SK279813B6 - Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a - Google Patents
Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a Download PDFInfo
- Publication number
- SK279813B6 SK279813B6 SK3756-91A SK375691A SK279813B6 SK 279813 B6 SK279813 B6 SK 279813B6 SK 375691 A SK375691 A SK 375691A SK 279813 B6 SK279813 B6 SK 279813B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- weight
- methoxybenzoyl
- cyclopentyloxycarbonyl
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku vhodného na liečenie chorôb, na vzniku ktorých asistujú leukotriény, spôsobu prípravy tohto farmaceutického prostriedku, spôsobu prípravy jeho účinnej zložky a medziproduktu použiteľného pri tomto spôsobe.
Doterajší stav techniky
V uverejnenej európskej patentovej prihláške číslo EP-A2-0199543 sú opísané niektoré deriváty heterocyklických amidov, ktoré antagonizujú farmakologické účinky jedného alebo viacerých metabolitov kyseliny arachidónovej, známe ako leukotriény, napríklad C4, D4 a/alebo E4, o ktorých je známe, že sú to silné spazmogcny (najmä v pľúcach), že zvyšujú vaskulárnu permeabilitu a zúčastňujú sa na patogenéze astmy a zápalov (pozri J. L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) ako aj endotoxického šoku (pozri C. Denzlinger a spol. Science, 1985, 230, 330). Tieto zlúčeniny sú teda užitočné na liečenie chorôb, na vzniku ktorých sa podieľajú leukotriény a pri ktorých je žiaduce antagonizovať ich účinok. Ide napríklad o alergické ochorenie pľúc, ako je astma, senná horúčka a alergickú nádcha a o určité zápalové ochorenia,ako je bronchitída, o ektopický a atopický ekzém, psoriázu, ako aj o vazospastické kardiovaskulárne choroby a endotoxický a traumatický šok.
Jedným z derivátov heterocyklických amidov, opísaných v EP-A2-0199543 je N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -metylindol-3-ylmctyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamid.
Táto zlúčenina je opísaná v príklade 105 uvedenej patentovej prihlášky a bude ďalej nazývaná zlúčeninou 1.
Pri nedávnych klinických skúškach sa zistilo, že zlúčenina 1 je účinná pri liečení astmy v prípade orálneho podania astmatickým pacientom. Táto schopnosť zlúčeniny 1 účinne pôsobiť pri orálnom podaní je neobvyklá a vysoko žiaduca.
Farmaceutický prostriedok, používaný pri uvedených klinických skúškach, nebol celkom vyhovujúci a preto bolo potrebné nájsť prostriedok dokonalejší. Ako bude ďalej detailnejšie opísané, bolo nutné pred nájdením takéhoto prostriedku vyriešiť rad technických problémov.
Zistilo sa, že zlúčenina 1 je pomerne málo rozpustná vo vode. Bolo preto treba získať farmaceutický prostriedok vhodný na orálne podávanie, ktorý by obsahoval zlúčeninu 1 v pevnom stave.
Zlúčenina 1 sa môže pripraviť v pevnom stave ako materiál s radom rôznych fyzikálnych vlastností v závislosti od cesty, ktorou sa izoloval a následne spracoval, čo je spôsobené tým, že zlúčenina 1 môže existovať vo viacerých ako jednej fyzikálnej forme, z ktorých aspoň jedna je málo fyzikálne stabilná, pričom tieto fyzikálne formy sa môžu získať v zmesiach. Tiež sa zistilo, že rôzne vzorky zlúčeniny 1 v pevnom stave majú rôznu biologickú využiteľnosť.
Je nevhodné vyvinúť prostriedok obsahujúci zmes fyzikálnych foriem zlúčeniny, ktoré majú rôznu biologickú využiteľnosť, najmä keď jedna z foriem je nestabilná, pretože v tom prípade sa môže zložito regulovať účinná dávka zlúčeniny. Bolo preto potrebné nájsť spôsoby prípravy fyzikálnych foriem zlúčeniny 1 v podstate bez iných fyzikálnych foriem.
Našli sa spôsoby prípravy troch fyzikálnych foriem zlúčeniny 1 v podstate bez iných fyzikálnych foriem a skúmala sa fyzikálna stabilita a biologická využiteľnosť týchto troch foriem. O dvoch z týchto foriem, nazývaných ďalej formy B a X, sa zistilo, že sú fyzikálne stabilné, ale majú pomerne malú biologickú využiteľnosť. O tretej z týchto foriem, nazývanej ďalej forma A, sa zistilo, že má pomerne dobrú biologickú využiteľnosť. Zistilo sa však, že táto forma má v prítomnosti vody tendenciu premeniť sa na formu B. Táto vlastnosť je nevýhodná pre materiál, ktorý sa má spracovať na pevný prostriedok, pretože granulácia predpokladá použitie vody ako prísady pri procese miešania. Tablety, používané pri uvedených klinických pokusoch, sa tiež pripravovali granulačnou metódou z formy A za mokra. Zistilo sa, že tieto tablety obsahovali formu B v množstve zhruba 25 až 30 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť zlúčeniny 1.
Je preto potreba pripraviť farmaceutický prostriedok vhodný na orálne podanie, ktorý· by obsahoval zlúčeninu 1 v jedinej fyzikálnej forme, v podstate bez iných fyzikálnych foriem, ktorý by bol fyzikálne stabilný, mohol by sa pripraviť reprodukovateľným spôsobom a mal by dobrú biologickú využiteľnosť.
Podstata vynálezu
Neočakávateľným spôsobom sa zistilo, že farmaceutický prostriedok spĺňajúci uvedené predpoklady sa môže získať tým, že sa ako účinná zložka použije uvedená forma A a ako druhá doplňujúca zložka sa použije polyvinylpyrolidón.
Predmetom vynálezu teda je farmaceutický prostriedok, majúci výhodne formu tabliet, ktorého podstata spočíva v tom, že ako účinnú zložku obsahuje 1 až 90 % hmotnostných N- [4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 v KBr, majúce ostré piky pri 1690,1530, 1490, 1420,1155, 1060, 862 a 550 cm1, a aspoň 1 % hmotnostné polyvinylpyrolidónu, pričom ak celkový obsah N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -metylmdol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu a polyvinylpyrolidónu vo farmaceutickom prostriedku je nižší ako 100 % hmotnostných, potom je zvyšok do 100 % hmotnostných tvorený aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo/a aspoň jednou farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu výhodne obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, ktorý je zvolený z množiny zahrnujúcej manitol, laktózu, sorbitol, glukózu, sacharózu, dextrózu, fruktózu, xylitol, mikrokryštalickú celulózu, práškovú celulózu a hydroxypropylmctylcclulózu.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu výhodne obsahuje 1 až 20 % hmotnostných polyvinylpyrolidónu, vztiahnuté na celkovú hmotnosť farmaceutického prostriedku.
Výhodne farmaceutický prostriedok podľa vynálezu obsahuje pomocnú látku zvolenú z množiny zahrnujúcej zosietený polymér nátrium-karboxymetylcelulózy, sodnú soľ glykolátu škrobu, škrob, stearát horečnatý, kyselinu stearovú, mastenec a práškový rastlinný stearín.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)ammo-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 a ktorý je účinnou zložkou farmaceutického prostriedku podľa vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa kryštalický monohydrát N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbo
SK 279813 Β6 nyl)amino-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, majúci infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúci ostré piky pri 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm’1, a rontgenové práškové difrakčné spektrum, majúce piky pri 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0°, zohrieva pri tlaku najviac 10 kPa na teplotu 90 až 125 °C. Výhodne sa zohrievanie kryštalického monohydrátu uskutočňuje pri tlaku 0,5 až 5 kPa.
Predmetom vynálezu je tiež ďalší spôsob prípravy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1, ktorého podstata spočíva v tom, že sa roztok N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metyIindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu vysuší rozprašovaním. Na uvedené rozprašovanie sa výhodne použije roztok vo vodnom acetóne.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zmieša N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamid, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1, s polyvinylpyrolidónom a vodou, použitou v množstve 0,1 až 100 hmotnostných dielov na 1 hmotnostný diel uvedeného sulfónamidu, a získaná zmes sa vysuší.
Predmetom vynálezu je konečne medziprodukt na prípravu N-[4- [5-(cyklopenty loxykarbonyljamino-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1, tvorený kryštalickým monohydrátom N-[4- [5 -(cyklopentyloxykaronyl)amino-1 -metylindol-3-yl-metyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, majúci infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúci ostré piky pri 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm1, a rôntgenové práškové difrakčné spektrum, majúce piky pri 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0°.
Zistilo sa, že prostriedky podľa vynálezu majú vyhovujúcu fy zikálnu stabilitu, môžu sa pripraviť reprodukovateľným spôsobom a majú neočakávane vysokú biologickú využiteľnosť.
Prostriedok podľa vynálezu môže byť v ľubovoľne obvyklej liekovej forme vhodnej na orálne podávanie, napríklad vo forme tabliet, toboliek, drobných guľôčok alebo prášku. Výhodne je vo forme tabliet.
Ako príklady vhodných farmaceutický prijateľných nosičov sa môžu uviesť deriváty cukru ako manitol, laktóza, sorbitol, glukóza, cukróza, dextróza, fruktóza a xylitol, a deriváty celulózy, ako mikrokryštalická celulóza, prášková celulóza a hydroxypropylmetylcelulóza. Prostriedok podľa vynálezu obsahuje výhodne derivát cukru, najmä laktózu a derivát celulózy, najmä mikrokryštalickú celulózu. Derivát cukru môže byť prítomný napríklad v množstve 10 až 30 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku. Derivát celulózy môže byť prítomný napríklad v množstve 25 až 70 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.
Prostriedok podľa vynálezu môže ďalej obsahovať jednu alebo viac prísad, ako sú separačné prostriedky, napríklad sodná soľ zosietenej karmelózy, sodná soľ glykolátu škrobu a škrob, a lubrikačné prostriedky, napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová, mastenec a práškový rastlinný stearín. Separačný prostriedok môže byť prítomný napríklad v množstve 1 až 10% hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku. Lubrikant môže byť prítomný napríklad v množstve 0,25 až 2 % hmotnostné, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.
Ak je prostriedok vo forme tabliet, môžu mať jednotlivé tablety hmotnosť v rozsahu od 25 do 500 mg, ako od 50 do 250 mg. napríklad od 100 do 200 mg. Tablety môžu byť potiahnuté alebo nepotiahnuté. Povlakom môže byť obvyklý povlak a môže sa nanášať obvyklou metódou.
Forma B sa môže pripraviť v podstate bez iných kryštalických foriem kryštalizáciou z horúceho vodného acetónu. Môže sa pripraviť najmä tak, že sa rozpustí zdroj zlúčeniny 1 vo vodnom acetóne pri zvýšenej teplote, pridá sa ďalšia voda a výsledná zmes sa nechá ochladiť. Voda sa výhodne pridá rýchlo, takže sa zlúčenina 1 najprv vylúči vo forme oleja. Týmto spôsobom pripravený materiál poskytuje formu A vo zvlášť vysokom stupni morfologickej čistoty.
Kryštalický produkt sa môže vysušiť pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote okolo 60 °C alebo nižšej. Ak sa má vychádzať od nečistého zdroja zlúčeniny 1, je výhodné triturovať tento nečistý zdroj horúcou zmesou toluénu s etylacetátom pred kryštalizáciou.
Ak sa forma B suší pri vysokej teplote, napríklad nad 60 °C, môže dôjsť k určitej konverzii formy A. Zistilo sa, že materiál vysušený pri teplote okolo 60 °C alebo nižšej je v zásade bez akejkoľvek inej fyzikálnej formy zlúčeniny 1.
Forma B je nová. Do rozsahu vynálezu preto tiež patrí forma B v podstate bez iných kryštalických foriem.
Predmetom vynálezu je tiež iný spôsob prípravy formy A, v podstate bez iných fyzikálnych foriem zlúčeniny 1, ktorý spočíva v tom, že sa z roztoku zlúčeniny 1 rýchlo odparí rozpúšťadlo rozprašovaním.
Rozpúšťadlom môže byť ľubovoľná kvapalná látka schopná rozpúšťať zlúčeninu 1 a odparovať sa pri teplote pod teplotou topenia formy A. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel na tento účel sa môžu vymenovať ketóny, ako napríklad acetón a nitrily, ako napríklad acetonitril, prípadne v zmesi s vodou. Výhodným rozpúšťadlom sa výhodne ukázal byť vodný acetón.
Teplota, pri ktorej sa rozpúšťadlo odparuje, by mala byť nižšia ako teplota topenia formy A. Výhodne je nižšia ako 125 °C, výhodne nižšia ako 120 °C. Zistilo sa, že keď sa ako rozpúšťadlo použije acetón, získa sa pri teplote pod 100 °C významné množstvo kryštalického materiálu. Teplota, pri ktorej sa odparuje rozpúšťadlo, teda môže byť napríklad v rozsahu od 100 do 125 °C.
Roztok zlúčeniny 1 sa pripraví výhodne rozpúšťaním kryštalickej formy zlúčeniny 1, ako napríklad formy B, v rozpúšťadle. Týmto spôsobom pripravený roztok obsahuje minimálne množstvo neprchavých nečistôt.
Ako vyplýva z uvedeného, je vodný acetón zvlášť výhodným rozpúšťadlom na použitie pri príprave formy A, v podstate bez iných fyzikálnych foriem. Zistilo sa tiež, že obsah organického rozpúšťadla formy A, vyrobenej cez formu B s použitím tohto roztoku, je veľmi nízky. Podľa jedného význaku vynálezu sa preto používa roztok zlúčeniny 1 vo vodnom acetóne. Tento roztok môže obsahovať napríklad 5 až 15 % hmotnostných zlúčeniny 1, výhodne 6 až 13 % hmotnostných. Rozpúšťadlo môže obsahovať napríklad 3 až 9 % hmotnostných vody, výhodne 4 až 8 % hmotnostných.
Výhodná povaha prostriedkov podľa vynálezu sa môže demonštrovať porovnaním ich vlastností s vlastnosťami zodpovedajúcich prostriedkov, v ktorých bola forma A na hradená formou B alebo formou X, alebo prostriedku obsahujúceho formu A bez polyvinylpyrolidónu.
Forma X je fyzikálna forma zlúčeniny 1, ktorá je kryštalická, má rontgenové práškové difrakčné spektrum so špecifickými pikmi pri 20 = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7° a infračervené spektrum (0,5 % v KBr) s ostrými pikmi pri 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 a 550 cm’1.
Forma X sa môže pripraviť v podstate bez iných fyzikálnych foriem spôsobom, ktorý spočíva v tom, že sa zdroj zlúčeniny 1 rozpustí v horúcom vodnom acetóne, objem výsledného roztoku sa zmenší odparením, pridá sa toluén a objem sa ďalej zmenší odparením. Ak je potrebné použiť materiál, ktorý je pomerne nečistým zdrojom zlúčeniny 1, môže sa tento materiál pred kryštalizačným stupňom výhodne triturovať horúcou zmesou toluénu s etylacetátom.
Každá z foriem A, B a X môže byť výhodne charakterizovaná napríklad svojím rôntgenovým práškovým difrakčným spektrom samotným alebo svojím infračerveným spektrom samotným.
V tomto opise uvedené infračervené spektrá sa stanovili s použitím 0,5 % disperzie testovaného materiálu v doštičke z bromidu draselného v rozsahu vlnočtu 4000 až 400 cm'1. Príklady infračervených spektier pre každú z foriem X, A a B sú uvedené na obr. 1, 2 a 3, kde na osi x je vynesený vlnočet a na osi y % transmitancia.
Rontgenové práškové difrakčné spektrá sa stanovili použitím 2 g testovaného materiálu, uloženého v štandardnom držiaku (Philips) v rozsahu 4 až 40° 20, pričom sa odčítali vždy 4 sekundy v intervaloch po 0,02° na zostrojenie grafu intervalov v závislostí od intenzity pre tento rozsah. Príklady rontgenových práškových difŕakčných spektier pre každú z foriem X, A a B sú uvedené na obr. 4, 5 a 6, kde na osi x sú vynesené hodnoty 20 v stupňoch a na osi y intenzity difrakcie.
Teploty topenia každej z foriem X, A a B všeobecne závisia od stupňa ich čistoty. Zistilo, že forma X má typicky teplotu topenia nad 190 °C, napríklad približne 200 °C, forma A medzi 115 °C a 140 °C, napríklad približne 124 až 132 °C a forma B 140 až 160 °C, napríklad 145 až 155 °C. Pozorovalo sa, že forma B stráca vodu pri teplote približne 60 °C a nemusí mať výraznú teplotu topenia.
Ako je uvedené, forma A je prijateľne stabilná v prostriedkoch podľa vynálezu. Ale pri podmienkach vysokej relatívnej vlhkosti a vyšších teplotách môže nastať konverzia formy A na formu B. Z toho dôvodu môže byť za určitých okolností žiaduce uchovávať farmaceutické prípravky obsahujúce formu A v prítomnosti vhodného vysúšadla, napríklad silikagélu. Je tiež žiaduce uchovávať ich vo vzduchotesnom obale.
Dávkovanie zlúčeniny 1 v prostriedku podľa vynálezu pacientom bude závisieť od vážnosti liečeného stavu, od veku a veľkosti pacienta. Všeobecne sa bude zlúčenina 1 podávať v dávke od 0,1 do 10 mg/kg, napríklad od 0,2 do 5 mg/kg.
Na zistenie hodnôt LD50 sa so zlúčeninou uskutočnili štúdie akútnej toxicity. Napríklad u myší a potkanov sa zistilo, že hodnota LD50 pre zlúčeninu 1 je > 500 mg/kg.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava formy A
a) Príprava nečistého zdroja zlúčeniny 1
Metyl-[3-metoxy-4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-benzoát], pripravený, ako je opísané v príklade 4 uverejnenej európskej patentovej prihlášky EP-A2-0199543, sa previedol pôsobením vodného roztoku hydroxidu sodného na voľnú kyselinu. Voľná kyselina sa potom previedla pôsobením tionylchloridu v dichlórmetáne na chlorid kyseliny. Chlorid kyseliny sa potom nechal reagovať s otoluénsulfónamidom v dichlórmetáne v prítomnosti 2,2 ekvivalentov 4-dimetylaminopyridínu na dimetylaminopyridínovú soľ 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoyl-2-metylbenzénsulfónamidu.
Roztok 30 g dimetylaminopyridínovej soli 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoxybenzoyl-2-metylbenzénsulfónamidu v 130 ml 2-metoxyetanolu a 3,2 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného sa vniesol do banky prebublávanej dusíkom obsahujúcom 10% paládium na uhlí (3,3 g 60,9 % vodnej pasty). Zmes sa potom miešala pod atmosférou vodíka pri tlaku 0,3 MPa 2,5 hodiny, následne sa prefiltrovala cez kremelinu a premyla sa 37,5 ml 2-metoxyetanolu. K spojeným kvapalinám sa pridalo 9,2 ml cyklopcntylchlórformiátu a zmes sa miešala cez noc pod atmosférou dusíka. Potom sa teplota upravila na 30 až 33 °C a počas 20 minút sa za súčasného intenzívneho miešania pridalo 68 ml 0,8M kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom ochladila na 15 až 20 °C a miešala jednu hodinu. Surový kryštalický produkt sa odfiltroval, premyl vodou a vysušil pri 50 °C. Potom sa použil v nasledujúcom stupni.
b) Triturácia nečistej zlúčeniny 1 g (0,101 gmol) produktu zo stupňa a), 240 ml (4 objemy) toluénu a 150 ml (2,5 objemu) etylacetátu sa pomaly zohrialo do varu pod spätným chladičom a odobralo sa 30 ml (0,5 objemu) destilátu, aby sa odstránila väčšina uvoľnenej vody. Zmes sa zohrievala do varu pod spätným chladičom (88 až 90 °C) a potom sa ochladila na 10 až 15 °C. Zmes sa potom miešala tri hodiny pri 10 až 15 °C, pevný produkt sa prefiltroval cez sklenenú fritu a premyl sa zmesou 80 ml toluénu a 40 ml etylacetátu. Po vysušení produktu na frite do konštantnej hmotnosti sa získalo v 91,5 % výťažku 53,2 g suchej zlúčeniny 1.
c) Príprava formy B
Do reakčnej banky obsahu 500 ml sa vnieslo 30 g produktu zo stupňa b), 210 ml acetónu a 12 ml vody. Zmes sa zohrievala do varu pod spätným chladičom 15 minút, následne sa prefiltrovala pri 45 až 50 °C cez vrstvu kremeliny na sklenenej frite priamo do reakčnej banky obsahu 500 ml. Reakčná banka a frita sa premyli zmesou 60 ml acetónu a 3 ml vody. Spojené kvapaliny sa potom miešali vo vodnom kúpeli približne pri 40 °C a počas piatich minút sa pridalo 120 ml vody. Zo zmesi sa najprv vylúčil olej, potom ale rýchlo prišlo ku kryštalizácii. Zmes sa počas jednej hodiny ochladila na 20 °C, miešala sa dve hodiny pri 15 až 20 °C a prefiltrovala sa. Produkt sa premyl 60 ml vody, vysušil sa pokiaľ možno najviac na frite a potom sa vysušil vo vzduchovej sušiarne pri maximálnej teplote 60 °C. Výťažok formy B bol 30 g (97 %).
d) Príprava formy A g produktu zo stupňa c) sa vnieslo do banky s okrúhlym dnom s obsahom 500 ml, ktorá potom bola evakuovaná na rotačnej odparke pri tlaku 2 MPa. Banka s obsahom sa ponorila do olejového kúpeľa, predhriateho na 118 °C, a nechala sa pri tejto teplote pomaly otáčať počas 6 hodín. Po ochladení sa hmota rozpadla, čím sa získala forma A v podobe bieleho prášku.
Vo veľkoprevádzkovom meradle sa môže forma A pripraviť nasledovne:
kg produktu zo stupňa c) sa nastrieka rovnomerne na kovové podložky a zohrieva sa vo vákuu pri 120 °C 24 hodín vo vákuovej sušiarni s veľkosťou 7 m2. Po ochladení na teplotu 40 °C alebo nižšiu sa materiál vyberie zo sušiarne a rozomelie, čím sa získa žiadaná forma A.
Forma A sa môže pred použitím prípadne rozdrviť na mikrónovú veľkosť.
Príprava formy X
Produkt zo stupňa b) (30 g, 0,0521 gmol) sa rozpustil v 150 ml acetónu a 4,7 ml vody miernym zohrievaním do varu pod spätným chladičom, následne sa roztok prefiltroval cez lievik zo sintrovaného skla. Filtrát sa zohrial do varu a odobralo sa 90 ml destilátu. Pridalo sa ďalších 120 ml toluénu a odobralo sa ďalších 75 ml destilátu. Zmes sa zohrievala ďalšiu hodinu do varu pod spätným chladičom, následne sa ochladila na 15 až 20 °C a produkt sa odobral a premyl sa dvakrát vždy 30 ml toluénu. Výťažok po vysušení na sintrovanom filtri bol 29,5 g (98,3 %).
Príklad 2
Alternatívna príprava formy A
Forma B, ktorá sa môže získať spôsobom opísaným v príklade 1, sa rozpustila vo vodnom roztoku acetónu na 8 % hmotn. roztok zlúčeniny 1 v 6 % hmotn. vodného acetónu. Tento roztok sa potom vysušil rozprašovaním v malom laboratórnom sušiacom prístroji vyrobenom firmou A/S Niro Atomizer, Gladsaxevej 305, DK-2860 Soeborg, Dánsko. Roztok sa rozprašoval rýchlosťou 2 kg/hodina dusíkom s prietokovou rýchlosťou 6,6 kg/hodina použitím rozprašovača s dvomi dýzami. Ako sušiaci plyn sa použil dusík s prietokovou rýchlosťou 70 kg/hodina, ktorý mal pri vstupe teplotu 215 °C a na výstupe 120 °C. Vyrobená forma sa usadila na vreckovom filtri.
Príklad 3
Tabletový prípravok formy A
Granulačný materiál | mg/tableta | mg/tableta | mg/tableta |
Účinná látka | 2 | 20 | 50 |
Sodná soľ zosietenej | |||
karmelózy NF | 6 | 5 | 5 |
Polyvinylpyrolidón USP | 7 | 4 | 8 |
Mikrokryštalická celulóza | |||
NF | 54 | 74 | 40 |
Laktóza NF | 54 | 50 | 40 |
Čistená voda USP | 80 | 98 | 62 |
Finálna zmes | |||
Vysušený rozomletý granulát | 123 | 153 | 143 |
Laktóza NF | - | 20 | - |
Sodná soľ zosietenej | |||
karmelózy NF | 6 | 5 | 7 |
Mikrokryštalická celulóza | |||
NF | 69 | 2048 | |
Stearát horečnatý NF | 2 | 2 | 2 |
Zložky granulačnej zmesi sa granulovali za vlhka. Granulát sa vysušil a rozomlel. Vysušený rozomletý granulát sa potom zmiešal s ostatnými zložkami finálnej zmesi a zmes sa vylisovala na tablety.
Hmotnostné percento prítomnej formy B, vztiahnuté na hmotnosť prítomnej zlúčeniny 1, sa stanovilo rôntgenovou štruktúrnou analýzou. Zistilo sa, že pri 20 mg tablety toto bolo < 8 %. Pre tablety s hmotnosťou 50 mg sa použili citlivejšie rontgenové metódy. Zistilo sa, že pred spracovaním na liekovú formu bolo hmotnostné percento formy B 3 % a po spracovaní na liekovú formu bolo toto percento < 3,22 %.
Poznámka:
V každom z uvedených príkladov mal polyvinylpyrolidón K hodnotu v rozsahu 29 až 32. Je možné predpokladať, že bude vyhovovať polyvinylpyrolidón ľubovoľnej farma ceutickej akosti, napríklad taký, ktorý má K hodnotu v rozsahu 10 až 100.
Príklad 4
Krátkodobý test stability
Tablety pripravené spôsobom podľa príkladu 3 a obsahujúce 20 mg formy A sa skladovali pri rôznych podmienkach počas 1, 2 a 3 mesiacov. Tablety sa potom podrobili štúdii rôntgenovou difrakciou kvôli zisteniu, aké množstvo účinnej látky sa previedlo na formu B. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Testy stability s tabletovým prípravkom obsahujúcim formu A
Podmienky skladovania % konverzie na formu B
Pôvodné | nezistiteľné |
1 mesiac, teplota miestnosti | nezistiteľné |
2 mesiace, teplota miestnosti | nezistiteľné |
3 mesiace, teplota miestnosti | nezistiteľné 3 mesiace, 50 °C nezistiteľné |
1 mesiac, 40 °C, 80 % relatívna vlhkosť | 87 |
2 mesiace, 40 °C, 80 % relatívna vlhkosť | 91 |
3 mesiace, 40 °C, 80 % relatívna vlhkosť | 82 |
Tablety skladované pri teplote miestnosti a pri 50 °C boli uložené v bielych polyetylénových fľašiach s vysokou pevnosťou, vybavené kovovými uzávermi.
Tablety skladované pri 80 % relatívnej vlhkosti boli uložené tak, aby k nim mal prístup vzduch.
Porovnávací príklad
Tabletový prípravok formy A neobsahujúci žiadny polyvinylpyrolidón
Granulačný materiál mg/tableta
Účinná látka | 50,0 |
Predželatínový škrob NF | 20,0 |
Laktóza NF | 34,55 |
Sodná soľ glykolátu škrobu NF | 2,0 |
Mikrokryštalická celulóza NF | 34,95 |
Laurylsulfát sodný NF | 0,5 |
Čistená voda USP | 100,0 |
Finálna zmes | |
Vysušený rozomletý granulát | 142,0 |
Sodná soľ glykolátu škrobu NF | 6,0 |
Mikrokryštalická celulóza NF | 50,0 |
Stearát horečnatý NF | 2,0 |
Zložky granulačného materiálu sa granulovali za vlhka. Granulát sa vysušil a rozomlel. Vysušený rozomletý granulát sa potom zmiešal s ostatnými zložkami finálnej zmesi a zmes sa vylisovala na tablety.
Percento zlúčeniny 1 prítomnej ako forma B sa stanovila rôntgenovou analýzou pred a po granulácii. Zistilo sa, že pred granuláciou je < 1,5 % zlúčeniny 1 prítomnej ako forma B. Po granulácii však bolo prítomnej 28 % zlúčeniny 1 ako forma B.
Tieto výsledky jasne demonštrujú lepšiu stabilitu formy A v prostriedkoch podľa vynálezu.
Príklad 5
Tobolky mg/tobolky
Účinná látka 20
Polyvinylpyrolidón 20
Laktóza 177,25
Mikrokryštalická celulóza 177,25
Koloidný oxid kremičitý 0,5
Stearát horečnatý 5
Želatínové tobolky veľkosti O
Účinná látka, polyvinylpyrolidón, laktóza a mikrokryštalická celulóza sa zmiešajú vo vhodnom miesiči, pridá sa čistená voda do vyhovujúcej konzistencie, zmes sa vysuší a rozomelie. Pridá sa koloidný oxid kremičitý a stearát horečnatý a zmes sa enkapsuluje do dvojdielnych želatínových toboliek veľkosti O.
Drobné guľôčky (sféroidy) mg/tobolka
Účinná látka | 10 |
Guľôčky cukru | 200 |
Polyvinylpyrolidón | 10 |
Pripraví sa 10 % disperzia polyvinylpyrolidónu v čistej vode. Pridá sa účinná látka a mieša sa až sa dosiahne homogénna disperzia. Táto disperzia sa nastrieka na guľôčky cukru vo vhodnom zariadení. Drobné guľôčky sa môžu na- | |
plniť do dvojdielnych toboliek veľkosti adjustovať do vhodného vrecka. | 1 alebo sa môžu |
Prášok | mg/prášok |
Účinná látka | 20 |
Polyvinylpyrolidón | 15 |
Manitol | 364,6 |
Aróma | 0,4 |
Účinná látka, polyvinylpyrolidón a manitol sa zmiešajú vo vhodnom miesiči. Pridá sa čistená voda do vyhovujúcej konzistencie, vysuší sa a rozomelie.
Porovnávací príklad 2
Porovnanie biologickej využiteľnosti zlúčeniny 1 v prostriedkoch pripravených z formy A a a bez polyvinylpyrolidónu.
Na uskutočnenie porovnávacej štúdie sa náhodne vybralo 24 zdravých mužov - dobrovoľníkov. Počas štúdie dostal každý dobrovoľník raz jednu tabletu s hmotnosťou 50 mg, pripravenú spôsobom opísaným v príklade 3, a inokedy jednu tabletu s hmotnosťou 50 mg, pripravenú spôsobom opísaným v porovnávacom príklade 1. V období aplikácie obidvoch prípravkov sa odobrali vzorky krvi a stanovila sa koncentrácia zlúčeniny 1.
Produkt z Produkt z porovnávapríkladu 3 cicho príkladu 1
Stredná Štandardná Stredná Štandardná hodnota chyba (I) hodnota chyba (I)
Maximálna | ||||
koncentrácia | 588 | 54 | 223 | 28 |
zlúčeniny 1 (ng/ml) Čas do maximálnej koncentrácie | 2,6 | 0,3 | 3,7 | 0,3 |
(hodiny) Polčas | 9,0 | 0,5 | 8,2 | 0,7 |
Plocha pod krivkou (ng.h/ml) | 2268 | 220 | 970 | 126 |
Tieto výsledky jasne demonštrujú lepšiu biologickú upotrebiteľnosť zlúčeniny 1 v prostriedkoch podľa vynálezu.
Porovnávací príklad 3
Porovnanie biologickej využiteľnosti zlúčeniny v prostriedkoch pripravených s polyvinylpyrolidónom a foriem A, BaX
Tablety hmotnosti 20 mg, obsahujúce formu A, formu B alebo formu X, sa pripravili podľa nasledujúcich predpisov:
Granulačný materiál | mg/tableta |
Účinná látka | 20 |
Sodná soľ zosietenej karmelózy NF | 6 |
Polyvinylpyrolidón USP | 7 |
Mikrokryštalická celulóza NF | 45 |
Laktóza NF | 45 |
Finálna zmes | |
Sodná soľ zosietenej karmelózy NF | 6 |
Mikrokryštalická celulóza NF | 69 |
Stearát horečnatý NF | 2 |
Uskutočnil sa súmerný krížový pokus s 8 psami, z ktorých každému sa podala každá z troch druhov tabliet. Počas trvania každej štúdie sa od každého zvieraťa periodicky odoberali vzorky krvi a stanovila sa koncentrácia zlúčeniny
1. Výsledky sú zhrnuté nižšie.
Účinná látka | Maximálna koncentrácia (pg/ml) | Polčas (hodina) | Plocha pod krivkou (pg.h/ml) |
Forma A | 1,004 | 5,398 | 4,028 |
Forma B | 0,105 | 3,524 | 0,773 |
Forma X | 0,314 | 3,590 | 1,307 |
Tieto výsledky jasne demonštrujú vyššiu biologickú využiteľnosť prostriedkov podľa vynálezu v porovnaní s prostriedkami obsahujúcimi formu B alebo formu X.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok majúci výhodne formu tabliet, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje 1 až 90 % hmotnostných N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, ktorý je aspoň z 90% vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1, a aspoň 1 % hmotnostné polyvinylpyrolidónu, pričom keď celkový obsah N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu a polyvinylpyrolidónu vo farmaceutickom prostriedku je nižší ako 100 % hmotnostných, potom je zvyšok do 100 % hmotnostných tvorený aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom a/alebo aspoň jednou farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1 až 20 % hmotnostných polyvinylpyrolidónu, vztiahnuté na celkovú hmotnosť farmaceutického prostriedku.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič zvolený z množiny zahrnujúcej manitol, laktózu sorbitol, glukózu, sacharózu,SK 279813 Β6 dextrózu, fruktózu, xylitol, mikrokryštalickú celulózu, práškovú celulózu a hydroxypropylmetylcelulózu.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje pomocnú látku zvolenú z množiny zahrnujúcej zosietený polymér nátrium- karboxymetylcelulózy, sodnú soľ glykolátu škrobu, škrob, stearát horečnatý, kyselinu stearovú, mastenec a práškový rastlinný stcarín.
- 6. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku nárokovaného v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalický monohydrát N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyljammo-1 -metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, majúci infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúci ostré piky pri 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm1, a rôntgenové práškové difrakčné spektrum, majúce piky pri 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0°, zohrieva pri tlaku najviac 10 kPa na teplotu 90 až 125 °C a získaný N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-yl-metyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamid, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm’1, sa zmieša s polyvinylpyrolidónom a vodou, použitou v množstve 0,1 až 100 hmotnostných dielov na 1 hmotnostný diel uvedeného sulfónamidu a získaná zmes sa vysuší.
- 7. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa zohrievanie kryštalického monohydrátu uskutočňuje pri tlaku 0,5 až 5 kPa.
- 8. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku nárokovaného v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa roztok N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu vysuší rozprašovaním a získaný N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbony Ijamino-1 -mety lindol-3 -ylmetylj-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamid, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 sa zmieša s polyvinylpyrolidónom a vodou, použitou v množstve 0,1 až 100 hmotnostných dielov na 1 hmotnostný diel uvedeného sulfónamidu a získaná zmes sa vysuší.
- 9. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že na rozprašovanie sa použije roztok vo vodnom acetóne.
- 10. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku nárokovaného v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoxybcnzoyl]-2-metylbenzénsulfónamid, ktorý je aspoň z 90 % vo fyzikálnej forme majúcej infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1, s polyvinylpyrolidónom a vodou, použitou v množstve 0,1 až 100 hmotnostných dielov na 1 hmotnostný diel uvedeného sulfónamidu, a získaná zmes sa vysuší.
- 11. Medziprodukt na prípravu farmaceutického prostriedku nárokovaného v nárokoch 1 až 5, ktorým je kryštalický monohydrát N-[4-[5-(cyklopentyloxykaronyl)amino-1 -metylindol-3-yl-metyl]-3-metoxybenzoyl]-2-metylbenzénsulfónamidu, majúci infračervené spektrum, merané pri obsahu 0,5 % v KBr, majúce ostré piky pri 3560, 1690, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm1, a rontgenové práškové difrakčné spektrum, majúce piky pri 20 = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0°.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909027014A GB9027014D0 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Pharmaceutical agents |
GB919115107A GB9115107D0 (en) | 1991-07-12 | 1991-07-12 | Pharmaceutical agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK279813B6 true SK279813B6 (sk) | 1999-04-13 |
Family
ID=26298105
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK3756-91A SK279813B6 (sk) | 1990-12-12 | 1991-12-11 | Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a |
SK664-98A SK279814B6 (sk) | 1990-12-12 | 1998-05-20 | Spôsob prípravy n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)am |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK664-98A SK279814B6 (sk) | 1990-12-12 | 1998-05-20 | Spôsob prípravy n-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)am |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US5319097A (sk) |
EP (1) | EP0490648B1 (sk) |
JP (1) | JP2585495B2 (sk) |
KR (2) | KR0183027B1 (sk) |
CN (2) | CN1043405C (sk) |
AP (1) | AP285A (sk) |
AT (1) | ATE131048T1 (sk) |
AU (1) | AU656157B2 (sk) |
BE (1) | BE1004229A5 (sk) |
CA (2) | CA2056066C (sk) |
CZ (1) | CZ283181B6 (sk) |
DE (2) | DE4140858A1 (sk) |
DK (1) | DK0490648T3 (sk) |
ES (1) | ES2079589T3 (sk) |
FI (1) | FI101193B (sk) |
FR (1) | FR2670488B1 (sk) |
GB (2) | GB2280606B (sk) |
GR (1) | GR3018318T3 (sk) |
HK (2) | HK81397A (sk) |
HU (2) | HU213211B (sk) |
IE (1) | IE75348B1 (sk) |
IL (1) | IL100091A (sk) |
IT (1) | IT1256282B (sk) |
MX (1) | MX9102473A (sk) |
MY (1) | MY106315A (sk) |
NZ (1) | NZ240939A (sk) |
PH (1) | PH30928A (sk) |
RU (1) | RU2106140C1 (sk) |
SK (2) | SK279813B6 (sk) |
TW (1) | TW276181B (sk) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
GR1001368B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Ici Plc | Φαρμακευτικοί φορείς. |
DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
DE9410461U1 (de) * | 1994-07-01 | 1994-09-22 | Merck Patent Gmbh, 64293 Darmstadt | Mittel für die Röntgenfluoreszenzanalyse |
US6279736B1 (en) | 1995-04-19 | 2001-08-28 | Capitol Specialty Plastics, Inc. | Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack |
IN182496B (sk) * | 1996-02-20 | 1999-04-17 | Reddy Research Foundation | |
US6630496B1 (en) | 1996-08-26 | 2003-10-07 | Genetics Institute Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
GB9723985D0 (en) * | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB9726735D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
US6916841B2 (en) * | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6828344B1 (en) | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6500853B1 (en) | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6224907B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-05-01 | Alza Corporation | Anti-asthma therapy |
KR100283682B1 (ko) * | 1998-07-14 | 2001-03-02 | 조정래 | 열풍건조장치 |
US6253463B1 (en) | 1999-04-26 | 2001-07-03 | Niro A/S | Method of spray drying |
IN191496B (sk) | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
KR20020032611A (ko) * | 1999-09-20 | 2002-05-03 | 스톤 스티븐 에프. | 약물의 다형성 전환을 경감시키기 위한 공정 |
IL139243A0 (en) * | 2000-10-24 | 2001-11-25 | Internat Specialty Products Is | Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof |
IL140096A0 (en) * | 2000-12-05 | 2002-02-10 | Internat Specialty Products Is | Process for preparation of zafirlukast |
US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
CZ309209B6 (cs) * | 2001-01-26 | 2022-05-25 | Schering Corporation | Farmaceutický prostředek |
US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
MXPA04000294A (es) * | 2001-07-10 | 2004-05-04 | Pharmacia & Upjhon Company | Tiacin oxazolidinonas cristalinas. |
GEP20063777B (en) | 2001-08-15 | 2006-03-27 | Upjohn Co | Crystals Including Malic Acid Salt of N-[2-(Diethylamino) Ethyl]-5-[(5-Fluoro-2-Oxo-3h-Indole-3-Ylidene) Methyl]-2, 4-Dimethyl-1h-Pyrrole-3-Carboxamide, Processes for Its Preparation and Compositions Thereof |
EP1429756B1 (en) * | 2001-09-21 | 2006-11-22 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
MXPA05009501A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
CN100439361C (zh) | 2003-03-07 | 2008-12-03 | 先灵公司 | 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050113410A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-26 | Mark Tawa | Pharmaceutical salts of zafirlukast |
ITMI20041032A1 (it) * | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Compositi farmaceutici |
WO2006096462A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives |
US20070197467A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-23 | Srinivasulu Rangineni | Zafirlukast compositions |
US20090012146A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Giridhar Reddy Buggana | Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast |
WO2009018280A2 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Auspex Pharamaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
US20090149662A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Raghupathi Reddy Anumula | Processes for preparing zafirlukast |
WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
EP3096760A1 (en) | 2014-01-22 | 2016-11-30 | Takeda GmbH | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier) |
PT109030B (pt) | 2015-12-15 | 2019-09-25 | Hovione Farmaciência, S.A. | Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste |
JP7272655B2 (ja) | 2017-01-30 | 2023-05-12 | ウェスタン ニュー イングランド ユニバーシティ | チオールイソメラーゼ阻害剤およびその使用 |
WO2019130334A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of zafirlukast and analogs thereof |
CA3219671A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Thomas Christian Lines | Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis |
WO2023214391A1 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Quercis Pharma AG | Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009191A patent/IL100091A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 CA CA002056066A patent/CA2056066C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 CA CA002319308A patent/CA2319308C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-09 HU HU913865A patent/HU213211B/hu unknown
- 1991-12-10 MX MX9102473A patent/MX9102473A/es unknown
- 1991-12-10 TW TW080109698A patent/TW276181B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 ES ES91311504T patent/ES2079589T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 GB GB9418154A patent/GB2280606B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 FR FR9115366A patent/FR2670488B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 US US07/805,421 patent/US5319097A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 IE IE431091A patent/IE75348B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 AU AU88994/91A patent/AU656157B2/en not_active Expired
- 1991-12-11 EP EP91311504A patent/EP0490648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 KR KR1019910022917A patent/KR0183027B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 DK DK91311504.4T patent/DK0490648T3/da active
- 1991-12-11 SK SK3756-91A patent/SK279813B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 FI FI915826A patent/FI101193B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 IT ITMI913324A patent/IT1256282B/it active IP Right Grant
- 1991-12-11 DE DE4140858A patent/DE4140858A1/de not_active Withdrawn
- 1991-12-11 CZ CS913756A patent/CZ283181B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 NZ NZ240939A patent/NZ240939A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 RU SU5010340/14A patent/RU2106140C1/ru active
- 1991-12-11 MY MYPI91002302A patent/MY106315A/en unknown
- 1991-12-11 GB GB9126354A patent/GB2251791B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 AT AT91311504T patent/ATE131048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 DE DE69115229T patent/DE69115229T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 BE BE9101127A patent/BE1004229A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 JP JP3327783A patent/JP2585495B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 PH PH43619A patent/PH30928A/en unknown
- 1991-12-11 CN CN91111566A patent/CN1043405C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 AP APAP/P/1991/000340A patent/AP285A/en active
-
1993
- 1993-09-03 US US08/116,781 patent/US5482963A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-13 US US08/403,132 patent/US5504216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/474,191 patent/US5612367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-09 HU HU95P/P00181P patent/HU211126A9/hu unknown
- 1995-12-07 GR GR950403190T patent/GR3018318T3/el unknown
-
1996
- 1996-08-30 KR KR1019960036692A patent/KR100207802B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-19 HK HK81397A patent/HK81397A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 HK HK81597A patent/HK81597A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-20 SK SK664-98A patent/SK279814B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 US US09/114,225 patent/US5993859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 CN CN98121369A patent/CN1105705C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-23 US US09/447,414 patent/US6143775A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK279813B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok, spôsob jeho prípravy a | |
EP0490649B1 (en) | A physical form of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
KR102572035B1 (ko) | 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 이의 제조방법 | |
AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
EP3572069A1 (en) | Increasing solubility and bioavailability of enzalutamide | |
FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
NO179575B (no) | Farmasöytisk preparat inneholdende en fysikalsk form av forbindelsen N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid | |
PT100508B (pt) | Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao | |
HU220769B1 (hu) | N-[ 4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid új fizikai módosulata és eljárás annak előállítására | |
CZ20001102A3 (cs) | Tabletová formulace pro trvalé uvolňování látky k léčbě Parkinsouovy nemoci |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20111211 |