HU211126A9 - Pharmaceutical agents - Google Patents
Pharmaceutical agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU211126A9 HU211126A9 HU95P/P00181P HU9500181P HU211126A9 HU 211126 A9 HU211126 A9 HU 211126A9 HU 9500181 P HU9500181 P HU 9500181P HU 211126 A9 HU211126 A9 HU 211126A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- composition
- weight
- ylmethyl
- cyclopentyloxycarbonyl
- amino
- Prior art date
Links
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 94
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 54
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 54
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 24
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 24
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 21
- -1 cyclopentyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical group COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- STRFLGQBQFEFPF-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl N-[3-[1-[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]ethyl]-1H-indol-5-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1C(C)C(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 STRFLGQBQFEFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- SVDVKEBISAOWJT-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SVDVKEBISAOWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-pyrrole Chemical compound C=CC1=CC=CN1 MZNSQRLUUXWLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAFQYJIFRCXAAT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(OC)=CC=1C(=O)C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1C CAFQYJIFRCXAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCC1 ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány gyógyszerekre vonatkozik. Közelebbről, a találmány egy heterociklusos amid-származék egy meghatározott fizikai formáját tartalmazó gyógyászati készítményekre, az adott fizikai forma előállítási eljárására, valamint a heterociklusos amid-származéknak, a fenti adott fizikai forma előállításában felhasználható egy további fizikai formájára vonatkozik.
A 0 199 543 A2. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés leukotrién-antagonista hatással rendelkező heterociklusos amid-származékokat ismertet. Ezek a vegyületek az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert metabolitjai - például a leukotrién C4, D4 és/vagy E4 - egy vagy több képviselőjének élettani hatásait antagonizálják. Ismert, hogy a leukotriének erős görcskeltő anyagok (görcskeltő hatásukat elsősorban a tüdőben fejti ki), növelik az érfalak permeabilitását, és oki szerepet játszanak az asztma, a gyulladások [Science 275, 1380-1383 (1982)], az endotoxikus sokkos állapotok [J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 470 (1985)] és a traumás sokkos állapotok [Science 230, 330 (1985)] körfolyamatában. Ezek a vegyületek olyan betegségek és rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyek legalább részben a leukotriének élettani hatásaira vezethetők vissza, és ahol szükség van a leukotriének élettani hatásainak visszaszorítására. Ilyen betegségek, illetve rendellenességek például a következők: allergiás légzőszervi rendellenességek, így asztma, szénanátha és allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, egyes gyulladásos megbetegedések, így bronchitis, ektopiás és atopiás ekcéma, psoriasis, érgörccsel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok.
A 0 199 543 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett heterociklusos amid-származékok egyike a 105. példában leírt N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid, amit a továbbiakban 1. vegyületnek nevezünk.
A klinikai vizsgálatok során kitűnt, hogy az 1. vegyület asztmás betegeknek orálisan beadva jó asztmaellenes hatást fejt ki. Az a tény, hogy az 1. vegyület orális adagolás esetén hatásos, rendkívül szokatlan és igen előnyös.
A fent említett klinikai vizsgálatokban felhasznált gyógyászati készítmény nem volt minden szempontból megfelelő, ezért törekedtünk annak javítására. Miként a következőkben részletesen ismertetjük, a javított készítmény kialakításához egy sor technikai problémát kellett megoldanunk.
Az 1. vegyület vízben viszonylag gyengén oldódik. Ezért olyan orálisan adagolható gyógyászati készítményt kell kialakítani, amely az 1. vegyületet szilárd állapotban tartalmazza.
Azt tapasztaltuk, hogy az 1. vegyület - elkülönítésének és további feldolgozásának módszereitől és körülményeitől függően - viszonylag széles határok között változó fizikai jellemzőkkel rendelkező szilárd anyagok formájában képződik. Ez a jelenség arra vezethető vissza, hogy az 1. vegyület egynél több fizikai módosulat formájában képződhet, amelyek közül legalább az egyik módosulat kis stabilitású, és a különböző fizikai módosulatok keverékek formájában képződhetnek. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a szilárd 1. vegyület különböző mintáinak biológiai hozzáférhetősége is eltérő.
Nem célszerű olyan készítményt kifejleszteni, amely a hatóanyagot eltérő biológiai hozzáférhetőségű fizikai módosulatok keveréke formájában tartalmazza - főként ha az egyik módosulat fizikailag instabil mert ekkor a vegyület hatásos dózisa nem állítható be helyesen. Szükség van tehát olyan módszerekre, amelyekkel az 1. vegyület egyedi fizikai módosulatai tiszta állapotban, más fizikai módosulatoktól lényegében mentesen állíthatók elő.
Eljárásokat dolgoztunk ki az 1. vegyület három különböző, más fizikai módosulatoktól lényegében mentes fizikai módosulatának előállítására, és megvizsgáltuk a három módosulat fizikai stabilitását és biológiai hozzáférhetőségét. Azt tapasztaltuk, hogy a módosulatok közül kettő - a továbbiakban: „B” és „X” módosulat - fizikailag stabil, azonban biológiai hozzáférhetőségük viszonylag csekély. A harmadik módosulat - a továbbiaban: „A” módosulat - biológiailag viszonylag könnyen hozzáférhető; ez a módosulat azonban víz jelenlétében hajlamos arra, hogy „B” módosulattá alakuljon. Ez a tulajdonság kedvezőtlen akkor, ha a hatóanyagot szilárd gyógyászati készítménynyé kívánjuk formálni; a szilárd gyógyászati készítmények előállításának egyik művelete ugyanis a granulálás, amihez adjuváns anyagként vízre van szükség. A klinikai vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogy az ,A” forma nedves granulálásával kialakított tabletták a jelenlévő 1. vegyület össztömegére vonatkoztatva körülbelül 25-30 tömeg% mennyiségben már az 1. vegyület „B” módosulatát tartalmazták.
Szükség van tehát az 1. vegyületet más fizikai módosulatoktól lényegében mentes egyetlen fizikai módosulat formájában tartalmazó olyan orálisan adagolható gyógyászati készítményre, amely fizikailag stabil, reprodukál hatóan állítható elő, és jó biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a fenti követelmények teljes mértékben megfelelő gyógyászati készítményekhez jutunk, ha hatóanyagként az 1. vegyület „A” módosulatát használjuk poli(vinil-pirrolidon) társkomponenssel együtt.
A találmány tehát gyógyászati készítményre vonatkozik, amely hatóanyagként N-(4-[5-(ciklopentil-oxikarbonil)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxibenzoil}-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A” módosulatát amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm'-nél éles csúcs jelenik meg - tartalmazza poli(vinil-pirrolidon)-nal együtt.
Az „A” módosulat röntgen-pordiffrakciós képében nem észlelhető csúcs; ennek megfelelően az ,A” módosulat amorf anyag.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítmények megfelelő fizikai stabilitásúak, re2
HU 211 126 A9 produkálhatóan állíthatók elő, és a hatóanyagot meglepően nagy biológiai hozzáférhetőségű állapotban tartalmazzák.
A leírásban és az igénypontsorozatban a ’más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A” módosulat’ megjelölésen előnyösen azt értjük, hogy a jelenlévő 1. vegyület legalább 90 tömeg%-át, például legalább 96, 97, 98 vagy 99 tömeg%-át ez a módosulat teszi ki.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény bármilyen orális adagolásra alkalmas gyógyszerforma, például tabletta, kapszula, gyöngy vagy por lehet. A gyógyászati készítmény előnyösen tabletta lehet.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény a készítmény össztömegére vonatkoztatva általában 190 tömeg% (például 10-50 tömeg%) hatóanyagot tartalmazhat.
A gyógyászati készítmények a készítmény össztömegére vonatkoztatva rendszerint legalább 1 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaznak. A gyógyászati készítmények kizárólag a hatóanyagból és poli(vinil-pirrolidon)-ból állhatnak; a készítmények azonban rendszerint még legalább egy további gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot is tartalmaznak. A gyógyászati készítmények a készítmény össztömegére vonatkoztatva például 1-20 tömeg%, előnyösen 2-6 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmazhatnak.
Az alkalmas gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok például a következők lehetnek: cukorszármazékok, így mannit, laktóz, szorbit, glükóz, szacharóz, dextróz, fruktóz és xilit, továbbá cellulóz-származékok, így mikrokristályos cellulóz, porított cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz. A gyógyászati készítmények hordozóanyagként előnyösen cukorszármazékot (elsősorban laktózt) és cellulóz-származékot (elsősorban mikrokristályos cellulózt) tartalmaznak. A gyógyászati készítményekben lévő cukorszármazék mennyisége például a készítmény össztömegére vonatkoztatva 10-30 tömeg% lehet. A gyógyászati készítmények például a készítmény össztömegére vonatkoztatva 2570 tömeg% cellulóz-származékot tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több feldolgozási segédanyagot, például szétesést elősegítő anyagot (így kroszkarmellóz-nátriumot, nátrium-keményítő-glikolátot és keményítőt) és síkosítóanyagot (például magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot és porított növényi eredetű sztearint) is tartalmazhatnak. A szétesést elősegítő anyag mennyisége például a készítmény össztömegére vonatkoztatva l-10tömeg% lehet. A gyógyászati készítmények a síkosítóanyagot például a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,25-2 tömeg% mennyiségben tartalmazhatják.
A gyógyászati készítményeket ismert módon, a komponensek összekeverésével - például granulálásos módszerrel - állíthatjuk elő.
A találmány tárgya tehát továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására oly módon, hogy az 1. vegyület más fizikai módosulatoktól lényegében mentes .Λ” módosulatát poli(vinil-pirrolidon)-nal és vízzel keverjük össze, és a kapott keveréket szárítjuk.
A felhasznált víz mennyisége az előállítani kívánt gyógyszerformától (például tabletta, kapszula, por, gyöngyöcske) és készítménybe beépítendő esetleges más komponensek jellegétől függően változik. 1 tömegrész „A” módosulatra vonatkoztatva rendszerint 0,1-100 tömegrész vizet használunk.
Ha a készítmény tabletta, a tabletta tömege rendszerint 25-500 mg, például 50-250 mg, így 100200 mg lehet. A tabletták bevonatlanok lehetnek, vagy bevonattal lehetnek ellátva. A bevonat hagyományos bevonat lehet, amit szokásos módon vihetünk fel.
A találmány tárgyát képezik továbbá a más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A” módosulat előállítására szolgáló eljárások.
A találmány tárgya tehát eljárás más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A módosulat előállítására oly módon, hogy az N-{4-[5-(ciklopentil-oxikarbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B” módosulatát, amely az N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metilindol-3-il-metil]-3-metoxi-karbonil}-2-metil-benzolszulfonamid kristályos monohidrátja, és amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó káliumbromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm1nél jelenik meg éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál észlelhető csúcs, csökkentett nyomáson 90125 °C-on hevítjük.
A „B” módosulat dehidratálását előnyösen 115— 122 ’C-on végezzük.
A „B” módosulatot előnyösen 100 mbart meg nem haladó, célszerűen 50 mbart meg nem haladó nyomáson dehidratáljuk. A nyomás például 5-50 mbar lehet.
A más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B” módosulatot forró vizes acetonból végzett kristályosítással állíthatjuk elő. Közelebbről, ezt az anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy az 1. vegyület forrását megnövelt hőmérsékleten vizes acetonban oldjuk, az oldathoz vizet adunk, és a kapott elegyet lehűlni hagyjuk. Előnyösen a vizet gyorsan adagoljuk, úgy, hogy az
1. vegyület kezdetben olaj formájában váljon ki. Az így kapott anyagból morfológiailag kiemelkedően tiszta „A” módosulatot állíthatunk elő.
A kapott kristályos terméket közepes hőmérsékleten, például körülbelül 60 ’C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten szárítjuk. Ha a kristályosítás során szennyezett 1. vegyületből kívánunk kiindulni, a szennyezett kiindulási anyagot a kristályosítás előtt előnyösen toluol és etil-acetát forró elegyével eldörzsöljük.
Ha a ,3” módosulatot viszonylag magas (például 60 ’C-ot meghaladó) hőmérsékleten szárítjuk, a „B” módosulat részlegesen „A” módosulattá alakulhat. Ha a szárítást körülbelül 60 ’C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük, a „B” módosulatot az 1. vegyület más fizikai módosulataitól lényegében mentesen kapjuk.
A „B” módosulat új anyag. A találmány tehát továbbá a más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B vegyületre és annak előállítására vonatkozik.
HU 211 126 A9
A találmány tárgya továbbá eljárás az 1. vegyület más fizikai módosulataitól lényegében mentes „A” módosulatának előállítására oly módon, hogy az 1. vegyület oldatából gyors ütemben eltávolítjuk az oldószert. Ezt például úgy végezhetjük, hogy az 1. vegyület oldatát porlasztva szárítjuk.
Oldószerként minden olyan folyadékot felhasználhatunk, ami az 1. vegyületet oldja, és ami az ,A” módosulat olvadáspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten elpárologtatható. Oldószerként például ketonokat, így acetont és nitrileket, így acetonitrilt használhatunk, adott esetben víz jelenlétében. Különösen jó oldószernek bizonyult a vizes aceton.
Az oldószert az ,A” módosulat olvadáspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten kell elpárologtatnunk. Az oldószert rendszerint 125 °C-nál, előnyösen 120 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten párologtatjuk el. Ha oldószerként acetont használunk, és az oldószert 100 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten párologtatjuk el, tapasztalataink szerint jelentős mennyiségű kristályos anyag is képződik. Ezért az oldószer eltávolításának hőmérséklete például 100-125 °C lehet.
Az 1. vegyület oldatát általában úgy állítjuk elő, hogy az 1. vegyület valamely kristályos módosulatát például a „B” módosulatot - a megfelelő oldószerben oldjuk. Az így készített oldat nem illékony szennyezést csak minimális mennyiségben tartalmaz.
A fentiekből megállapítható, hogy az 1. vegyület más fizikai módosulataitól lényegében mentes „A” módosulatának előállításában igen előnyösen használhatunk oldószerként vizes acetont. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az „A” módosulatot a „B” módosulaton keresztül állítjuk elő vizes aceton felhasználásával, a képződött „A” módosulat igen kis mennyiségben tartalmaz szerves oldószert. Az 1. vegyület vizes acetonos oldata tehát az „A” és a „B” módosulat előállításának előnyös kiindulási anyaga. A vizes acetonos oldat például 5-15 lömeg%, előnyösen 6-13 tömeg% 1. vegyületet tartalmazhat. Az oldószer víztartalma például 3-9 tömeg%, előnyösen 4-8 tömeg% lehet.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyös tulajdonságait úgy igazolhatjuk, hogy azok jellemzőit az „A” módosulat helyett „B” vagy „X” módosulatot tartalmazó, illetve az ,A” módosulatot polifvinil-pirrolidon) nélkül tartalmazó készítmények jellemzőivel hasonlítjuk össze.
Az 1. vegyület ,(X módosulata olyan kristályos anyag, amelynek röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 és 23,7°-nál észlelhetők jellemző csúcsok, és 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 és 550 cm '-nél észlelhetők éles csúcsok.
Az „X” módosulatot úgy állíthatjuk elő más fizikai módosulatoktól lényegében mentes állapotban, hogy az
1. vegyületet forró vizes acetonban oldjuk, a kapott oldal térfogatát bepárlással csökkentjük, majd toluolt adunk hozzá, és a térfogatot bepárlással tovább csökkentjük. Ha az eljárásban viszonylag szennyezett 1. vegyületet kívánunk felhasználni, a szennyezett kiindulási anyagot a kristályosítás előtt előnyösen toluollal és etil-acetát forró elegyével eldörzsöljük.
Az 1. vegyület „A”, „B” és módosulatát például röntgen-pordiffrakciós spektrumaik alapján vagy infravörös spektrumaik alapján könnyen jellemezhetjük.
A jelen leírásban az infravörös spektrumokat 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet diszpergálva tartalmazó kálium-bromid pasztillában, 40-4000 cm'1 hullámszámtartományban vettük fel. Az 1. vegyület ,X”, „A” és „B” módosulatának infravörös spektrumát rendre az 1., 2. és 3. ábrán szemléltetjük.
A röntgen-pordiffrakciós spektrumok felvételéhez 2 g vizsgálandó vegyületet helyeznk el standard mélységű Philips típusú mintatartóban. A felvételt 2Θ = 440° tartományban, 0,02° lépésközzel végeztük, minden egyes adatpontnál 4 sec mérési idővel, és felvettük a lépésszám-intenzitás görbét. Az „X”, ,A” és „B” módosulat röntgen-pordiffrakciós spektrumát rendre a 4., 5. és 6. ábrán szemléltetjük.
Az „A”, „B” és „X” módosulat olvadáspontja általában azok tisztasági fokától függ. Az „X” módosulat jellemzően 190 °C-nál magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 200 °C-on olvad; az „A” módosulat olvadáspontja jellemezhetően 115 °C és 140 °C közötti érték, például körülbelül 124-132 °C; míg a „B” módosulat olvadáspontja jellemzően 140 °C és 160 °C közötti érték, például 145-155 °C. A „B” módosulat körülbelül 60 °C-nál magasabb hőmérsékleten vizet kezd veszíteni, ezért esetenkét nincs éles olvadáspontja.
Miként már közöltük, a találmány szerinti kompozíciókban az „A” módosulat megfelelően stabil. Nagy relatív páratartalmú térben, viszonylag magas hőmérsékleten tárolva azonban az ,A” módosulat részlegesen „B” módosulattá alakulhat. Ezért esetenként az „A” módosulatot tartalmazó gyógyászati készítményeket célszerűen szárítószer, például szilikagél jelenlétében tároljuk, vagy légkizáró anyagba, például hólyagpapírba csomagoljuk.
A találmány szerinti készítmény formájában adagolandó 1. vegyület szükséges dózisa a kezelendő állapot súlyosságától, valamint a beteg korától és testtömegétől függően változik. A vegyületet rendszerint 0,110 mg/kg, például 0,2-5 mg/kg dózisban adjuk be.
Az 1. vegyület LD50 értékeit akut toxicitási vizsgálatokkal határoztuk meg. Egereken és patkányokon az
1. vegyület LD50 értékre 500 mg/kg-nál nagyobb volt.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példák szemléltetik.
/. példa
Az „A ” módosulat előállítása
a) Szennyezett 1. vegyület-forrás előállítása:
3-Metoxi-4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-benzoesav-metil-észterl (a 0 199 543 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés 4. példájában leírt eljárással előállított vegyület) vizes nátrium-hidroxid oldattal elszappanosítva a megfelelő szabad savvá alakítunk. A szabad savat diklór-metánban tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő savkloriddá alakítjuk. Ezután a savkloridot diklór-metános közegben, 2,2 ekvivalens 44
HU 211 126 A9 (dimetil-amino)-piridin jelenlétében o-toluol-szulfonamiddal reagáltatjuk. A 4-(l-metil-5-nitro-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoil-2-metil-benzolszulfonamid 4(dimetil-amino)-piridinnel képezett sóját kapjuk.
Nitrogénnel átöblített lombikba 3,3 g 60,9 tömeg%os, vizes palládium/csontszén katalizátort (palládiumtartalom: 10 tömeg%) mérünk be, majd a katalizátorhoz 30 g 4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil-2-metil-benzolszulfonamid-4-(dimetil-amino)-poiridiniumsó 130 ml 2-metoxi-etanollal és 3,2 ml tömény vizes nátrium-hidroxid oldattal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 bar hidrogénnyomáson 2,5 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. A katalizátort diatómaföldön kiszűrjük. és a szűrőlepényt 37,5 ml 2-metoxi-etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 9,2 ml klórhangyasav-ciklopentil-észtert adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át nitrogén atmoszférában keverjük. Ezután az elegyet 30-33 ’C-ra melegítjük, és az elegybe 20 perc alatt, erélyes keverés közben 68 ml 0,8 N vizes sósavoldatot adagolunk. Ezután az elegyet 15-20 °C-ra hűtjük, és 1 órán át keverjük. A kivált nyers kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és 50 'C-on szárítjuk. Ezt az anyagot használjuk fel a következő lépésben.
b) A szennyezett 1. vegyület triturálása:
g (0,101 mól), az a) lépés szerint kapott termék, 240 ml (4 térfogatrész) toluol és 150 ml (2,5 térfogatrész) etil-acetát elegyét lassú ütemben forrásig melegítjük, és az elegyről 30 ml (0,5 térfogatrész) desztillátumot párolunk le. Ezzel a felszabadult víz főtömegét eltávolítjuk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk (88-90 ’C), majd 10-15 ’C-ra hűtjük. Az elegyet 3 órán át 10-15 ’C-on keveijük, majd a szilárd anyagot zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, és toluol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével (80 ml toluol + 40 ml etil-acetát) mossuk. A kapott terméket a szűrőn tömegállandóságig szárítjuk. 53,2 g (91,5%) száraz 1. vegyületet kapunk.
c) A „B” módosulat előállítása:
500 ml űrtartalmú lombikba 30,0 g, a b) lépés szerint kapott terméket, 210 ml acetont és 12 ml vizet mérünk be. Az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 45-50 ’C-ra hűtjük, és zsugorított üvegszűrőre helyezett diatómaföld betéten keresztül közvetlenül egy 500 ml űrtartalmú lombikba szűrjük át. A lombikot és az üvegszűrőt 60 ml aceton és 3 ml víz elegyével átmossuk. A folyadékokat egyesítjük, körülbelül 40 ’C hőmérsékletű vízfürdőre helyezzük, és az elegyhez keverés közben, 5 perc alatt 120 ml vizet adunk. Az elegyből először olaj válik ki, ami gyorsan kristályosodik. Az elegyet 1 óra alatt 20 ’C-ra hűtjük, 2 órán át 15-20 ’C-on keverjük, majd a kristályos anyagot kiszűrjük. A terméket 60 ml vízzel mossuk, ezután kezdetben az üvegszűrőn szárítjuk, majd a szárítást 60 ’C maximális hőmérsékletre felfűtött szárítószekrényben fejezzük be. 30,0 g (97%) ,3” módosulatot kapunk.
d) Az „A ” módosulat előállítása:
15,0 g, a c) lépés szerint kapott terméket 500 ml űrtartalmú gömblombikba mérünk be, majd a lombikot forgó bepárló készülékre szereljük fel, és a nyomást 20 mbar-ra csökkentjük. A lombikot 118 ’C-ra előfűtött olajfürdőbe merítjük, és 6 órán át ezen a hőmérsékleten lassan forgatjuk. Ezután a lombikot lehűtjük, és a kapott masszát összetörjük. Az „A” módosulatot kapjuk fehér por formájában.
Nagyüzemi méretekben az ,A” módosulatot a következőképpen is előállíthatjuk:
kg, a c) lépés szerint kapott terméket fémtálcákon egyenletesen szétterítünk, és a tálcákat 7 m2 alapterületű vákuum-szárítószekrényben legföljebb 24 órán át csökkentett nyomáson, 120 ’C-on tartjuk. A nyomást rendszerint körülbelül 20 mbar-ra állítjuk be. Ezután a hőmérsékletet 40 ’C-ra vagy annál alacsonyabb értékre csökkentjük, a terméket kiemeljük a szárítószekrényből, és megőröljük.
Kívánt esetben az „A” módosulatot felhasználás előtt mikronizálhatjuk.
Az „X módosulat előállítása:
30,0 g (0,0521 mól), a b) lépés szerint kapott terméket enyhe forralás közben 150 ml aceton és 4,7 ml víz elegyében oldunk, és az oldatot zsugorított üvegszűrőn átszűrjük. A szűrletet fonásig melegítjük, és a szűrletből 90 ml desztillátumot párolunk le. A koncentrátumhoz 120 ml toluolt adunk, és az elegyből újabb 75 ml desztillátumot párolunk le. A koncentrátumhoz ismét 120 ml toluolt adunk, és az elegyből újabb 75 ml desztillátumot párolunk le. A kapott koncentrátumot még 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet 1520 ’C-ra hűtjük, a kivált terméket zsugorított üvegszűrőn kiszűrjük, kétszer 30 ml toluollal mossuk, és a szűrőn szárítjuk. 29,5 g (98,3%) „X” módosulatot kapunk.
2. példa
Az „A módosulat előállítása más módszerrel
A „B” módosulatot (amit az 1. példában leírtak szerint állíthatunk elő) 6 tömeg%-os vizes acetonban oldjuk, és az oldatot Niro Laboratory Minor típusú permetező berendezéssel (forgalomba hozza az A/S Niro Atomizer cég, Gladsaxevej 305, DK-2860 Soeborg, Dánia) porlasztva szárítjuk. Az oldatot 2 kg/óra sebességgel permetezzük ki; hordozógázként 6,6 kg/óra sebességgel nitrogént áramoltatunk a kétfolyadékos permetező fúvókában. Szárítógázként nitrogént használunk. A szárítógázt 70 kg/óra sebességgel áramoltatjuk, és a bemeneti/kimeneti hőmérsékletet 215 ’C/120 ’C-ra állítjuk be. A képződött ,A” módosulatot szűrőzsákban fogjuk fel.
3. példa
Az „A ” módosulatot tartalmazó tabletták
| A granulátum anyagai | mg/tabl | mg/tabl | mg/tabl |
| Hatóanyag | 2 | 20 | 50 |
| Kroszkarmellóz-nátrium NF | 6 | 5 | 5 |
HU 211 126 A9
| A granulátum anyagai | mg/tabl | mg/tabl | mg/tabl |
| Poli(vinil-pirrolidon) USP | 7 | 4 | 8 |
| Mikrokristályos cellulóz NF | 54 | 74 | 40 |
| Laktóz NF | 54 | 50 | 40 |
| Tisztított víz USP | 80 | 98 | 62 |
| A végső keverék anyagai | |||
| Száraz, őrölt granulátum | 123 | 153 | 143 |
| Laktóz NF | - | 20 | - |
| Kroszkarmellóz nátrium NF | 6 | 5 | 7 |
| Mikrokristályos cellulóz NF | 69 | 20 | 48 |
| Magnéziumsztearát NF | 2 | 2 | 2 |
A granulátum komponenseit nedvesen granuláljuk. Ezután a granulátumot szárítjuk és szitáljuk. A szárított. szitált granulátumot összekeverjük a további komponensekkel, és a keveréket tablettákká préseljük.
A kapott termékekben röntgen-pordiffrakciós elemzéssel határoztuk meg a „B” módosulat mennyiségét a jelenlévő 1. vegyület össztömegére vonatkoztatva. A 20 hatóanyagtartalmú tabletták 8 tömeg%-nál kisebb mennyiségű „B” módosulatot tartalmaztak. Az 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákat érzékenyebb röntgenvizsgálattal elemeztük. A hatóanyagban a „B” módosulat mennyisége formálás előtt 3 tömeg%, formálás után 3,2 tömeg%-nál kisebb volt.
Megjegyezzük, hogy a fenti összetételű tabletták készítéséhez felhasznált poli(vinil-pirrolidon) K-értéke 29-32 volt. A tabletták előállításához bármilyen gyógyszerkönyvi minőségű poli(vinil-pirrolidon), például a 10 és 100 közötti K-értékű, gyógyszerkönyvi minőségű anyagok bármelyike felhasználható.
4. példa
Rövid tartalmú stabilitásvizsgálat
A 3. példa szerint előállított, 20 mg „A” módosulatot tartalmazó tablettákat 1,2, illetve 3 hónapon át az 1. táblázatban megadott körülmények között tároltuk. Ezután röntgendiffrakciós elemzéssel meghatároztuk, hogy a hatóanyag milyen hányada alakult át „B” módosulattá. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük, ahol az rp rövidítés relatív páratartalmat jelent.
Megjegyezzük, hogy a szobahőmérsékleten, illetve 50 °C-on vizsgált tablettákat fémkupakkal lezért, nagy sűrűségű fehér poli(etilén) palackokban tároltuk, míg a
80%-os relatív páratartalmú térben vizsgált tablettákat levegő hatásának tettük ki.
1. táblázat
| A tárolás körülményei | „B” módosulattá alakult hányad,% |
| Kiindulási érték | nem észlelhető |
| 1 hónap, szobahőmérséklet | nem észlelhető |
| 2 hónap, szobahőmérséklet | nem észlelhető |
| 3 hónap, szobahőmérséklet | nem észlelhető |
| 3 hónap, 50 °C | nem észlelhető |
| 1 hónap, 40 °C, 80%-os rp | 87 |
| 2 hónap, 40 ‘C, 80%-os rp | 91 |
| 3 hónap, 40 ’C, 80%-os rp | 82 |
1. összehasonlító példa „A” módosulatot tartalmazó, poli(vinil-pirrolidon)-mentes tabletták
| A granulátum anyagai | mg/tabletta |
| Hatóanyag | 50,0 |
| Előzselatinált keményítő NF | 20,0 |
| Laktóz NF | 34,55 |
| Nátrium-keményítő-glikolát NF | 2,0 |
| Mikrokristályos cellulóz NF | 34,95 |
| Nátrium-lauril-szulfát NF | 0,5 |
| Tisztított víz USP | 100,0 |
| A végső keverék anyagai | |
| Szárított, szitált granulátum | 142,0 |
| Nátrium-keményítő-glikolát NF | 6,0 |
| Mikrokristályos cellulóz NF | 50,0 |
| Magnézium-sztearát NF | 2,0 |
A granuláltum komponenseit nedvesen granuláljuk. Ezután a granulátumot szárítjuk és szitáljuk. A szárított, szitált granulátumot összekeverjük a további komponensekkel, és a keveréket tablettákká préseljük.
Röntgendiffrakciós elemzéssel vizsgáltuk a „B” módosulat mennyiségét a jelenlévő 1. vegyület össztömegére vonatkoztatva. A vizsgálatokat granulálás előtt és granulálás után végeztük. Granulálás előtt a „B” módosulat részaránya 1,5%-nál kisebb volt, granulálás után azonban a készítmény az 1. vegyület össztömegére vonatkoztatva 28% „B módosulatot tartalmazott.
Ezek az adatok egyértelműen igazolják, hogy a találmány szerinti készítményekben javul az „A” módosulat stabilitása.
5. példa
Kapszulázott készítmény mg/kapszula
| Hatóanyag | 20 |
| Polif vinil-pirrolidon) | 20 |
| Laktóz | 177,25 |
| Mikrokristályos cellulóz | 177,25 |
| Kolloid szilícium-dioxid | 0,5 |
| Magnézium-sztearát | 5 |
A hatóanyagot, a poli(vinil-pirrolidon)-t, a laktózt és a mikrokristályos cellulózt keverőberendezésben összekeverjük, a keverékhez megfelelő konzisztencia
HU 211 126 A9 eléréséig tisztított vizet adunk, a kapott masszát granuláljuk, szárítjuk, majd őröljük és szitáljuk. A szitált granulátumot összekeverjük a kolloid szilícium-dioxiddal és a magnézium-sztearáttal, és a keveréket 0-ás méretű, kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Gyöngyöcskék (szfemidok):
mg/kapszula
Hatóanyag 10
Cukorgyöngyöcskék 200
Poli(vinil-pirrolidon) 10
A poli(viníl-pirrolidon)-ból tisztított vízzel 10 tömeg%-os diszperziót készítünk. A diszperzióhoz hozzáadjuk a hatóanyagot, ezután homogén diszperzió képződéséig keverjük, és a homogén diszperziót megfelelő permetező berendezéssel a cukorgyöngyöcskékre permetezzük. A gyöngy öcskéket 1-es méretű kétrészes kemény zselatin kapszulákba vagy ostyatokokba töltjük.
Porkészítmény:
mg/por
Hatóanyag 20
Poli(vinil-pirrolidon) 15
Mannit 364,6
Ízesítőanyag 0,4
A hatóanyagot, a poli(vinil-pirrolidon)-t és a mannitot megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keverékhez a kívánt konzisztencia eléréséig tisztított vizet adunk, majd a masszát granuláljuk, a granulátumot szárítjuk, őröljük és szitáljuk. A kapott poranyagot összekeverjük az ízesítőanyaggal.
2. összehasonlító példa
Az I. vegyület biológiai hozzáférhetőségének vizsgálata az „A módosulatot poli(vinil-pirrolidon)nal együtt és anélkül tartalmazó kompozíciókban A vizsgálatokat 24 önként jelentkező, egészséges férfin végeztük. A férfiakat véletlenszerűen két csoportra osztottuk. Az egyik csoport tagjainak egy-egy, a
3. példa szerint előállított, 50 mg hatóanyagtartalmú tablettát, míg a másik csoport tagjainak egy-egy, az 1. összehasonlító példa szerint előállított, 50 mg hatóanyagtartalmú tablettát adtunk be. A vizsgált személyek véréből időről időre mintát vettünk, és a vérmintákban mértük az 1. vegyület koncentrációját.
Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük.
2. táblázat
| A 3. példa szerinti készítmény | Az 1. összehasonlító példa sz. készítmény | |||
| Átlagér- ték | Standard hiba (I) | Átlagér- ték | Standard hiba (I) | |
| Az 1. vegyület maximális koncentrációja, ng/ml | 588 | 54 | 223 | 28 |
| A maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő, óra | 2,6 | 0,3 | 3,7 | 0,3 |
| A 3. példa szerinti készítmény | Az 1. összehasonlító példa sz. készítmény | |||
| Átlagér- ték | Standard hiba (I) | Átlagér- ték | Standard hiba (1) | |
| Felezési idő | 9,0 | 0,5 | 8,2 | 0,7 |
| Görbe alatti terület (ng x óra/ml) | 2268 | 220 | 970 | 126 |
A 2. táblázat adatai világosan mutatják az 1. vegyület biológiai hozzáférhetőségének megnövekedését a találmány szerinti készítményben.
3. összehasonlító példa
Az 1. vegyület biológiai hozzáférhetőségének vizsgálata poli(vinil-pirrolidon)-t és „A, „B, illetve „X” módosulatot tartalmazó készítményekben 20 mg 1. vegyületet „A”, „B”, illetve „X” módosulat formájában tartalmazó tablettákat állítottunk elő a következő receptúra szerint:
| A granulátum anyagai: | mg/tabletta |
| Hatóanyag | 20 |
| Kroszkarmellóz-nátrium NF | 6 |
| Poli (vinil-pirrol időn) USP | 7 |
| Mikrokristályos cellulóz NF | 45 |
| Laktóz NF | 45 |
| A végső keverék anyagai: Kroszkarmellóz-nátrium NF | 6 |
| Mikrokristályos cellulóz NF | 69 |
| Magnézium-sztearát | 2 |
Az így kapott készítményekkel egyensúlyi keresztvizsgálatban 8-8 kutyát kezeltünk. A vizsgálati időszak alatt az állatok véréből időről időre mintát vettünk, és a vérmintákban mértük az 1. vegyület koncentrációját. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük.
3. táblázat
| Hatóanyag | Maximális koncentráció pg/ml | Felezési idő, óra | Görbe alatti terület pgxóra/ml |
| „A” módosulat | 1,004 | 5,398 | 4,028 |
| „B” módosulat | 0,105 | 3,524 | 0,773 |
| „X” módosulat | 0,314 | 3,590 | 1,307 |
A 3. táblázat adatai egyértelműen igazolják, hogy a találmány szerinti készítmény a hatóanyagot biológiailag lényegesen könnyebben hozzáférhető formában tartalmazza, mint a „B” vagy „X” módosulatot tartalmazó készítmény.
Claims (64)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil)-2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes olyan fizikai módosulatát, amelynekHU 211 126 A90,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó káliumbromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm-‘nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
- 2. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól legalább 90%-ban mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm'-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
- 3. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karboniI)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól legalább 95%-ban mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli( vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
- 4. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól legalább 96%-ban mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon )-t tartalmaz.
- 5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól legalább 97%-ban mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
- 6. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil)-2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól legalább 98%-ban mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
- 7. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-(4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól legalább 99%-ban mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot is tartalmaz.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1-90 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
- 10. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 10-50 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a poli(vinil-pirrolidon)-t a készítmény össztömegére vonatkoztatva legalább 1 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
- 12. A 11. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a poli(vinil-pirrolidon)-t a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1-20 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
- 13. A 12. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a poli(vinil-pirrolidon)-t a készítmény össztömegére vonatkoztatva 2-6 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
- 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény. azzal jellemezve, hogy cukorszármazékot és cellulóz-származékot is tartalmaz.
- 15. A 8-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagként mannitot, laktózt, szorbitot, glükóztm szacharózt, dextrózt, fruktózt, xilitet, mikrokristályos cellulózt, porított cellulózt és/vagy hidroxipropil-metilén-cellulózt tartalmaz.
- 16. A 14. vagy 16. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy laktózt és mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
- 17. A 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a cukorszármazékot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 10-30 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
- 18. A 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a cellulóz-származékot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 25-70 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
- 19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több feldolgozástechnikai segédanyagot, éspedig szétesést elősegítő anyagot és/vagy síkosítóanyagot is tartalmaz.
- 20. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy feldolgozástechnikai segédanyagot, éspedig kroszkarmellóz-nátriumot, nátrium-keményítő-glikolátot, keményítőt, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot és/vagy porított növényi sztearint is tartalmaz.
- 21. A 19. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a jelenlevő szétesést elősegítő anyago(ka)tHU 211 126 A9 a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1-10 tömegbe mennyiségben tartalmazza.
- 22. A 19. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a jelenlévő síkosítóanyago(ka)t a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,25-2 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
- 23. A 1-22. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény tabletta, kapszula, gyöngyöcske vagy por.
- 24. A 23. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény tabletta.
- 25. A 24. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta tömege 25-250 mg.
- 26. A 25. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta tömege 50-250 mg.
- 27. A 26. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta tömege 100-200 mg.
- 28. A 24-27. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta bevonattal van ellátva.
- 29. A 24-27. igénypontok bármelyike szerinti készítmény. azzal jellemezve, hogy a tabletta bevonatlan.
- 30. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy szárítószer jelenlétében van tartva.
- 31. A 30. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a szárítószer szilikagél.
- 32. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy légmentesen záró tartályban van tartva.
- 33. A 32. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a légmentesen záró tartály hólyagcsomagolás.
- 34. Az 1-33. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy felhasználás előtt mikronizált hatóanyagot tartalmaz.
- 35. Az 1-34. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 115 °C és 140 °C közötti olvadáspontú hatóanyagot tartalmaz.
- 36. A 35. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 124 °C és 132 °C közötti olvadáspontú hatóanyagot tartalmaz.
- 37. Lényegében az előzőekben leírt, a 3. példának megfelelő készítmény.
- 38. Lényegében az előzőekben leírt, az 5. példának megfelelő készítmény.
- 39. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metilindol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes olyan fizikai módosulatát, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, valamint poli(vinil-pirrolidon)-nal és vízzel keverjük össze, és a kapott keveréket megszárítjuk.
- 40. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizel a hatóanyagra vonatkoztatva (0,1 — 100):1 tömegarányban használjuk.
- 41. Az 1-38. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a 39. igénypont szerinti eljárással készült.
- 42. Eljárás N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes olyan fizikai módosulatának előállítására, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550cm''-nél jelenik meg éles csúcs, azzal jellemezve, hogy az N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-lmetil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metil-benzolszulfonamid egy másik, egyéb kristályos módosulatoktól lényegében mentes fizikai módosulatát, amely fizikai módosulat az N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)amino-1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2metil-benzolszulfonamid monohidrátja, kristályos anyag, 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó káliumbromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1165, 880 és 858 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, és röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál jelenik meg csúcs, csökkentett nyomáson 90-125 °C-on melegítjük.
- 43. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nyomást 5-50 mbar értéken tartjuk.
- 44. A 42. vagy 43. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy forró vizes acetonból végzett kristályosítással előállított monohidrátból indulunk ki.
- 45. A 44. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítás során a vizet gyors ütemben adagoljuk úgy, hogy az N-(4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamidot kezdetben olaj formájában választjuk le.
- 46. Az N-(4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-lmetil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes fizikai módosulata, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm '-nél jelenik meg éles csúcs, a 42-45. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított formában.
- 47. N- {4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid más kristályos módosulatoktól lényegében mentes fizikai módosulata, amely az N-{4-[5(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -metil-indol-3-ilmetil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid monohidrátja, kristályos anyag, 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm1-nél jelenik meg éles csúcs, és röntgen-pordiffrakciós spektrumában 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál jelenik meg csúcs.
- 48. Eljárás N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metilbenzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes olyan fizikai módosulatának előállí9HU 211 126 A9 tására, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm'-nél jelenik meg éles csúcs, azzal jellemezve, hogy N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino1 -metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil} -2-metilbenzolszulfonamid oldatát porlasztva szárítjuk.
- 49. A 48. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes acetonos oldatot használunk.
- 50. N- {4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid más fizikai módosulatoktól lényegében mentes fizikai módosulata, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektrumában 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 és 550 cm ’-nél jelenik meg éles csúcs, a 48. vagy 49. igénypont szerinti eljárással előállított formában.
- 51. N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-lmetil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid vizes acetonos oldata.
- 52. Az 51. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy a vizes aceton 3-9 tömeg% vizet tartalmaz.
- 53. Az 52. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy a vizes aceton 4-8 tömegár vizet tartalmaz.
- 54. Az 52. vagy 53 igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy 5-15 tömeg% N-{4-[5-(ciklopentiloxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxibenzoil}-2-metil-benzolszulfonamidot tartalmaz.
- 55. Az 54. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy 4-8 tömeg% N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil }-2-metil-benzolszulfonamidot tartalmaz.
- 56. N-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-lmetil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid fizikai módosulata, amelynek röntgenpordiffrakciós spektruma lényegében a 6. ábrán bemutatottnak felel meg.
- 57. AzN-{4-[5-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-lmetil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil}-2-metil-benzolszulfonamid fizikai módosulata, amelynek 0,5 tömegbe vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid pasztillában felvett infravörös spektruma lényegében a 3. ábrán bemutatottnak felel meg.
- 58. Eljárás asztma, szénanátha vagy allergiás orrnyálkahártya-gyulladás kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1-38. igénypontok bármelyike szerinti készítmény hatásos mennyiségét adjuk be.
- 59. Eljárás leukotriének által közvetített betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1-38. igénypontok bármelyike szerinti készítmény hatásos mennyiségét adjuk be.
- 60. Eljárás leukotriének hatásának antagonizálására embereken, azzal jellemezve, hogy embereknek az 138. igénypontok bármelyike szerinti készítmény hatásos mennyiségét adjuk be.
- 61. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtak szerint, különösen az 1. vagy 2. példában közöltek szerint járunk el.
- 62. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtak szerint, különösen az 5. példában közöltek szerint járunk el.
- 63. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az itt leírtak szerint, különösen a 3. példában közöltek szerint járunk el.
- 64. A 42. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hőmérsékletet 115 °C és 122 °C közötti értéken tartjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909027014A GB9027014D0 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Pharmaceutical agents |
| GB919115107A GB9115107D0 (en) | 1991-07-12 | 1991-07-12 | Pharmaceutical agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211126A9 true HU211126A9 (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=26298105
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913865A HU213211B (en) | 1990-12-12 | 1991-12-09 | Process for producing new physical modification of n-/4-(5-(cyclopentyl oxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same |
| HU95P/P00181P HU211126A9 (en) | 1990-12-12 | 1995-06-09 | Pharmaceutical agents |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913865A HU213211B (en) | 1990-12-12 | 1991-12-09 | Process for producing new physical modification of n-/4-(5-(cyclopentyl oxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5319097A (hu) |
| EP (1) | EP0490648B1 (hu) |
| JP (1) | JP2585495B2 (hu) |
| KR (2) | KR0183027B1 (hu) |
| CN (2) | CN1043405C (hu) |
| AP (1) | AP285A (hu) |
| AT (1) | ATE131048T1 (hu) |
| AU (1) | AU656157B2 (hu) |
| BE (1) | BE1004229A5 (hu) |
| CA (2) | CA2319308C (hu) |
| CZ (1) | CZ283181B6 (hu) |
| DE (2) | DE4140858A1 (hu) |
| DK (1) | DK0490648T3 (hu) |
| ES (1) | ES2079589T3 (hu) |
| FI (1) | FI101193B1 (hu) |
| FR (1) | FR2670488B1 (hu) |
| GB (2) | GB2280606B (hu) |
| GR (1) | GR3018318T3 (hu) |
| HK (2) | HK81397A (hu) |
| HU (2) | HU213211B (hu) |
| IE (1) | IE75348B1 (hu) |
| IL (1) | IL100091A (hu) |
| IT (1) | IT1256282B (hu) |
| MX (1) | MX9102473A (hu) |
| MY (1) | MY106315A (hu) |
| NZ (1) | NZ240939A (hu) |
| PH (1) | PH30928A (hu) |
| RU (1) | RU2106140C1 (hu) |
| SK (2) | SK279813B6 (hu) |
| TW (1) | TW276181B (hu) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| GR1001368B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Ici Plc | Φαρμακευτικοί φορείς. |
| DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| DE9410461U1 (de) * | 1994-07-01 | 1994-09-22 | Merck Patent Gmbh, 64293 Darmstadt | Mittel für die Röntgenfluoreszenzanalyse |
| US6279736B1 (en) | 1995-04-19 | 2001-08-28 | Capitol Specialty Plastics, Inc. | Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack |
| IN182496B (hu) * | 1996-02-20 | 1999-04-17 | Reddy Research Foundation | |
| US6630496B1 (en) | 1996-08-26 | 2003-10-07 | Genetics Institute Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| GB9723985D0 (en) | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9726735D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6916841B2 (en) * | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6828344B1 (en) | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6500853B1 (en) | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6224907B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-05-01 | Alza Corporation | Anti-asthma therapy |
| KR100283682B1 (ko) * | 1998-07-14 | 2001-03-02 | 조정래 | 열풍건조장치 |
| US6253463B1 (en) | 1999-04-26 | 2001-07-03 | Niro A/S | Method of spray drying |
| IN191496B (hu) | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| JP2003529549A (ja) * | 1999-09-20 | 2003-10-07 | アルザ・コーポレーション | 医薬の結晶多形変換を減少させるための方法 |
| IL139243A0 (en) * | 2000-10-24 | 2001-11-25 | Internat Specialty Products Is | Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof |
| IL140096A0 (en) * | 2000-12-05 | 2002-02-10 | Internat Specialty Products Is | Process for preparation of zafirlukast |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| SK288217B6 (sk) * | 2001-01-26 | 2014-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Zmes, terapeutická kombinácia, farmaceutický prostriedok a ich použitie |
| CA2453182A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Meredith L. Greene | Crystalline thiazine oxazolidinones |
| ME00414B (me) | 2001-08-15 | 2011-10-10 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | KRISTALI KOJI SADRŽE N-[2-(DIETILAMINO) ETIL]-5-[(5-FLUOR0-2-0KS0-3H-INDOL-3-ILIDEN)METIL]-2, 4-DIMETIL-lH-PIROL-3-KARBOKSAMID SO JABUČNE KISELINE, PROCESI ZA NJIHOVU PRIMENU I NJIHOVI PREPARATI |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| CA2460340C (en) * | 2001-09-21 | 2011-02-15 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors |
| AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| MXPA05009501A (es) * | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| ATE406364T1 (de) * | 2003-03-07 | 2008-09-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050113410A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-26 | Mark Tawa | Pharmaceutical salts of zafirlukast |
| ITMI20041032A1 (it) * | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Compositi farmaceutici |
| EP1855651A4 (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-15 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES |
| US20070197467A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-23 | Srinivasulu Rangineni | Zafirlukast compositions |
| US20090012146A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Giridhar Reddy Buggana | Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast |
| EP2170825A2 (en) * | 2007-07-30 | 2010-04-07 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| US20090149662A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Raghupathi Reddy Anumula | Processes for preparing zafirlukast |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| EP3096760A1 (en) | 2014-01-22 | 2016-11-30 | Takeda GmbH | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier) |
| PT109030B (pt) | 2015-12-15 | 2019-09-25 | Hovione Farmaciência, S.A. | Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste |
| WO2018140858A1 (en) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | Western New England University | Thiol isomerases inhibitors and use thereof |
| WO2019130334A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of zafirlukast and analogs thereof |
| CA3219671A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Thomas Christian Lines | Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2023214391A1 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Quercis Pharma AG | Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
| GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009191A patent/IL100091A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 CA CA002319308A patent/CA2319308C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 CA CA002056066A patent/CA2056066C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-09 HU HU913865A patent/HU213211B/hu unknown
- 1991-12-10 MX MX9102473A patent/MX9102473A/es unknown
- 1991-12-10 TW TW080109698A patent/TW276181B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 FI FI915826A patent/FI101193B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 AU AU88994/91A patent/AU656157B2/en not_active Expired
- 1991-12-11 CN CN91111566A patent/CN1043405C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 AP APAP/P/1991/000340A patent/AP285A/en active
- 1991-12-11 DE DE4140858A patent/DE4140858A1/de not_active Withdrawn
- 1991-12-11 CZ CS913756A patent/CZ283181B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 PH PH43619A patent/PH30928A/en unknown
- 1991-12-11 GB GB9418154A patent/GB2280606B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 ES ES91311504T patent/ES2079589T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 FR FR9115366A patent/FR2670488B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 RU SU5010340/14A patent/RU2106140C1/ru active
- 1991-12-11 EP EP91311504A patent/EP0490648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 DK DK91311504.4T patent/DK0490648T3/da active
- 1991-12-11 IT ITMI913324A patent/IT1256282B/it active IP Right Grant
- 1991-12-11 JP JP3327783A patent/JP2585495B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 MY MYPI91002302A patent/MY106315A/en unknown
- 1991-12-11 BE BE9101127A patent/BE1004229A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 GB GB9126354A patent/GB2251791B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 KR KR1019910022917A patent/KR0183027B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 IE IE431091A patent/IE75348B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 AT AT91311504T patent/ATE131048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 DE DE69115229T patent/DE69115229T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 NZ NZ240939A patent/NZ240939A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 SK SK3756-91A patent/SK279813B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 US US07/805,421 patent/US5319097A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-03 US US08/116,781 patent/US5482963A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-13 US US08/403,132 patent/US5504216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/474,191 patent/US5612367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-09 HU HU95P/P00181P patent/HU211126A9/hu unknown
- 1995-12-07 GR GR950403190T patent/GR3018318T3/el unknown
-
1996
- 1996-08-30 KR KR1019960036692A patent/KR100207802B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-19 HK HK81397A patent/HK81397A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 HK HK81597A patent/HK81597A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-20 SK SK664-98A patent/SK279814B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 US US09/114,225 patent/US5993859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 CN CN98121369A patent/CN1105705C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-23 US US09/447,414 patent/US6143775A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211126A9 (en) | Pharmaceutical agents | |
| CA1332152C (en) | Pharmaceutical composition of dihydropyridine compound | |
| RU2417084C2 (ru) | Составы, содержащие базедоксифен ацетат | |
| HU213109B (en) | Process for producing new crystalline modification of n-/4-(5-(cyclopentyloxycarbonyl)-amino-1-methylindol-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoyl/-2-methyl-benzenesulphonamide and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| HRP20000669A2 (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
| EP2328861A2 (en) | Polymorphs of rasagiline hydrochloride | |
| EA024945B1 (ru) | Композиции на основе налбуфина и их применение | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| US20080255231A1 (en) | Polymorphs of rivastigmine hydrogentartrate | |
| US5470865A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2004210702A (ja) | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬 | |
| HU220769B1 (hu) | N-[ 4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid új fizikai módosulata és eljárás annak előállítására | |
| FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
| PT100508B (pt) | Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao | |
| CZ20003716A3 (cs) | Forma VI 5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-l-betaL-ribofuranosyl-lH-benzimidazolu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |