CN117229180A - 一种布美他尼新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种布美他尼新晶型及其制备方法，涉及药物晶型技术领域。其X‑射线粉末衍射图谱在以下2θ角度具有衍射峰：9.308±0.2°、13.925±0.2°、18.564±0.2°、19.596±0.2°、20.824±0.2°、22.217±0.2°，本发明还提供了该新晶型的制备方法。本发明所提供的布美他尼新晶型具有良好的制备稳定性和储存稳定性，其制剂能够更好地对抗温度、湿度、晶型变化等因素可能产生的药物活性成分不均匀、纯度下降等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，更适合应用于片剂、更适合产业化，具有很高的工业应用和经济价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物晶型技术领域，具体地，本发明涉及一种布美他尼新晶型及其制备方法。
背景技术
布美他尼(bumetanide)俗称利尿胺，化学名称为3-(丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸(3-(butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoicacd)，为髓袢利尿药，利尿效果为呋喃苯胺酸(速尿)的40-60倍，具有高效、速效、短效和低毒的特点。临床上用于各种顽固性水肿及急性肺水肿。对急慢性肾功能衰竭者尤为适宜。
因药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，会对药物的储存、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；因此，有必要进行深入探索研究，开发结晶度高、生物利用度良好、稳定性良好、生产重现性良好、放大效应良好、不易吸湿、可压性良好、残留溶剂低、化学纯度高、有利于片剂制剂且满足生产要求的布美他尼新晶型，以解决现有技术中的相关问题并且使之适合大规模生产和片剂。
如中国专利申请202211323212.4中公开了一种布美他尼粗品的精制工艺，所述精制工艺包括以下步骤：(1)将布美他尼粗品加入有机溶剂中，搅拌析晶，过滤得到布美他尼粗品1；(2)向布美他尼粗品1中加入极性溶剂，搅拌溶清，加水析晶，过滤，烘干得到布美他尼成品；该发明可以使布美他尼粗品用有机溶剂精制有效的去除小极性杂质和部分杂质，然后使用极性溶剂精制，进一步去除该杂质，大大降低其在产品中的残留，提高产品的含量。经检测，采用本发明后，该杂质含量由5.55％降至0.01-0.05％，所得产品纯度为99.8％-99.9％，但并没有涉及晶型的制备。
但是目前制备的布美他尼晶型稳定性、溶解性、生物利用度、生产重现性等均不能满足要求，因此需要开发一种稳定性好、溶解性高、溶出速度快、、生物利用度高、生产重现性好，不易吸湿，且纯化和处理的布美他尼新晶型及其制备方法。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种布美他尼新晶型，解决现有的布美他尼晶型存在的问题。同时，本发明还涉及所述新晶型的制备方法及其药物组合物和用途。
本发明的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种布美他尼新晶型，所述的布美他尼新晶型为晶型A，进一步所述晶型A为无水物。
进一步地，上述布美他尼晶型A，使用Cu-Kɑ辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度具有衍射峰：9.308±0.2°、13.925±0.2°、18.564±0.2°、19.596±0.2°、20.824±0.2°、22.217±0.2°；
进一步地，上述布美他尼晶型A，其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有一个或一个以上的衍射峰：12.401±0.2°、14.491±0.2°、18.215±0.2°、18.564±0.2°、23.771±0.2°；
更优选地，上述布美他尼晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
| 衍射角2θ | 相对强度I(％) | 衍射角2θ | 相对强度I(％) |
| 9.308±0.2° | 100.0 | 23.771±0.2° | 5.9 |
| 9.809±0.2° | 6.3 | 24.260±0.2° | 2.1 |
| 12.401±0.2° | 5.9 | 24.843±0.2° | 0.8 |
| 13.925±0.2° | 23.2 | 27.699±0.2° | 2.6 |
| 14.491±0.2° | 4.5 | 27.942±0.2° | 3.7 |
| 18.215±0.2° | 17.0 | 29.133±0.2° | 1.4 |
| 18.564±0.2° | 59.6 | 31.081±0.2° | 3.8 |
| 19.596±0.2° | 13.2 | 31.441±0.2° | 1.4 |
| 20.824±0.2° | 14.9 | 34.717±0.2° | 0.8 |
| 22.217±0.2° | 10.4 | 35.178±0.2° | 0.7 |
| 23.233±0.2° | 1.5 | 39.287±0.2° | 1.5 |
进一步优选地，所述布美他尼晶型A，具有与图1本质上相同的X-射线粉末衍射图。
进一步地，上述布美他尼晶型A，其红外光谱在3406.85cm-1±2cm-1、3295.76cm-1±2cm-1、3063.26cm-1±2cm-1、2956.65cm-1±2cm-1、2864.85cm-1±2cm-1、2577.56cm-1±2cm-1、2490.93cm-1±2cm-1、1694.86cm-1±2cm-1、1596.59cm-1±2cm-1、1547.10cm-1±2cm-1、1499.24cm-1±2cm-1、1440.34cm-1±2cm-1、1404.85cm-1±2cm-1、1340.08cm-1±2cm-1、1287.29cm-1±2cm-1、1254.36cm-1±2cm-1、1211.12cm-1±2cm-1、1151.26cm-1±2cm-1、1085.02cm-1±2cm-1、897.15cm-1±2cm-1、775.16cm-1±2cm-1、739.37cm-1±2cm-1、679.34cm-1±2cm-1、598.38cm-1±2cm-1、530.19cm-1±2cm-1、481.16cm-1±2cm-11处存在红外光谱特征峰。
进一步地，上述布美他尼晶型A，其DSC图谱中在225-245℃处含有一个吸热峰；其DSC图见附图3。
进一步地，上述布美他尼晶型A，热重分析时，其自250℃开始降解，270℃以上加速降解；其TGA图见附图4。
另一方面，本发明提供一种布美他尼晶型A的制备方法，包括如下步骤：将布美他尼粗品加入极性溶剂，溶清，加水，降温析晶，过滤，烘干即得。
进一步地，所述的极性溶剂为C1-C8的醇类、C1-C8的酮类、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种的混合物；
优选地，所述的极性溶剂为丙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、丙酮、丁酮、乙腈中的一种或多种的混合物；
再优选地，所述的极性溶剂为丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈中的一种或多种的混合物；
进一步优选地，所述的极性溶剂为异丙醇、丙酮、乙腈中的一种或多种的混合物；
更进一步优选地，所述的极性溶剂为乙腈。
进一步地，上述制备方法中所述的布美他尼粗品、极性溶剂和水的质量体积比为1:5-15:2-12(g:mL:mL)；优选为1:8:4-12(g:mL:mL)；再优选为1:8:4(g:mL:mL)、1:8:8(g:mL:mL)或1:8:12(g:mL:mL)。
进一步地，上述制备方法中所述的降温析晶的温度为0-25℃；优选为0-15℃或10-25℃；再优选为0-5℃、10-15℃或20-25℃；进一步优选为0-5℃或10-15℃，更优选为10-15℃。
再一方面，本申请还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物的活性成分为本发明所述的布美他尼晶型A或根据本发明所述的制备方法制备的布美他尼晶型A。
进一步地，所述的药物组合物还包括至少一种药学上可接受的载体或助剂。
再进一步地，所述的药物组合物还包括布美他尼的其它可药用的晶型或无定型物。
更进一步地，所述的药物组合物还包括一种或多种其它的药物活性成分。
所述的药物组合物剂型为片剂。
其中，所述的药学上可接受的载体或助剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。其他可用的药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧剂等。每一种载体或助剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。
进一步地，上述片剂的配方适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。
进一步地，上述片剂可以使用本领域技术人员公知的方法来制备；制备所述片剂时，将本发明布美他尼晶型A与一种或多种药学上可接受的载体或助剂相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。优选地，所述片剂可以通过混合、制粒等工艺来制备。
第四方面，本发明还公开了上述布美他尼晶型A或上述方法制备的布美他尼晶型A在制备用于治疗和/或预防顽固性水肿及急性肺水肿的药物方面的应用。
在本发明中：
所述的“搅拌”，可以采用本领域的常规方法完成，搅拌方式例如磁力搅拌、机械搅拌等，搅拌速度为50-1800转/分，优选为300-900转/分。
所述的“无水物”是指样品经TGA检测含有不多于1.5％(重量比)或不多于1.0％(重量比)的水；
所述的“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴之内。
所述的“晶体”或“晶型”是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时，指这个晶型含有不少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
所述的“药效上可接受的”指在合理的医疗判断(sound medical judgment)范围内，适合用在与人类和动物的组织接触中，并且没有过多毒性、刺激、过敏反应，和其他问题和并发症，的那些化合物、原料、组合物和/或剂型，这点符合合理的效益/风险比。
所述的“结晶”，意思具有整齐地重复排列的分子或外表面平面。
所述的“无定型”，意思是实质上没有整齐地重复排列的分子或外表面平面。
所述的“混合物”，意思是至少两个物质的组合，其中一种物质可完全溶解、部分溶解或实质上不溶解于另一物质中。
所述的“溶剂”，意思是一种物质，优选液体或可混溶的、部分地可混溶的或不可混溶的两种或更多种液体的混合物，它能够完全溶解、部分地溶解、分散或部分分散另一种物质，优选固体或固体的混合物。
本发明提供的布美他尼晶型A及其制备方法，与现有技术相比具有以下有益效果：
1、本发明提供的布美他尼晶型A为无水物晶型，适合应用于片剂，适合产业化；
2、本发明提供的图1的粉末X射线衍射图显示本发明提供的布美他尼晶型A结晶度高；
3、本发明实施例6提供的晶型是在实施例1晶型的基础上将所有起始物料放大约100倍得到的晶型不变，这体现了本发明提供的布美他尼晶型A及其制备方法的放大效应良好，生产重现性良好，制备稳定性良好，操作简单，适合以商业规模进行生产，适合产业化；
4、本发明提供的布美他尼晶型A的热学稳定性良好：图3的DSC图显示该晶型在0-235℃之间无转晶峰，即该晶型在235℃以下热稳定；
5、本发明提供的布美他尼晶型A在高温(60℃)和高湿(92.5％RH)的条件下放置30天、以及在光照条件下放置10天后晶型未发生转变，晶型稳定性良好(检测例1)；本发明验证了布美他尼晶型B在一定条件下会转化为布美他尼晶型A，说明布美他尼晶型A比布美他尼晶型B更稳定(检测例2和检测例3)
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的布美他尼晶型A的粉末X射线衍射图；
图2为本发明实施例1制备得到的布美他尼晶型A的红外吸收光谱图；
图3为本发明实施例1制备得到的布美他尼晶型A的DSC图；
图4为本发明实施例1制备得到的布美他尼晶型A的TGA图；
图5为本发明对比例1制备得到的布美他尼晶型B的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例中的温度如无特别说明均为室温。
实施例中，混合溶剂中组分的比例如无特别说明均为体积比。
本发明所使用的布美他尼粗品和试剂均可以从市场上购得或者可以通过现有技术的方法制备或者通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，℃表示摄氏度，h表示小时，g表示克，mL表示毫升。
实施例1：布美他尼晶型A的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入乙腈80mL，升温至回流溶清，缓慢加入40mL水，析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.6g，收率96％。
其粉末X射线衍射图如图1所示，显示为结晶态；
其红外吸收光谱图如图2所示，显示：3292.49cm-1±2cm-1、3064.89cm-1±2cm-1、2954.95cm-1±2cm-1、2872.01cm-1±2cm-1、2924.09cm-1±2cm-1、2862.36cm-1±2cm-1、1695.43cm-1±2cm-1、1604.77cm-1±2cm-1、1587.42cm-1±2cm-1、1508.33cm-1±2cm-1、1479.40cm-1±2cm-1、1456.26cm-1±2cm-1、1448.54cm-1±2cm-1、1253.73cm-1±2cm-1、1219.01cm-1±2cm-1、1201.65cm-1±2cm-1、1082.07cm-1±2cm-1、893.04cm-1±2cm-1、742.59cm-1±2cm-1、686.66cm-1±2cm-1处存在红外光谱特征峰。
其DSC图如图3所示，显示：当升温速率为每分钟10℃时的DSC图谱中在224-244℃处含有一个吸热峰；
其TGA图如图4所示，显示：在250℃左右开始降解，270℃以上加速降解。
实施例2：布美他尼晶型A的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入乙腈80mL，升温至回流溶清，缓慢加80mL水降温析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.8g，收率98％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为布美他尼晶型A。
实施例3：布美他尼晶型A的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入乙腈80mL，升温至回流溶清，缓慢加水120mL降温析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.8g，收率98％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为布美他尼晶型A。
实施例4：布美他尼晶型A的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入乙腈80mL，,升温至回流溶清，缓慢加水120mL降温析晶，降至20～25℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.3g,收率93％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为布美他尼晶型A。
实施例5：布美他尼晶型A的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入乙腈80mL，升温至回流溶清，缓慢加水120mL降温析晶，降至0-5℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.9g，收率99％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为布美他尼晶型A。
实施例6：布美他尼晶型A的制备方法
向反应釜中加入布美他尼粗品1kg，加入乙腈80L，升温至回流溶清，缓慢加入40L水，析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.1g，收率91％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为布美他尼晶型A。
实施例7：布美他尼晶型A的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入丙醇80mL，升温至回流溶清，缓慢加入40mL水，降温析晶，降至10～15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.4g，收率94％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，衍射图谱与图1一致，表明所得样品为布美他尼晶型A。
实施例8：布美他尼晶型A的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入异丙醇80mL，升温至回流溶清，缓慢加入40mL水，降温析晶，降至10～15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.4g，收率94％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，衍射图谱与图1一致，表明所得样品为布美他尼晶型A。
实施例9：布美他尼晶型A的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入丙酮80mL，升温至回流溶清，缓慢加入40mL水，降温析晶，降至10～15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.0g，收率90％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，衍射图谱与图1一致，表明所得样品为布美他尼晶型A。
实施例10：布美他尼晶型A的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入丁酮80mL，升温至回流溶清，缓慢加入40mL水，降温析晶，降至10～15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品8.8g，收率88％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，衍射图谱与图1一致，表明所得样品为布美他尼晶型A。
实施例11：布美他尼晶型A的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入N,N-二甲基甲酰胺80mL，升温至回流溶清，缓慢加入40mL水，降温析晶，降至10～15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品6.8g，收率68％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，衍射图谱与图1一致，表明所得样品为布美他尼晶型A。
实施例11：布美他尼晶型A的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入二甲基亚砜80mL，升温至回流溶清，缓慢加入40mL水，降温析晶，降至10～15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品7.1g，收率71％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，衍射图谱与图1一致，表明所得样品为布美他尼晶型A
对比例1：布美他尼晶型B的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入乙醇80mL，升温至回流溶清，缓慢加入40mL水，析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.7g，收率97％。
其粉末X射线衍射图如图5所示，显示为结晶态；
对比例2：布美他尼晶型B的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入甲醇80mL，升温至回流溶清，缓慢加入40mL水，析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.5g，收率95％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，衍射图谱与图5一致，表明所得样品为布美他尼晶型B。
对比例3：布美他尼晶型B的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入乙酸乙酯200mL，升温至回流溶清，降温析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.1g，收率91％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，衍射图谱与图5一致，表明所得样品为布美他尼晶型B。
对比例4：布美他尼晶型B的制备方法
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入丙酮200mL，升温至回流溶清，降温析晶，降至10～15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.2g，收率92％。
对获得的样品进行粉末X射线分析，衍射图谱与图5一致，表明所得样品为布美他尼晶型B。
性能检测：
采集数据所用的仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XPRD)：所使用的仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和180mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。详细检测条件如下，角度范围：3-50°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.12秒/步。
红外吸收光谱图(IR)数据采自于Bruker Tensor 27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS。通常采用ATR设备，在600-4000cm-1范围内，采集红外吸收光谱，样品和空白背景的扫描时间均为16秒，仪器分辨率4cm-1。
差热分析(DSC)数据采自于METTLER TOLEDO DSC3，仪器控制软件是STAReSoftware，分析软件是STARe Software Application。通常取1-10mg的样品放置于标准铝盘内，以10℃/分钟的升温速度在50mL/分钟干燥氮气的保护下将样品从0℃升至350℃。
热重分析(TGA)数据采自于METTLER TOLEDO TGA2，仪器控制软件是STAReSoftware，分析软件是STARe Software Application。通常取5-15mg的样品放置于铝坩埚内，以10℃/分钟的升温速度在40mL/分钟干燥氮气的保护下将样品从室温升至350℃。
检测例1：布美他尼晶型A的稳定性测试
将实施例1制备的布美他尼晶型A分别在高温(60℃)和高湿(92.5％RH)下放置30天以及光照条件下放置10天，取样测试性状、纯度和粉末X射线衍射图(即，XRPD图)，根据图谱分析，测试结果如表1所示。
表1布美他尼晶型A稳定性比较
| 实验条件 | 性状 | 纯度 | XRPD图 |
| 高温0天 | 白色粉末 | 99.9％ | 与图1一致，表明为晶型A |
| 高温30天(60℃) | 白色粉末 | 99.9％ | 与图1一致，表明仍为晶型A |
| 高湿0天 | 白色粉末 | 99.9％ | 与图1一致，表明为晶型A |
| 高湿30天(92.5％RH) | 白色粉末 | 99.9％ | 与图1一致，表明仍为晶型A |
| 光照0天 | 白色粉末 | 99.9％ | 与图1一致，表明为晶型A |
| 光照10天 | 淡黄色粉末 | 99.8％ | 与图1一致，表明仍为晶型A |
结论：由表1所示实验结果表明晶型A稳定，在高温和高湿条件下放置30天以及光照条件下放置10天晶型皆未发生转变。
检测例2：布美他尼晶型B的稳定性测试
将对比例1制备的布美他尼晶型B分别在高温(60℃)和高湿(92.5％RH)下放置30天以及光照条件下放置10天，取样测试性状、纯度和粉末X射线衍射图(即，XRPD图)，根据图谱分析，测试结果如表2所示。
表2布美他尼晶型B稳定性比较
| 实验条件 | 性状 | 纯度 | XRPD图 |
| 高温0天 | 白色粉末 | 99.9％ | 与图5一致，表明为晶型B |
| 高温30天(60℃) | 白色粉末 | 99.4％ | 与图1一致，表明转变为晶型A |
| 高湿0天 | 白色粉末 | 99.9％ | 与图5一致，表明为晶型B |
| 高湿30天(92.5％RH) | 白色粉末 | 99.9％ | 与图5一致，表明仍为晶型B |
| 光照0天 | 白色粉末 | 99.9％ | 与图5一致，表明为晶型B |
| 光照10天 | 黄色粉末 | 99.0％ | 与图1一致，表明转变为晶型A |
结论：由表2所示实验结果表明晶型B，在高湿条件下放置30天性状、纯度和晶型保持稳定；在高温条件下放置30天性状保持不变，纯度开始变低，晶型也转变为晶型A；光照下放置10天性状变成黄色粉末，纯度也明显变低，晶型也转变为晶型A。
检测例3：布美他尼晶型A和晶型B的稳定性竞争实验
针对本发明的布美他尼晶型A和晶型B，进行稳定性竞争实验比较，结果见表3。
所述稳定性竞争实验的操作过程是：分别取等量(1g)的本发明的实施例1制备的布美他尼晶型A和对比例1制备的布美他尼晶型B，混合后置于加入15mL乙腈:水(2:1)的混合溶剂于室温搅拌7天后，对混合物进行XRPD表征，经解析，所得的XRPD图中仅存在布美他尼晶型A的特征峰，无布美他尼晶型B的特征峰。因此竞争实验结果见表3。
表3稳定性竞争实验结果
| 晶型 | 稳定性竞争实验结果 |
| 本发明的布美他尼晶型A | 与图1一致，表明仍为布美他尼晶型A |
| 本发明的布美他尼晶型B | 与图1一致，表明由布美他尼晶型B转变为布美他尼晶型A |
结论：由表3结果可知：通过40℃、在乙腈和水的混合溶剂体系中晶浆的稳定性竞争实验，本发明的布美他尼晶型A保持晶型不变，而本发明的布美他尼晶型B转变为本发明的布美他尼晶型A，说明本发明的布美他尼晶型A比布美他尼晶型B稳定。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种布美他尼新晶型，其特征在于：所述的布美他尼新晶型为晶型A，所述的晶型A，使用Cu-Kɑ辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ角度具有衍射峰：9.308±0.2°、13.925±0.2°、18.564±0.2°、19.596±0.2°、20.824±0.2°、22.217±0.2°。
2.根据权利要求1所述的布美他尼新晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有一个或一个以上的衍射峰：12.401±0.2°、14.491±0.2°、18.215±0.2°、18.564±0.2°、23.771±0.2°。
3.根据权利要求1-3任一项所述的布美他尼新晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
4.根据权利要求1-3任一项所述的布美他尼新晶型，其特征在于：其红外光谱在3406.85cm-1±2cm-1、3295.76cm-1±2cm-1、3063.26cm-1±2cm-1、2956.65cm-1±2cm-1、2864.85cm-1±2cm-1、2577.56cm-1±2cm-1、2490.93cm-1±2cm-1、1694.86cm-1±2cm-1、1596.59cm-1±2cm-1、1547.10cm-1±2cm-1、1499.24cm-1±2cm-1、1440.34cm-1±2cm-1、1404.85cm-1±2cm-1、1340.08cm-1±2cm-1、1287.29cm-1±2cm-1、1254.36cm-1±2cm-1、1211.12cm-1±2cm-1、1151.26cm-1±2cm-1、1085.02cm-1±2cm-1、897.15cm-1±2cm-1、775.16cm-1±2cm-1、739.37cm-1±2cm-1、679.34cm-1±2cm-1、598.38cm-1±2cm-1、530.19cm-1±2cm-1、481.16cm-1±2cm-1处存在红外光谱特征峰。
5.权利要求1-2任一项所述的布美他尼晶型A的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将布美他尼粗品加入极性溶剂，溶清，加水，降温析晶，过滤，烘干即得。
6.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的极性溶剂为C1-C8的醇类、C1-C8的酮类、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种的混合物；
所述的布美他尼粗品、极性溶剂和水的质量体积比为1:5-15:2-12(g:mL:mL)；
所述的降温析晶的温度为0-25℃。
7.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的极性溶剂为乙腈；
所述的布美他尼粗品、极性溶剂和水的质量体积比为1:8:4(g:mL:mL)、1:8:8(g:mL:mL)或1:8:12(g:mL:mL)；
所述的所述降温析晶的温度为0-5℃、10-15℃或20-25℃。
8.一种药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物的活性成分为权利要求1-3任一项所述的布美他尼晶型A或权利要求6-8任一项所述的制备方法制备的布美他尼晶型A。
9.权利要求1-3任一项所述的布美他尼晶型A或权利要求6-8任一项所述的制备方法制备的布美他尼晶型A在制备用于治疗和/或预防顽固性水肿及急性肺水肿的药物方面的应用。
Priority Applications (1)
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| CN202311083977.XA CN117229180A (zh) | 2023-08-25 | 2023-08-25 | 一种布美他尼新晶型及其制备方法 |
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