタ重亜硫酸塩、好ましくは
重亜硫酸ナトリウムまたはメタ重亜硫酸ナトリウムを使
用して便宜に行うことができる。

過剰のアミン溶液を添加すること、例えばｐＨ１０に到
達することは、水酸化ナトリウムが使用された場合はど
ワルファリン分子に対し有害でないが、そのような場合
には溶液のｐＨは適当な酸または可溶性のアルカリ金属
または酸のアンモニウム塩を用いて沢過以前に約８〜９
の選れた範囲内に再調整するべきであり、該酸は無機ま
たは有機のいずれでもよく、目的は不純物のない純粋な
ワルファリン溶液をうるに在る。

緩衝系自体がエノール酸塩の形態に在るワルファリン全
体を溶解するに不十分なアルカリ性である時は、たとえ
ナトリウムまたはカリウム水酸化物、水酸化アンモニウ
ムまたはその類似物のごときより強いアルカリ少量を使
用して溶解させてもよいが、唯より強いアルカリは注意
して使用すること及び溶解を行うに必要な最少量であっ
て、しかもワルファリン分子を破壊しないか、あるいは
使用された緩衝系の効果及びその能力をひつくりかえさ
ないで溶液を７〜１０のｐＨ範囲内で効果的に緩衝する
ことだけが前提となる。

しかしかような強いアルカリが溶解のために使用される
場合には、溶液の最高ｐＨは約８．５〜９．０より大き
くないように保持すべきである。

次の一般的例は微品性の３−（アルファーアセトニルベ
ンジル）−４−ヒドロキシクマリンの適当で好ましい製
造方法を例示するためのものである。

純度９８％の工業用ワルファリン酸をその重量の約１０
倍の純水と攪拌しながら混合する。

該スラリーをＯ℃〜９０℃の便利な温度において、上に
述べたアミン緩衝化合物の１つ（約り０％重量／容量）
を含む溶液で処理してもよい。

アミン溶液は適当な攪拌により好ましくは１５分以上の
時間を費して混合物のｐＨが８．０〜９．０の範囲内、
好ましくは８．５で安定になるまで徐々に添加される。

溶液は常法により濾過される。

室温においてｐＨが５．０〜７．０の範囲内、好ましく
はｐＨ範囲５．５〜６．５内に在り、好ましくはこの範
囲内に１５分以上の間安定するまで、クエン酸（米国薬
局法）の１０％溶液を攪拌しながらゆっくりと透明なｐ
液に添加する。

適度な攪拌を更に２〜３時間の間続ける。

次に沈澱した微品性生戒物を常法により濾過し、純水で
ｐ液が実質上中性となるまで洗った。

１０５℃を超えない温度の真空または正規の乾燥器内で
、含水率が１．０％以上でない状態に乾燥される。

次に実施例を示すが、これは単なる例示であって これ
により本発明を限定するものでない。

実施例 １ ワルファリン酸（工業用（９８％純度））１゜２と、純
水１００ｍ１とを混合し均一なスラリーが得られるまで
攪拌した。

トリエタノールアミン（米国薬局法）２０？を２００Ｔ
Ｌｌの純水（米国薬局法）中に室温で溶解した。

この溶解を徐々にワルファリンのスラリーに攪拌しなが
ら４０℃の温度において溶液のｐＨが約９．０にあり、
かつ１５分間そのま工で留まるまで添加する。

メタ亜硫酸ナトリウムの１０％溶液を溶液のｐＨがほぼ
８．５に復帰し１５分間安定に留るまで滴下、添加する
。

直ちに沢過し純水でフィルターを洗う。

ｐ液と洗液を混合する。

溶液は結晶を含まず、Ｐ液のｐＩ（は８．５である。

クエン酸（米国薬局法）２５ｒを室温の純水５００ｍ１
中に溶解する。

この溶液を混合物のｐＨがほぼ６．０ （５，５〜６．
５ ）になルマテ適度に、なるべくは烈しく透明な沢液
に徐々に滴下する。

さらに２時間攪拌をつｇげる。完全に結晶するまで５〜
１０時間放置する。

濾過し、沈澱した微細結晶を純水（米国薬局法）で洗う
。

白色の微細結晶をステンレス鋼またはパイレックスの皿
に移し１０５°Ｃを超えない温度で水分含有率が１．０
重量％以上を含まなくなるまで乾燥する。

実施例 ２ アミン緩衝溶液として純水（米国薬局法）２００ｗｌｌ
に融点１６８〜１７０℃、純度９９％のトリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン２０？を溶解した溶液を使用
した以外は実施例１と同一条件で行った。

実施例 ３ アミン緩衝溶液を７０〜８０℃の温度でワルファリンの
スラリーに添加し、メタ亜硫酸ナトリウムでｐＨ８，５
に調整し、活性炭ダルコーＧ６０（ＴＭ−アトラス）０
．Ｆｌを添加した後、加熱沢過した外は実施例２と同様
に実施した。

Ｆ液と洗液を混合し、一夜室温に放冷し、翌日クエン酸
溶液を用いｐＨ６，０に処理した。

実施例 ４ アミン緩衝溶液が実施例１と同一であることの外は実施
例３と同一に実施した。

実施例 ５ 方法は実施例３と同一であるが、処理量は９８％の純度
のワルファリン、１００Ｐを使用するまで規模を上げた
。

微品性３−（アルファーアセトニルベンジル）−４−ヒ
ドロキシクマリンの収ｉは８３．５？であった。

この例（「試料」として引用）からの生成物の分析結果
は次のようであった。

元素分析： 実測値：炭素％７３．８７ 水素％５．２４理論値：
炭素％７４．０１３８ 水素％５．２３０５記載率項 白色結晶粉末は水に不溶であるが、メタノール、エタノ
ール、イソプロパツールに適度に溶解する。

アセトン、ジオキサン、クロロホルムに可溶。

アルカリ水溶液に自由に溶解する。

顕微鏡試験 オリンパス（ＴＭ）の４００倍、６００倍、１０００倍
、１５００倍の両眼用顕微鏡を使用して試料を試験した
。

２０試料の平均ね度は長さ０．６２ミクロンであった。

結晶は半透明で鋭い稜を有し、針状の形状である。

実質的に長さ４ミクロン以上の結晶はなく、結晶範囲は
長さ０．１〜４ミクロンである。

従ってこれらは「微細結晶」である。

註：（「微細結晶」なる用語は定義によれば長さ及び直
径が１０ミクロンを超えない結晶に適用される。

アルフオゾ、Ａ、Ｓ、その他、ジャーナルオブ ファー
マソイチカル サイエンス Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
５ｃｉｅｎｃｅｓ ６０ ）、ＮＯ，１０，１５７２
〜１５７４頁（１９７１年１０月）） 試料（米国薬局法）について２．５〜１５ミクロンの赤
外曲線をとった。

引用標準及びポリスチレン試験フィルムを比較した。

試験フィルムは分光光度計の補正試験として使用し、標
準及び試料曲線は走行させる直前に作成した。

標準及び試料の両方を次のように処理した。

：０．４■の試料をローラースミスのミクロバランスで
秤量し、めのうの乳ばちに移した。

予め乾燥した赤外線用臭化カリ４０■を秤量し、めのう
乳ばちに移す。

物質を微細に粉砕し、めのうの乳棒を用いて混合した。

次に混合物をベックマンのミニダイ（ＴＭ）に移した。

このミニダイを次に閉鎖し、２分間真空にした。

次にミニダイのボルトを手動レンチで堅く締め、更に３
分間真空をっｇげた。

次にパーキンエルマー（ＴＭ） ７００型（７）赤外分
光光度計で曲線を撮った。

試料と、得た標準曲線は同一波長においてのみ最高点を
有していた。

試験した材料は同一である。１０５℃において恒量とな
るまで乾燥した含水率試料の水分含有率をうるため、乾
燥における損失用の米国薬局法Ｘ■の方法を使用した。

含水率は０．７２％であることが判った。

融点範囲 米国薬局法Ｘ■、分類１ａの方法は米国薬局法標準及び
微晶性３−（アルファーアセトニルベンジル）−４−ヒ
ドロキシクマリン試料の両方の融点範囲を得るために使
用される。

尚、混合物の融点の測定は化学的同一性の確認証拠とし
て用いられる。

結果は下表の如くである。

試料： −１６１，０〜１６１．５℃米国薬
局法、標準−１６１，０〜１６１．５℃混合物
−１６１，０〜１６１．５℃無水物を基礎とする分析 ワルファリンナトリウムの「分析」のため米国薬局法Ｘ
■は次のように修正して使用した。

試料はワルファリン酸であり、そのナトリウム塩ではな
いので、試料溶液は標準溶液と同じく正確に調製した。

係数（１，０７１）は同じ理由から省略した。

米国薬局法標準物質は「乾燥による水分含有率」に使用
したのと同一方法により恒量となるまで乾燥した。

試料は「あるまま」のものを使用し、「乾燥による水分
含有率」の下で測定した水分含有率はサンプルのものを
補正するために使用した。

試料は無水物を基礎として計算した９９．４％のワルフ
ァリンであることが判った。

標準及び試料溶液走査の写しはベックマンＤＢ紫外線記
録分光光度計の３２０〜２４０ｎｍの範囲で作成され、
同一材料であることを示した。

分析の結論 分析的結論として微晶性３−（アルファーアセトニルベ
ンジル）−４−ヒドロキシクマリンはワルファリンの微
細結晶形態であり、融点範囲試験、混融試験、２．５〜
１５ミクロンの赤外臭化カリペレット曲線、３２０〜２
４０ｎｍの紫外線曲線及び米国薬局法Ｘ■による定量分
析により立証された米国薬局法Ｘ■引用標準と化学的に
同一である。

吸収 経口投与すれば、ワルファリンナトリウムは胃酸により
沈澱し、大きさの異なる結晶を形成する。

これに反し微晶性ワルファリンは胃酸によって影響され
ず、Ｏ′ライリーその他、及びアルフォンゾその他の微
細結晶の疎水性（酸性）現象の仮説に従ってさらに均等
に迅速に吸収される。

それ故哨乳動物に経口投与すれば、微品性ワルファリン
酸はさらに急速な抗凝固効果並にビボ試験により示した
のと同様な条件下でワルファリンナトリウムと比較した
場合に溶解性の増加を示した。

他の例 例１〜５の方法により、但し異なった緩衝系及び前に「
緩衝系」及び「酸と酸添加」の頂で説明した酸類を使用
した追加の例もまた所望の微晶ワルファリン酸の製造に
効果がある。

調剤組成物及びその調製と使用方法については下記の如
くである。

本発明の微品性ワルファリン酸は人間を含む哺乳動物へ
の経口投与によって血液の凝固時間を調節するため常法
でそして普通の調剤形態で使用できる。

微品性ワルファリンは非常に活性のある抗凝固剤である
から、その効果は血液の凝固時間を増加することであり
、そしてその能力において微品性ワルファリンは他の抗
凝固剤、４−ヒドロキシクマリンに似てトロンビン（凝
血成分）の形成と退縮を阻止する作用をするようである
。

それは従来の抗凝固剤４−ヒドロキシクマリンと同じ方
法で同じ調剤形態で、好ましくは薬学的に許容される担
体または補助薬とともにワルファリンナトリウム（米国
薬局法）について以前用いたのと同一またはほぼ同一の
投与基準で投与されるが、その微細結晶形態にある活性
な抗凝固剤、ワルファリン酸の迅速な吸収及び生物にと
っての有効性によってやや少ない投薬量を用いてもよい
。

文献には種々の調剤形態及び担体、補助薬及び使用可能
な結合剤が示されており、極く少数を引用すると、錠剤
、カプセル、丸薬、菓子錠剤、水薬、そして乳糖、澱粉
、滑石及びステアリン酸マグネシウムがあげられる。

抗凝固剤としてのワルファリンナトリウムの使用及び経
口投与に適した乾燥した安定な組成物に関するレミント
ンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｏｎＰｈａｒｍａｃｙ
）、１９７４年、２８版、医師の座右文献（Ｐｈｙｓ
ｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ）そ
して米国特許第３０７７４８１号及び第３２４６０１３
号及び特にとＳに引用された出版物を更に参照すると、
ここには本発明の微品性ワルファリン酸が具体化され、
つまり同一または優れた結果を有するワルファリン ナ
トリウムに直接置換されうる組成物が引用されている。

代表的な投薬形態には次のようなものがある。

Ａ 微晶性３−（アルファーアセトニルベンジル）−
４−ヒドロキシクマリン（ワルファリン）１０１ｎ９を
含有する錠剤配合の測 微品性ワルファリン、微粉末 １０■乳糖、（
米国薬局法）粉末 １９０■とうもろこし澱粉
、１５５１食品等級 ５■水（粒状化するに十分な
量） 粒状物を皿上に置き調剤用乾燥束中で常法により４０℃
において含水率０．１〜０．２％に乾燥した。

従来の装置を使用し乾燥した粒状物を篩い分けた。

篩い分けた乾燥粒状物を次の物質と配合した。

（蔓后米国薬局法を単に薬局法と略記する） 澱粉（薬局法） １８■ステアリ
ン酸マグネシウム（薬局法） ２即次に各々の適当な
打貫霊と圧縮機を用いて圧縮した２５０１ｖの錠剤を形
成した。

Ｂ 同じ化合物１０ηを含有するカプセル配合の例 微品性ワルファリン、微粉末 １０ｒｖ乳糖（
薬局法、粉末） １９０■ステアリン酸マ
グネシウム（薬局法） ５即を配合し、適当な大き
さのカプセルを用いて従来の装置でカプセルとした。

従って、本発明の他の見解は次のことを含む。

；経口投与に効果のある抗凝固剤を使用し哺乳動物の血
液凝固時間を増加する方法において、抗凝固剤として微
品性ワルファリンを使用することを含む改良。

；かΣる方法では、微品性ワルファリンを薬学的に許容
しうる担体と組合せて投与し：そしてかような方法では
哺乳類は人間である。

経口投与で効果のある抗凝固剤の効果的な量と、薬学的
に許容される担体とを含有する組成物であって経口投与
にて効果のある抗凝固剤が微品性のワルファリンなるこ
とを特徴とするものである。

さらに経口投与にて効果のある抗凝固剤と薬学的に許容
される担体とを含む組成物の製造方法において、改良点
は経口投与にて効果のある量の微品性ワルファリンと薬
学的に許容される担体とを混和することを含むものであ
る。

殺鼠剤組成物の製造及び使用方法については下記のとお
りである。

本発明の微品性ワルファリン酸は普通の方法でかつ通常
の殺鼠剤の形態で、唱歯類動物特にねずみ及び二十日ね
ずみ、但し他の唱歯類動物、吸血コラモリさえも含む、
抑制のため使用できる。

微品性ワルファリンは活性のある抗凝固剤であるから、
その効果は血液の凝固時間を増すものであり、そしてそ
の殺鼠剤としての能力においては微品性ワルファリンは
他の抗凝固性殺鼠剤である４−ヒドロキシクマリンのよ
うに血液を稀釈し、貧血を生せしめる機能とによって作
用することにある。

それは従来の抗凝固性殺鼠剤である４−ヒドロキシクマ
リンと同じ方法と、同じ殺鼠剤の形態で、好ましくは殺
鼠剤として許容される担体または補助薬とともに、殺鼠
剤、ワルファリンナトリウムまたは不純なワルファリン
酸に対し以前に用いたのと同一投与基準で、またはほぼ
該基準で唱歯類動物に投与してもよいが、その微細結晶
形態において活性な抗凝固性殺鼠剤であるワルファリン
酸の迅速な吸収及び生物にとっての有効性に起因してや
や低い投薬量を使用してもよい。

文献には種種の唱歯類動物の餌及び形態と、担体と、補
助薬と、使用しうる唱歯類動物をひきつげる物に関して
述べられており、普通のカプセル及び錠剤に加えて、少
数を列挙するととうもろこし、穀物、ふすま、もろみ、
水、砂、叶いそう土、鉱油ととうもろこし製シロップの
固体及び果実の勾い、更に許容しうるもので、唱歯類動
物を有利にひきつける何かの食品または食料との組合せ
と共に用いることも述べられている。

さらに米国特許第２６８７３６５号、第 ２７８３１７７号、第３２５８３９６号、第３２６８４
０２号、第３８１６６１０号及び第３８１８１００号及
びこ工に利用された文献を参照すると、抗凝固性殺鼠剤
として市販のワルファリンまたはワルファリンナトリウ
ムの使用及び晦歯類動物への投与に適する組成と組合せ
について本発明の微品性ワルファリン酸が具体化され、
あるいは同じまたは優れた結果を有するワルファリンナ
トリウムと直接置換されることが示されている。

次に代表的な殺鼠剤の配合と応用例を示す。

例１ 殺鼠剤として使用する組成物 微品性ワルファリン０．５重量部と、９９．５重量部の
とうもろこし澱粉または砂糖粉末などの稀釈剤とを混合
して調製した。

この混合物１部を二十日ねずみまたはねずみに許容しう
る。

例えば穀粉のような食料品１９部と配合し、９９９７５
部の食料と、０．０２５部の微品性ワルファリンとを含
む食料餌を用意した。

この濃度は殺鼠剤である微品性ワルファリンを比較的微
小な量で唱歯類動物に数回吸収させられるので、食料餌
として顕著なものと考えられる。

これを数回投与すると数日中にねずみ及び二十日ねずみ
の両方を殺害する。

例２ いかなる殺鼠剤組成物でも、その活性成分をこれと等し
いか僅かに少ないワルファリンの微細結晶と置換すれば
普通の方法で使用した時、唱歯類動物を殺害する。

例えば米国特許第２７８３１７７号、さらに殺鼠剤用の
担体及び組成物に対しては米国特許第２６８７３６５号
に引用されている。

従って本発明のさらに追加の見解は次の如くである。

：経口投与に効果のある抗凝固性殺鼠剤を用い唱歯類動
物を殺す方法において、経口投与にて効果のある抗凝固
性殺鼠剤として微品性ワルファリンを使用することより
成る改良。

また経口投与にて効果のある抗凝固性殺鼠剤組成物の有
効量を唱歯類動物に許容される担体と混和することより
成る殺鼠剤組成物であって経口投与にて効果のある抗凝
固性殺鼠剤が微品性ワルファリンであることを特徴とす
るものである。

さらに経口投与にて効果のある抗凝固性殺鼠剤を殺鼠剤
として許容される担体と混和する工程を含む殺鼠剤組成
物の製造方法において、微品性ワルファリンを殺鼠剤と
して許容される担体と混和することを含む改良。

本発明は他の利点の中で、これまで未利用であった次の
新規な目的を達成せしめた。

１、純度が９８％より犬ならざる商業的に利用しうる殺
鼠剤用のワルファリン酸から薬学的及び化学的に純粋な
微晶性３−（アルファーアセトニルベンジル）−４−ヒ
ドロキシクマリンの製造。

２、有機溶媒、特に現在ワルファリンの晶出に使用され
る主要溶媒として使用されているエチルアルコールまた
は普通ワルファリンナトリウムの晶出に使用されるイソ
プロビルアルコールヲ使用する普通の再結晶法を使用し
ないで専ら水性媒体内で純粋な微品性ワルファリンを製
造すること。

３、普通に使用されるワルファリンナトリウム（米国薬
局法）より遥かに優れた標準製品。

４、速かな吸収と、生物にとって有効な最も望ましいワ
ルファリンの微細結晶形態。

５．薬学的並に殺鼠剤として安定な投薬形態を調製する
ため有用な極めて安定な物質。

この技術の専門家にとって自明な変形及び均等物は明白
であるので、本発明は蔓に詳細に記載した化合物、組成
物、方法に限定されないものと理解され度い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、クエン酸ナト
   リウム、リン酸塩、アミン塩およびその混合物より戒る
   群から選れた緩衝剤を用いたｐＨ約７〜１０の十分な容
   量の緩衝水溶液中にワルファリンを溶解する工程と、 酸、アルカリ金属塩又はアンモニウム塩を使用し上記水
   溶液の高いｐＨを特定のｐＨ約８．０〜９．０の範囲に
   降下調整する工程と、 本純物を除去し、緩衝ワルファリンの透明水溶液を得る
   工程と、 蟻酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、塩酸及
   び燐酸より成る群からの酸又は、酸性のクエン酸のナト
   リウム若しくは他のアルカリ金属塩及びナトリウム、カ
   リウム若しくはアルカリ金属２水素燐酸塩より成る群か
   らの酸性塩を用いて前記水溶液をｐＨ約５．０〜７．０
   に徐々にもたらすよう該緩衝液系を中和し微細結晶ワル
   ファリン酸を沈殿せしめる工程と、 沈殿した微細結晶ワルファリン酸を収取する工程とから
   成ることを特徴とする長さ約０．１〜４ミクロンの吸収
   性の速い微細結晶エノール型ワルファリン酸の製造方法
   。