CZ283181B6 - Farmaceutická činidla - Google Patents

Farmaceutická činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ283181B6
CZ283181B6 CS913756A CS375691A CZ283181B6 CZ 283181 B6 CZ283181 B6 CZ 283181B6 CS 913756 A CS913756 A CS 913756A CS 375691 A CS375691 A CS 375691A CZ 283181 B6 CZ283181 B6 CZ 283181B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ylmethyl
methoxybenzoyl
methylindol
cyclopentyloxycarbonyl
amino
Prior art date
Application number
CS913756A
Other languages
English (en)
Inventor
James Joseph Holohan
Ieuan John Edwards
Robert Joseph Timko
Randy John Bradway
Arlene Clements
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26298105&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ283181(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB909027014A external-priority patent/GB9027014D0/en
Priority claimed from GB919115107A external-priority patent/GB9115107D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CS375691A3 publication Critical patent/CS375691A3/cs
Publication of CZ283181B6 publication Critical patent/CZ283181B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Je popsán farmaceutický prostředek obsahující konkrétní fyzikální formu N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl/-3methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu a polyvinylpyrrolidon. Jsou též popsány způsoby přípravy této fyzikální formy jakož i jiná fyzikální forma N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu potřebná pro přípravu shora uvedené fyzikální formy. Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodné pro léčení chorob, na jejichž vzniku se zúčastňují leukotrieny, například astmatu.ŕ

Description

Farmaceutický prostředek, způsob jeho přípravy, způsob přípravy jeho účinné složky a meziprodukt pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku, vhodného pro léčení chorob, na jejichž vzniku asistují leukotrieny, způsobu přípravy tohoto farmaceutického prostředku, způsobu přípravy jeho účinné složky a meziproduktu použitelného při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo EP-A2-0199543 jsou popsány některé deriváty heterocyklických amidů, které antagonizují farmakologické účinky jednoho nebo více metabolitů arachidonové kyseliny známé jako leukotrieny, například C4, D4 nebo/a E4, o nichž je známo, že jsou to silné spasmogeny (zejména v plících), že zvyšují vaskulámí permeabilitu a zúčastňují se na patogeneze astmatu a zánětů (viz J. L. Marx. Science, 1982, 215, 1380 - 1383) jakož i endotoxického šoku (viz C. Denzlinger a spol., Science, 1985, 230, 330). Tyto sloučeniny jsou tedy užitečné pro léčení chorob, na jejichž vzniku se podílejí leukotrieny au nichž je žádoucí antagonizovat jejich účinek. Jde například o alergická onemocnění plic jako je astma, sennou horečku a alergickou rýmu a o určitá zánětlivá onemocnění jako je bronchitida, o ektopický a atopický ekzém, psoriasu, jakož i o vasospastické kardiovaskulární choroby a endotoxický a traumatický šok.
Jedním z derivátů heterocyklických amidů, popsaných v EP-A2-0199543 je N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl) amino-l-methylindoI-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid. Tato sloučenina je popsána v příkladu 105 uvedené patentové přihlášky a bude nadále nazývána sloučenina 1.
Při nedávných klinických zkouškách bylo zjištěno, že sloučenina 1 je účinná při léčbě astmatu v případě orální ho podání astmatickým pacientům. Tato schopnost sloučeniny 1 účinně působit při orálním podání je neobvyklá a vysoce žádoucí.
Farmaceutický prostředek, používaný při shora uvedených klinických zkouškách, nebyl zcela vyhovující a proto bylo třeba nalézt prostředek dokonalejší. Jak bude dále detailněji popsáno, bylo nutno před nalezením takového prostředku vyřešit řadu technických problémů.
Bylo zjištěno, že sloučenina 1 je poměrně málo rozpustná ve vodě. Bylo proto třeba získat farmaceutický prostředek vhodný pro orální podávání, kteiý by obsahoval sloučeninu 1 v pevném stavu.
Sloučeninu 1 je možno připravit v pevném stavu jako materiál s řadou různých fyzikálních vlastností v závislosti na cestě, kterou byl izolován a následně zpracován, což je způsobeno tím, že sloučenina 1 může existovat ve více než jedné fyzikální formě, z nichž alespoň jednaje málo fyzikálně stabilní, přičemž tyto fyzikální formy lze získat ve směsích. Bylo též zjištěno, že různé vzorky sloučeniny 1 v pevném stavu mají různou biologickou upotřebitelnost.
Je nevhodné vyvinout prostředek obsahující směs fyzikálních forem sloučeniny, které mají různou biologickou upotřebitelnost, zejména když jedna z forem je nestabilní, protože v tom případě lze obtížně regulovat účinnou dávku sloučeniny. Bylo proto zapotřebí nalézt způsoby přípravy fyzikálních forem sloučeniny 1 v podstatě prostých jiných fyzikálních forem.
Byly nalezeny způsoby přípravy tří fyzikálních forem sloučeniny 1 v podstatě prostých jiných fyzikálních forem a byla zkoumána fyzikální stabilita a biologická upotřebitelnost těchto tří
- 1 CZ 283181 B6 forem. O dvou z těchto forem, nazývaných dále formy B a X, bylo zjištěno, že jsou fyzikálně stabilní, ale mají poměrně malou biologickou upotřebitelnost. O třetí z těchto forem, nazývané nadále forma A, bylo zjištěno, že má poměrně dobrou biologickou upotřebitelnost. Bylo však zjištěno, že tato forma jeví v přítomnosti vody tendenci ktomu, aby se přeměnila na formu B. Tato vlastnost je nevýhodná pro materiál, který má být zpracován na pevný prostředek, protože granulace předpokládá použití vody jako přísady při mísícím procesu. Tablety, používané při shora uvedených klinických pokusech, byly též připraveny granulační metodou z formy A za mokra. Bylo zjištěno, že tyto tablety obsahovaly formu B v množství zhruba 25 až 30% hmotnostních, vztaženo na hmotnost sloučeniny 1.
Je proto potřeba připravit farmaceutický prostředek vhodný pro orální podávání, který by obsahoval sloučeninu 1 v jediné fyzikální formě, v podstatě prosté jiných fyzikálních forem, který by byl fyzikálně stabilní, bylo by jej možno připravit reprodukovatelným způsobem a měl by dobrou biologickou upotřebitelnost.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávátelným způsob zjištěno, že farmaceutický prostředek splňující výše uvedené předpoklady může být získán tím, že se jako účinná složka použije výše uvedená forma A a jako druhá doplňující složka se použije polyvinylpyrrolidon.
Předmětem vynálezu tedy je farmaceutický prostředek, mající výhodně formu tablet, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahuje 1 až 90 hmotnostních % N-/4—/5(cyklopentyloxykarbonyl) amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračerveně spektrum, měřené při obsahu 0,5 v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 a alespoň 1 hmotnostní % polyvinylpyrrolidonu přičemž když celkový obsah N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)-amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2methylbenzensulfonamidu a polyvinylpyrrolidonu ve farmaceutickém prostředku je nižší než 100 hmotnostních %, potom je zbytek do 100 hmotnostních % tvořen alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo/a alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.
Výhodně farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, který je výhodně zvolen z množiny, zahrnující mannitol, laktózu, sorbitol, glukózu, sacharózu, dextrózu, fřuktózu, xylitol, mikrokrystalickou celulózu, práškovou celulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu výhodně obsahuje 1 až 20 hmotnostních % polyvinylpyrrolidonu, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
Výhodně farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje pomocnou látku zvolenou z množiny zahrnující zesíťovaný polymer natrium-karboxymethylcelulózy, sodnou sůl glykolátu škrobu, škrob, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, mastek a práškový rostlinný stearin.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-lmethylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90% ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5% v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm‘'a který je účinnou složkou farmaceutického prostředku podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se krystalický monohydrát N-/4-/5-(cyklopentylkarbonyl)-amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5% v KBr, vykazující ostré píky při 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm'1 a rentgenové práškové difrakční spektrum, vykazující píky při 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6,
- Ί CZ 283181 B6
19,8 a 23,0° zahřívá za tlaku nejvýše 10 kPa na teplotu 90 až 125 °C. Výhodně se zahřívání krystalického monohydrátu provádí za tlaku 0,5 až 5 kPa.
Předmětem vynálezu je rovněž další způsob přípravy uvedeného N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90% ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 jehož podstata spočívá v tom, že se roztok N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu vysuší rozprašováním. K uvedenému rozprašování se výhodně použije roztok ve vodném acetonu.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy farmaceutického prostředku podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se smísí N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamid, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 s polyvinylpyrrolidonem a vodou, použitou v množství 0,1 až 100 hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díl uvedeného sulfonamidu, a získaná směs se vysuší.
Předmětem vynálezu je konečně meziprodukt pro přípravu N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračervené spektrum měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm’1 tvořený krystalickým monohydrátem N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, majícím infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5% v KBr, vykazující ostré píky při 3560, 1690, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm'1 a rentgenové práškové difrakční spektrum, vykazující píky při 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0°.
Bylo zjištěno, že prostředky podle vynálezu mají vyhovující fyzikální stabilitu, mohou být připraveny reprodukovatelným způsobem a mají neočekávaně vysokou biologickou upotřebíte lnost.
Prostředek podle vynálezu může být v libovolné obvyklé lékové formě vhodné pro orální podávání, například ve formě tablet, tobolek, drobných kuliček nebo prášku. S výhodou je ve formě tablet.
Jako příklady vhodných farmaceuticky přijatelných nosičů lze uvést deriváty cukru, jako manitol, laktózu, sorbitol, glukózu, cukrózu, dextrózu, fruktózu axylitol, a deriváty celulózy, jako mikrokrystalickou celulózu, práškovou celulózu a hydroxypropylmethylcelulózu. Prostředek podle vynálezu obsahuje s výhodou derivát cukru, zejména laktózu, a derivát celulózy, zejména mikrokrystalickou celulózu. Derivát cukru může být přítomen například v množství 10 až 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Derivát celulózy může být přítomen například v množství 25 až 70 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Prostředek podle vynálezu může dále obsahovat jednu nebo více pomocných látek, jako jsou separační prostředky, například sodná sůl zesítěné karmelosy, sodná sůl glykolátu škrobu a škrob, a lubrikační prostředky, například stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek a práškový rostlinný stearin. Separační prostředek může být přítomen například v množství 1 až 10% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Lubrikant může být přítomen například v množství 0,25 až 2 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Je-li prostředek ve formě tablet, mohou jednotlivé tablety mít hmotnost v rozmezí od 25 do 500 mg, jako od 50 do 250 mg, například od 100 do 200 mg. Tablety mohou být povlékané nebo nepovlékané. Povlakem může být obvyklý povlak a může se nanášet obvyklou metodou.
Formu B je možno připravit v podstatě prostou jiných krystalických forem krystalizaci z horkého vodného acetonu. Zejména je možno ji připravit tak, že se rozpustí zdroj sloučeniny 1 ve vodném
- J acetonu při zvýšené teplotě, přidá se další voda a výsledná směs se nechá ochladit. Voda se s výhodou přidá rychle, takže se sloučenina 1 nejprve vyloučí ve formě oleje. Tímto způsobem připravený materiál poskytuje formu A ve zvláště vysokém stupni morfologické čistoty.
Krystalický produkt se může vysušit za zvýšené teploty, například při teplotě kolem 60 °C nebo nižší. Má-li se vycházet od nečistého zdroje sloučeniny 1, je výhodné triturovat tento nečistý zdroj s horkou směsí toluenu s ethylacetátem před krystalizaci.
Suší-li se forma B při vysoké teplotě, například nad 60 °C, může dojít k určité konverzi formy A. Bylo zjištěno, že materiál vysušený při teplotě kolem 60 °C nebo nižší je v zásadě prostý jakékoliv jiné fyzikální formy sloučeniny 1.
Forma B je nová. Do rozsahu vynálezu proto také spadá forma B v podstatě prostá jiných krystalických forem.
Předmětem vynálezu je též jiný způsob přípravy formy A v podstatě prosté jiných fyzikálních forem sloučeniny 1, který spočívá v tom, že se z roztoku sloučeniny 1 rychle odpaří rozpouštědlo rozprašováním.
Rozpouštědlem může být libovolná kapalná látka schopná rozpouštět sloučeninu 1 a odpařovat se při teplotě pod teplotou tání formy A. Jako příklady vhodných rozpouštědel pro tento účel lze jmenovat ketony, jako například aceton, a nitrily, jako například acetonitril, popřípadě ve směsi s vodou. Zejména výhodným rozpouštědlem se ukázal být vodný aceton.
Teplota, při které se rozpouštědlo odpařuje, by měla být nižší než teplota tání formy A. Účelně je nižší než 125 °C, s výhodou nižší než 120 °C. Bylo zjištěno, že když se jako rozpouštědlo použije aceton, získá se při teplotě pod 100 °C významné množství krystalického materiálu. Teplota, při které se odpařuje rozpouštědlo, tedy může být například v rozmezí od 100 do 125 °C.
Roztok sloučeniny 1 se připraví účelně rozpuštěním krystalické formy sloučeniny 1, jako například formy B, v rozpouštědle. Tímto způsobem připravený roztok obsahuje minimální množství netěkavých nečistot.
Jak vyplývá ze shora uvedeného, je vodný aceton zvláště výhodným rozpouštědlem pro použití při přípravě formy A v podstatě prosté jiných fyzikálních forem. Bylo též zjištěno, že obsah organického rozpouštědla formy A, vyrobené přes formu B za použití tohoto roztoku, je velmi nízký. Podle jednoho význaku vynálezu se proto používá roztoku sloučeniny 1 ve vodném acetonu. Tento roztok může obsahovat například 5až 15 hmotnostních % sloučeniny 1, s výhodou 6 až 13 % hmotnostních. Rozpouštědlo může obsahovat například 3 až 9 % hmotnostních vody, s výhodou 4 až 8 % hmotnostních.
Výhodná povaha prostředků podle vynálezu může být demonstrována srovnáním jejich vlastností s vlastnostmi odpovídajících prostředků, v nichž byla forma A nahrazena formou B nebo formou X, nebo prostředku obsahujícího formu A bez polyvinylpyrrolidonu.
Forma X je fyzikální forma sloučeniny 1, která je krystalická, má rentgenové práškové difrakční spektrum se specifickými píky při 2Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7° a infračervené spektrum (0,5 % v KBr) s ostrými píky při 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 a 550 cm’1.
Formu X je možno připravit v podstatě prostou jiných fyzikálních forem způsobem, který spočívá v tom, že se zdroj sloučeniny 1 rozpustí v horkém vodném acetonu, objem výsledného roztoku se zmenší odpařením, přidá se toluen a objem se dále zmenší odpařením. Je-li žádoucí použít materiál, který je poměrně nečistým zdrojem sloučeniny 1, může se tento materiál před krystalizačním stupněm s výhodou triturovat s horkou směsí toluenu s ethylacetátem.
Každá z forem A, B a X může být účelně charakterizována například svým rentgenovým práškovým difrakčním spektrem samotným nebo svým infračerveným spektrem samotným.
-4 CZ 283181 B6
V tomto popisu uvedená infračervená spektra byla stanovena s použitím 0,5 % disperze testovaného materiálu v destičce z bromidu draselného v rozmezí vlnočtu 4000 až 400 cm'1. Příklady infračervených spekter pro každou z forem X, A a B jsou uvedeny v obr. 1, 2 a 3, kde na ose x je vynesen vlnočet a na ose y % transmitance.
Rentgenová prášková difrakční spektra byla stanovena použitím 2 g testovaného materiálu, uloženého ve standardním držáku (Philips) v rozmezí 4 až 40° 2Θ, přičemž se odečítalo vždy 4 sekundy v intervalech po 0,02° k sestrojení grafu intervalů v závislosti na intenzitě pro toto rozmezí. Příklady rentgenových práškových difrakčních spekter pro každou z forem X, A a B jsou uvedeny v obr. 4, 5 a 6, kde na ose x jsou vyneseny hodnoty 2Θ ve stupních a na ose y intenzity difrakce.
Teploty tání každé z forem X, A aB obecně závisí na stupni jejich čistoty. Bylo zjištěno, že forma X má typicky teplotu tání nad 190 °C, například přibližně 200 °C, forma A mezi 115 °C a 140 °C, například přibližně 124 až 132 °C a forma B 140 až 160 °C, například 145až 155 °C. Bylo pozorováno, že forma B ztrácí vodu při teplotě přibližně 60 °C a nemusí mít výraznou teplotu tání.
Jak shora uvedeno, je forma A přijatelně stabilní v prostředcích podle vynálezu. Avšak za podmínek vysoké relativní vlhkosti a vyšších teplot může nastat konverze formy A na formu B. Z toho důvodu může být za určitých okolností žádoucí uchovávat farmaceutické přípravky obsahující formu A v přítomnosti vhodného vysoušedla, například silikagelu. Může být též žádoucí je uchovávat ve vzduchotěsném obalu.
Dávkování sloučeniny 1 v prostředku podle vynálezu pacientům bude záviset na vážnosti léčeného stavu, na stáří a velikosti pacienta. Obecně se bude sloučenina 1 podávat v dávce od 0,1 do 10 mg/kg, například od 0,2 do 5 mg/kg.
Ke zjištění hodnot LD5o byly se sloučeninou 1 provedeny studie akutní toxicity. Například u myší a krys bylo zjištěno, že hodnota LD50 pro sloučeninu 1 je > 500 mg/kg.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava formy A
a) Příprava nečistého zdroje sloučeniny 1
Methyl-[3-methoxy-^l-(l-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-benzoát], připravený, jak popsáno v příkladu 4 zveřejněné evropské patentové přihlášky EP-A2-0199543, byl převeden působením vodného roztoku hydroxidu sodného na volnou kyselinu. Volná kyselina pak byla převedena působením thionylchloridu v dichlormethanu na chlorid kyseliny. Chlorid kyseliny se pak nechal reagovat s o-toluensulfonamidem v dichlormethanu za přítomnosti 2,2 ekvivalentů 4-dimethylaminopyridinu na dimethylaminopyridinovou sůl 4-(l-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-3methoxybenzoyl-2-methylbenzensulfonamidu.
Roztok 30 g dimethylaminopyridinové soli 4-(l-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl-2-methylbenzensulfonamidu ve 130 ml 2-methoxyethanolu a 3,2 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného se vnesl do baňky probublávané dusíkem obsahující 10 % palladium na uhlí (3,3 g 60,9 % vodné pasty). Směs se pak míchala pod atmosférou vodíku při tlaku 0,3 MPa 2,5 hodiny, načež se přefiltrovala přes křemelinu a promyla se 37,5 ml 2-methoxyethanolu. Ke spojeným kapalinám se přidalo 9,2 ml cyklopentylchlorformiátu a směs se míchala přes noc pod atmosférou dusíku. Pak se teplota upravila na 30 až 33 °C a během 20 minut se za současného intenzivního míchání přidalo 68 ml 0,8M kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom
- 5 CZ 283181 B6 ochladila na 15 až 20 °C a míchala se jednu hodinu. Surový kry stalický produkt se odfiltroval, promyl vodou a vysušil se při 50 °C. Použil se pak v následujícím stupni.
b) Triturace nečisté sloučeniny 1 g (0,101 gmol) produktu ze stupně a) , 240 ml (4 objemy) toluenu a 150 ml (2,5 objemu) ethylacetátu se pomalu zahřálo k varu pod zpětným chladičem a odebralo se 30 ml (0,5 objemu) destilátu, aby se odstranila většina uvolněné vody. Směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem (88 až 90 °C) a pak se ochladila na 10 až 15 °C. Směs se pak míchala tři hodiny při 10 až 15 °C, pevný produkt se přefiltroval přes skleněnou fritu a promyl se směsí 80 ml toluenu a 40 ml ethylacetátu. Po vysušení produktu na fritě do konstantní hmotnosti se získalo v 91,5 % výtěžku 53,2 g suché sloučeniny 1.
c) Příprava formy B
Do reakční baňky o obsahu 500 ml se vneslo 30 g produktu ze stupně b) , 210 ml acetonu a 12 ml vody. Směs se pak zahřívala k varu pod zpětným chladičem 15 minut, načež se přefiltrovala při 45 až 50 °C přes vrstvu křemeliny na skleněné fritě přímo do reakční baňky o obsahu 500 ml. Reakční baňka a frita se promyly směsí 60 ml acetonu a 3 ml vody. Spojené kapaliny se pak míchaly ve vodní lázni přibližně při 40 °C a během pěti minut se přidalo 120 ml vody. Ze směsi se nejprve vyloučil olej, pak ale došlo rychle ke krystalizaci. Směs se pak během jedné hodiny ochladila na 20 °C, míchala se dvě hodiny při 15 až 20 °C azfiltrovala se. Produkt se promyl 60 ml vody, vysušil se pokud možno nejvíce na fritě a pak se vysušil ve vzduchové sušárně při maximální teplotě 60 °C. Výtěžek formy B byl 30 g (97 %).
d) Příprava formy A g produktu ze stupně c) se vneslo do baňky se zakulaceným dnem o obsahu 500 ml, která pak byla evakuována na rotační odparce při tlaku 2 MPa. Baňka s obsahem se pak ponořila do olejové lázně, předehřáté na 118 °C, a nechala se při této teplotě pomalu otáčet po dobu 6 hodin. Po ochlazení se hmota rozpadla, čímž se získala forma A v podobě bílého prášku.
Ve velkoprovozním měřítku se může forma A připravit následovně:
kg produktu ze stupně c) se nastříká stejnoměrně na kovové podložky a zahřívá se ve vakuu při 120 °C 24 hodin ve vakuové sušárně o velikosti 7 m2. Po ochlazení na teplotu 40 °C nebo nižší se materiál vyjme ze sušárny a rozemele, čímž se získá žádaná forma A.
Forma A se může před použitím popřípadě rozmělnit na mikronovou velikost.
Příprava formy X
Produkt ze stupně b) (30 g, 0,0521 gmol) se rozpustil ve 150 ml acetonu a 4,7 ml vody mírným zahříváním k varu pod zpětným chladičem, načež se roztok přefiltroval přes nálevku ze sintrovaného skla. Filtrát se zahřál kvaru a odebralo se 90 ml destilátu. Přidalo se 120 ml toluenu a odebralo se dalších 75 ml destilátu. Přidalo se dalších 120 ml toluenu a odebralo se dalších 75 ml destilátu. Směs se zahřívala další hodinu k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladila na 15 až 20 °C a produkt se odebral a promyl se dvakrát vždy 30 ml toluenu. Výtěžek po vysušení na sintrovaném filtru byl 29,5 g (98,3 %).
Příklad 2
Alternativní příprava formy A
Forma B, kterou je možno získat způsobem popsaným v pří kladu 1, se rozpustila ve vodném roztoku acetonu na 8 % hmot, roztok sloučeniny 1 v 6 % hmot, vodného acetonu. Tento roztok se pak vysušil rozprašováním v malém laboratorním sušicím přístroji vyrobeném firmou A/S Niro Atomizer. Gladsaxevej 305, DK-2860 Soeborg. Dánsko. Roztok byl rozprašován rychlostí
- 6 CZ 283181 B6 kg/hodina dusíkem o průtokové rychlosti 6.6 kg/hodina použitím rozprašovače se dvěmi tryskami. Jako sušicí plyn byl použit dusík o průtokové rychlosti 70 kg/hodina, který měl při vstupu teplotu 215 °C a na výstupu 120 °C. Vyrobená forma A se usadila na pytlíkovém filtru.
Příklad 3
Tabletový přípravek formy A
Granulační materiál mg/tableta mg/tableta mg/tableta
Účinná látka 2 20 50
Sodná sůl zesítěné karmelosy NF 6 5 5
Polyvinylpyrrolidon USP 7 4 8
Mikrokiystalická celulóza NF 54 74 40
Laktóza NF 54 50 40
Čištěná voda USP 80 98 62
Finální směs
Vysušený rozemletý granulát 123 153 143
Laktóza NF - 20 -
Sodná sůl zesítěné karmelosy NF 6 5 7
Mikrokrystalická celulóza NF 69 20 48
Stearát hořečnatý NF 2 2 2
Složky granulační směsi se granulovaly za vlhka. Granulát se vysušil a rozemlel. Vysušený rozemletý granulát se pak smísil s ostatními složkami finální směsi a směs se vylisovala na tablety.
Hmotnostní procento přítomné formy B, vztaženo na hmotnost přítomné sloučeniny 1, bylo stanoveno rentgenovou strukturní analýzou. Bylo zjištěno, že u 20 mg tablety toto bylo < 8 %. Pro tablety o hmotnosti 50 mg bylo použito citlivějších rentgenových metod. Bylo zjištěno, že před zpracováním na lékovou formu bylo hmotnostní procento formy B 3 % a po zpracování na lékovou formu bylo toto procento < 3,22 %.
Poznámka:
V každém z uvedených příkladů měl polyvinylpyrrolidon K hodnotu v rozmezí 29 až 32. Je možno předpokládat, že bude vyhovovat polyvinylpyrrolidon libovolné farmaceutické jakosti, například takový, který má K hodnotu v rozmezí 10 až 100.
Příklad 4
Krátkodobý test stability
Tablety připravené způsobem podle příkladu 3 a obsahující 20 mg formy A byly skladovány za různých podmínek po dobu 1, 2 a 3 měsíců. Tablety pak byly podrobeny studii rentgenovou difrakcí ke zjištění, jaké množství účinné látky bylo převedeno na formu B. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1.
- 7 CZ 283181 B6
Tabulka 1
Testy stability s tabletovým přípravkem obsahujícím formu A
Podmínky skladování % konverze na formu B
Původní 1 měsíc, teplota místnosti 2 měsíce, teplota místnosti 3 měsíce, teplota místnosti 3 měsíce, 50 °C nezjistitelné nezjistitelné nezjistitelné nezjistitelné nezjistitelné
1 měsíc, 40 °C, 80 % relativní vlhkost 2 měsíce, 40 °C, 80 % relativní vlhkost 3 měsíce, 40 °C, 80 % relativní vlhkost 87 91 82
Tablety skladované při teplotě místnosti a při 50 °C byly uloženy v bílých polyethylenových lahvích o vysoké hutnosti opatřené kovovými uzávěry.
Tablety skladované při 80% relativní vlhkosti byly uloženy tak, aby k nim měl přístup vzduch.
Srovnávací příklad 1
Tabletový přípravek formy A neobsahující žádný polyvinylpyrrolidon
Granulační materiál Účinná látka Předželatinovaný škrob NF Laktóza NF Sodná sůl glykolátu škrobu NF Mikrokrystalická celulóza NF Laurylsulfát sodný NF Čištěná voda USP mg/tableta 50,0 20,0 34,55 2,0 34,95 0,5 100,0
Finální směs Vysušený rozemletý granulát Sodná sůl glykolátu škrobu NF Mikrokrystalická celulóza NF Stearát hořečnatý NF 142,0 6,0 50,0 2,0
Složky granulačního materiálu se granulovaly za vlhka. Granulát se vysušil a rozemlel. Vysušený rozemletý granulát se pak smísil s ostatními složkami finální směsi a směs se vy lisovala na tablety.
Procento sloučeniny 1 přítomné jako forma B bylo stanoveno rentgenovou analýzou před a po granulaci. Bylo zjištěno, že před granulací je < 1,5% sloučeniny 1 přítomno jako forma B. Po granulaci však bylo přítomno 28 % sloučeniny 1 jako forma B.
Tyto výsledky jasně demonstrují lepší stabilitu formy A v prostředcích podle vynálezu.
CZ 283181 B6
Příklad 5
Tobolky Účinná látka Polyvinylpyrrolidon Laktóza Mikrokrystalická celulóza Koloidní oxid křemičitý Stearát hořečnatý mg/tobolka 20 20 177,25 177,25 0,5 5
Želatinové tobolky velikosti 0
Účinná látka, polyvinylpyrrolidon, laktóza a mikrokrystalická celulóza se smísí ve vhodném mísiči, přidá se čištěná voda do vyhovující konzistence, směs se vysuší a rozmělní. Přidá se koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý a směs se enkapsuluje do dvoudílných želatinových tobolek o velikosti 0.
Drobné kuličky (sféroidy) Účinná látka Kuličky cukru Polyvinylpyrrolidon mg/tobolka 10 200 10
Připraví se 10% disperze polyvinylpyrrolidonu v čištěné vodě. Přidá se účinná látka a míchá se až se dosáhne homogenní disperze. Tato disperze se nastříká na kuličky cukru ve vhodném zařízení. Drobné kuličky se mohou naplnit do dvoudílných tobolek o velikosti 1 nebo se mohou
adjustovat do vhodného sáčku. Prášek Účinná látka Polyvinylpyrrolidon Mannitol Aroma mg/prášek 20 15 364,6 0,4
Účinná látka, polyvinylpyrrolidon a mannitol se smísí ve vhodném mísiči. Přidá se čištěná voda do vyhovující konzistence, vysuší se a rozmělní.
Srovnávací příklad 2
Srovnání biologické upotřebitelnosti sloučeniny 1 v prostředcích připravených z formy A s a bez polyvinylpyrrolidonu
K provedení srovnávací studie bylo náhodně vybráno 24 zdravých mužů - dobrovolníků. Během studie dostal každý dobrovolník jednou jednu tabletu o hmotnosti 50 mg, připravenou způsobem popsaným v příkladu 3, a jindy jednu tabletu o hmotnosti 50 mg, připravenou způsobem popsaným ve srovnávacím příkladu 1. V období aplikace obou přípravků byly odebírány vzorky krve a byla stanovena koncentrace sloučeniny 1.
Produkt z příkladu 3________Produkt ze srovnávacího příkladu 1
Střední Standardní Střední Standardní hodnota chyba (I)hodnota chyba(I)
Maximální koncentrace 588 54 223 28
sloučeniny 1 (ng/ml)
Doba do maximální 2,6 0,3 3,7 0,3
koncentraace (hodiny)
Poločas 9,0 0,5 8,2 0,7
Plocha pod křivkou 2268 220 970 126
(ng.h/ml)
Tyto výsledky jasně demonstrují lepší biologickou upotřebitelnost sloučeniny 1 v prostředcích podle vynálezu.
Srovnávací příklad 3
Srovnání biologické upotřebitelnosti sloučeniny v prostředcích připravených s polyvinylpyrrolidonem a forem A, B a X
Tablety o hmotnosti 20 mg, obsahující formu A, formu B nebo formu C, byly připraveny podle následujícího předpisu:
Granulační materiál mg/tableta
Účinná látka 20
Sodná sůl zesítěné karmelosy NF 6
Polyvinylpyrrolidon USP 7
Mikrokrystalická celulóza NF 45
Laktóza NF 45
Finální směs
Sodná sůl zesítěné karmelosy NF 6
Mikrokrystalická celulóza NF 69
Stearát hořečnatý NF 2
Byl proveden souměrný křížový pokus s 8 psy, z nichž každému byla podána každá ze tří druhů tablet. Během trvání každé studie byly od každého zvířete periodicky odebírány vzorky krve a byla stanovena koncentrace sloučeniny 1. Výsledky jsou shrnuty níže.
Účinná látka Maximální koncentrace (pg/ml) Poločas (hodin) Plocha pod křivkou (pg.h/ml)
Forma A 1,004 5,398 4,028
Forma B 0,105 3,524 0,773
Forma X 0,314 3,590 1,307
Tyto výsledky jasně demonstrují vyšší biologickou využitelnost prostředků podle vynálezu ve srovnání s prostředky obsahujícími formu B nebo formu X.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, mající výhodně formu tablet, vyznačený tím, že jako účinnou složku obsahuje 1 až 90 hmotnostních % N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-lmethylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm-1, a alespoň 1 hmotnostní % polyvinylpyrrolidonu, přičemž když celkový obsah N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu a polyvinylpyrrolidonu ve farmaceutickém prostředkuje nižší než 100 hmotnostních %, potom je zbytek do 100 hmotnostních % tvořen alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo/a alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačený tím, že obsahuje 1 až 20 hmotnostních % polyvinylpyrrolidonu, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž3, vyznačený tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič zvolený z množiny, zahrnující mannitol, laktózu, sorbitol, glukózu, sacharózu, dextrózu, fruktózu, xylitol, mikrokrystalickou celulózu, práškovou celulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž4, vyznačený tím, že obsahuje pomocnou látku zvolenou z množiny zahrnující zesíťovaný polymer natrium-karboxymethylcelulózy, sodnou sůl glykolátu škrobu, škrob, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, mastek a práškový rostlinný stearin.
  6. 6. Způsob přípravy N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-yImethyl/-3methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 podle nároku 1, vyznačený tím, že se krystalický monohydrát N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5% v KBr, vykazující ostré píky při 3560, 1690, 1660 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm’1 a rentgenové práškové difrakční spektrum, vykazující píky při 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0° zahřívá za tlaku nejvýše 10 kPa na teplotu 90 až 125 °C.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený t í m , že se zahřívání krystalického monohydrátu provádí za tlaku 0,5 až 5 kPa.
  8. 8. Způsob přípravy N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl-/3methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 podle nároku 1, vyznačený tím, že se roztok N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensuIfonamidu vysuší rozprašováním.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím. že se použije k rozprašování roztok ve vodném acetonu.
    -11CZ 283181 B6
  10. 10. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 1, vyznačený tím, že se smísí N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamid, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530,
    5 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 s polyvinylpyrrolidonem a vodou, použitou v množství
    0,1 až 100 hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díl uvedeného sulfonamidu, a získaná směs se vysuší.
  11. 11. Meziprodukt pro přípravu N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90 % ve
    10 fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 tvořený kiystalickým monohydrátem N/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulsonamidu, majícím infračervené spektrum, měření při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm'1, 15 a rentgenové práškové difrakční spektrum, vykazující píky při 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0°.
CS913756A 1990-12-12 1991-12-11 Farmaceutická činidla CZ283181B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909027014A GB9027014D0 (en) 1990-12-12 1990-12-12 Pharmaceutical agents
GB919115107A GB9115107D0 (en) 1991-07-12 1991-07-12 Pharmaceutical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS375691A3 CS375691A3 (en) 1992-06-17
CZ283181B6 true CZ283181B6 (cs) 1998-01-14

Family

ID=26298105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913756A CZ283181B6 (cs) 1990-12-12 1991-12-11 Farmaceutická činidla

Country Status (30)

Country Link
US (6) US5319097A (cs)
EP (1) EP0490648B1 (cs)
JP (1) JP2585495B2 (cs)
KR (2) KR0183027B1 (cs)
CN (2) CN1043405C (cs)
AP (1) AP285A (cs)
AT (1) ATE131048T1 (cs)
AU (1) AU656157B2 (cs)
BE (1) BE1004229A5 (cs)
CA (2) CA2056066C (cs)
CZ (1) CZ283181B6 (cs)
DE (2) DE4140858A1 (cs)
DK (1) DK0490648T3 (cs)
ES (1) ES2079589T3 (cs)
FI (1) FI101193B (cs)
FR (1) FR2670488B1 (cs)
GB (2) GB2280606B (cs)
GR (1) GR3018318T3 (cs)
HK (2) HK81397A (cs)
HU (2) HU213211B (cs)
IE (1) IE75348B1 (cs)
IL (1) IL100091A (cs)
IT (1) IT1256282B (cs)
MX (1) MX9102473A (cs)
MY (1) MY106315A (cs)
NZ (1) NZ240939A (cs)
PH (1) PH30928A (cs)
RU (1) RU2106140C1 (cs)
SK (2) SK279813B6 (cs)
TW (1) TW276181B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
GB9119001D0 (en) * 1991-09-05 1991-10-23 Ici Plc Pharmaceutical agents
GR1001368B (el) * 1992-10-08 1993-10-29 Ici Plc Φαρμακευτικοί φορείς.
DE4235133A1 (de) * 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
DE9410461U1 (de) * 1994-07-01 1994-09-22 Merck Patent Gmbh, 64293 Darmstadt Mittel für die Röntgenfluoreszenzanalyse
US6279736B1 (en) 1995-04-19 2001-08-28 Capitol Specialty Plastics, Inc. Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack
IN182496B (cs) * 1996-02-20 1999-04-17 Reddy Research Foundation
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
USRE43932E1 (en) 1997-07-18 2013-01-15 Novartis Ag Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
GB9723985D0 (en) * 1997-11-14 1998-01-14 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9726735D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6224907B1 (en) * 1998-03-06 2001-05-01 Alza Corporation Anti-asthma therapy
KR100283682B1 (ko) * 1998-07-14 2001-03-02 조정래 열풍건조장치
US6253463B1 (en) 1999-04-26 2001-07-03 Niro A/S Method of spray drying
IN191496B (cs) 1999-07-30 2003-12-06 Ranbaxy Lab Ltd
KR20020032611A (ko) * 1999-09-20 2002-05-03 스톤 스티븐 에프. 약물의 다형성 전환을 경감시키기 위한 공정
IL139243A0 (en) * 2000-10-24 2001-11-25 Internat Specialty Products Is Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof
IL140096A0 (en) * 2000-12-05 2002-02-10 Internat Specialty Products Is Process for preparation of zafirlukast
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
CZ309209B6 (cs) * 2001-01-26 2022-05-25 Schering Corporation Farmaceutický prostředek
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
MXPA04000294A (es) * 2001-07-10 2004-05-04 Pharmacia & Upjhon Company Tiacin oxazolidinonas cristalinas.
GEP20063777B (en) 2001-08-15 2006-03-27 Upjohn Co Crystals Including Malic Acid Salt of N-[2-(Diethylamino) Ethyl]-5-[(5-Fluoro-2-Oxo-3h-Indole-3-Ylidene) Methyl]-2, 4-Dimethyl-1h-Pyrrole-3-Carboxamide, Processes for Its Preparation and Compositions Thereof
EP1429756B1 (en) * 2001-09-21 2006-11-22 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009501A (es) * 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
CN100439361C (zh) 2003-03-07 2008-12-03 先灵公司 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050113410A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-26 Mark Tawa Pharmaceutical salts of zafirlukast
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
WO2006096462A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives
US20070197467A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-23 Srinivasulu Rangineni Zafirlukast compositions
US20090012146A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Giridhar Reddy Buggana Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast
WO2009018280A2 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Auspex Pharamaceuticals, Inc. Substituted indoles
US20090149662A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing zafirlukast
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
EP3096760A1 (en) 2014-01-22 2016-11-30 Takeda GmbH Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier)
PT109030B (pt) 2015-12-15 2019-09-25 Hovione Farmaciência, S.A. Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste
JP7272655B2 (ja) 2017-01-30 2023-05-12 ウェスタン ニュー イングランド ユニバーシティ チオールイソメラーゼ阻害剤およびその使用
WO2019130334A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of zafirlukast and analogs thereof
CA3219671A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 Thomas Christian Lines Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2023214391A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Quercis Pharma AG Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
GB9027018D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Ici Plc Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK279813B6 (sk) 1999-04-13
US5319097A (en) 1994-06-07
US5993859A (en) 1999-11-30
EP0490648B1 (en) 1995-12-06
DE69115229T2 (de) 1996-05-09
FR2670488B1 (fr) 1994-01-28
KR970005014A (ko) 1997-01-29
PH30928A (en) 1997-12-23
CN1043405C (zh) 1999-05-19
AP285A (en) 1993-09-23
GB9418154D0 (en) 1994-10-26
SK279814B6 (sk) 1999-04-13
HU213211B (en) 1997-03-28
IE75348B1 (en) 1997-08-27
MX9102473A (es) 1992-06-01
ITMI913324A1 (it) 1993-06-11
EP0490648A1 (en) 1992-06-17
GB9126354D0 (en) 1992-02-12
US5612367A (en) 1997-03-18
GB2280606A (en) 1995-02-08
US5482963A (en) 1996-01-09
CA2319308A1 (en) 1992-06-13
KR0183027B1 (ko) 1999-05-01
FI101193B1 (fi) 1998-05-15
HU913865D0 (en) 1992-02-28
GB2251791B (en) 1995-05-17
CA2319308C (en) 2001-08-21
CN1105705C (zh) 2003-04-16
CS375691A3 (en) 1992-06-17
HU211126A9 (en) 1995-10-30
ES2079589T3 (es) 1996-01-16
GB2280606B (en) 1995-05-17
CN1062291A (zh) 1992-07-01
US6143775A (en) 2000-11-07
GR3018318T3 (en) 1996-03-31
AU8899491A (en) 1992-06-18
RU2106140C1 (ru) 1998-03-10
GB2251791A (en) 1992-07-22
JPH04266824A (ja) 1992-09-22
IL100091A (en) 1998-08-16
TW276181B (cs) 1996-05-21
NZ240939A (en) 1994-05-26
DK0490648T3 (da) 1996-05-06
JP2585495B2 (ja) 1997-02-26
CN1243827A (zh) 2000-02-09
HK81397A (en) 1997-06-27
ITMI913324A0 (it) 1991-12-11
KR920011493A (ko) 1992-07-24
IL100091A0 (en) 1992-08-18
AU656157B2 (en) 1995-01-27
CA2056066A1 (en) 1992-06-13
US5504216A (en) 1996-04-02
HUT61281A (en) 1992-12-28
MY106315A (en) 1995-04-29
CA2056066C (en) 2002-04-02
AP9100340A0 (en) 1992-01-31
FR2670488A1 (fr) 1992-06-19
IT1256282B (it) 1995-11-29
HK81597A (en) 1997-06-27
FI915826A0 (fi) 1991-12-11
KR100207802B1 (ko) 1999-07-15
FI101193B (fi) 1998-05-15
BE1004229A5 (fr) 1992-10-13
DE4140858A1 (de) 1992-06-17
IE914310A1 (en) 1992-06-17
DE69115229D1 (de) 1996-01-18
ATE131048T1 (de) 1995-12-15
FI915826A (fi) 1992-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283181B6 (cs) Farmaceutická činidla
JP5543982B2 (ja) Ｃｏｐｄの処置に有用な５−ピラゾリル−２−ピリドン誘導体のトシル酸塩
CA2056067C (en) A physical form of n-¬4-¬5-(cyclopentyloxcarbony)-amino-1-methylindol-3-yl-methyi|-3-methoxybenzoy1|-2-methyibezenesulphonanide, processes for its preparation and compositions containing it
KR102572035B1 (ko) 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 이의 제조방법
JP2023502011A (ja) レバムロジピンベシル酸塩水和物含有組成物及びその調製方法
JPH10182639A (ja) ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉ
AU3095600A (en) New pharmaceutical formulation
JPH10182640A (ja) ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉｉ
FI106021B (fi) Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi
PT100508B (pt) Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao
HU220769B1 (hu) N-[ 4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid új fizikai módosulata és eljárás annak előállítására
NO179575B (no) Farmasöytisk preparat inneholdende en fysikalsk form av forbindelsen N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20111211