CZ283181B6 - Farmaceutická činidla - Google Patents
Farmaceutická činidla Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283181B6 CZ283181B6 CS913756A CS375691A CZ283181B6 CZ 283181 B6 CZ283181 B6 CZ 283181B6 CS 913756 A CS913756 A CS 913756A CS 375691 A CS375691 A CS 375691A CZ 283181 B6 CZ283181 B6 CZ 283181B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ylmethyl
- methoxybenzoyl
- methylindol
- cyclopentyloxycarbonyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 23
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 23
- -1 cyclopentyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 5
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAFQYJIFRCXAAT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(OC)=CC=1C(=O)C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1C CAFQYJIFRCXAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical class CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCC1 ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Je popsán farmaceutický prostředek obsahující konkrétní fyzikální formu N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl/-3methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu a polyvinylpyrrolidon. Jsou též popsány způsoby přípravy této fyzikální formy jakož i jiná fyzikální forma N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu potřebná pro přípravu shora uvedené fyzikální formy. Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodné pro léčení chorob, na jejichž vzniku se zúčastňují leukotrieny, například astmatu.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek, způsob jeho přípravy, způsob přípravy jeho účinné složky a meziprodukt pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku, vhodného pro léčení chorob, na jejichž vzniku asistují leukotrieny, způsobu přípravy tohoto farmaceutického prostředku, způsobu přípravy jeho účinné složky a meziproduktu použitelného při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo EP-A2-0199543 jsou popsány některé deriváty heterocyklických amidů, které antagonizují farmakologické účinky jednoho nebo více metabolitů arachidonové kyseliny známé jako leukotrieny, například C4, D4 nebo/a E4, o nichž je známo, že jsou to silné spasmogeny (zejména v plících), že zvyšují vaskulámí permeabilitu a zúčastňují se na patogeneze astmatu a zánětů (viz J. L. Marx. Science, 1982, 215, 1380 - 1383) jakož i endotoxického šoku (viz C. Denzlinger a spol., Science, 1985, 230, 330). Tyto sloučeniny jsou tedy užitečné pro léčení chorob, na jejichž vzniku se podílejí leukotrieny au nichž je žádoucí antagonizovat jejich účinek. Jde například o alergická onemocnění plic jako je astma, sennou horečku a alergickou rýmu a o určitá zánětlivá onemocnění jako je bronchitida, o ektopický a atopický ekzém, psoriasu, jakož i o vasospastické kardiovaskulární choroby a endotoxický a traumatický šok.
Jedním z derivátů heterocyklických amidů, popsaných v EP-A2-0199543 je N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl) amino-l-methylindoI-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid. Tato sloučenina je popsána v příkladu 105 uvedené patentové přihlášky a bude nadále nazývána sloučenina 1.
Při nedávných klinických zkouškách bylo zjištěno, že sloučenina 1 je účinná při léčbě astmatu v případě orální ho podání astmatickým pacientům. Tato schopnost sloučeniny 1 účinně působit při orálním podání je neobvyklá a vysoce žádoucí.
Farmaceutický prostředek, používaný při shora uvedených klinických zkouškách, nebyl zcela vyhovující a proto bylo třeba nalézt prostředek dokonalejší. Jak bude dále detailněji popsáno, bylo nutno před nalezením takového prostředku vyřešit řadu technických problémů.
Bylo zjištěno, že sloučenina 1 je poměrně málo rozpustná ve vodě. Bylo proto třeba získat farmaceutický prostředek vhodný pro orální podávání, kteiý by obsahoval sloučeninu 1 v pevném stavu.
Sloučeninu 1 je možno připravit v pevném stavu jako materiál s řadou různých fyzikálních vlastností v závislosti na cestě, kterou byl izolován a následně zpracován, což je způsobeno tím, že sloučenina 1 může existovat ve více než jedné fyzikální formě, z nichž alespoň jednaje málo fyzikálně stabilní, přičemž tyto fyzikální formy lze získat ve směsích. Bylo též zjištěno, že různé vzorky sloučeniny 1 v pevném stavu mají různou biologickou upotřebitelnost.
Je nevhodné vyvinout prostředek obsahující směs fyzikálních forem sloučeniny, které mají různou biologickou upotřebitelnost, zejména když jedna z forem je nestabilní, protože v tom případě lze obtížně regulovat účinnou dávku sloučeniny. Bylo proto zapotřebí nalézt způsoby přípravy fyzikálních forem sloučeniny 1 v podstatě prostých jiných fyzikálních forem.
Byly nalezeny způsoby přípravy tří fyzikálních forem sloučeniny 1 v podstatě prostých jiných fyzikálních forem a byla zkoumána fyzikální stabilita a biologická upotřebitelnost těchto tří
- 1 CZ 283181 B6 forem. O dvou z těchto forem, nazývaných dále formy B a X, bylo zjištěno, že jsou fyzikálně stabilní, ale mají poměrně malou biologickou upotřebitelnost. O třetí z těchto forem, nazývané nadále forma A, bylo zjištěno, že má poměrně dobrou biologickou upotřebitelnost. Bylo však zjištěno, že tato forma jeví v přítomnosti vody tendenci ktomu, aby se přeměnila na formu B. Tato vlastnost je nevýhodná pro materiál, který má být zpracován na pevný prostředek, protože granulace předpokládá použití vody jako přísady při mísícím procesu. Tablety, používané při shora uvedených klinických pokusech, byly též připraveny granulační metodou z formy A za mokra. Bylo zjištěno, že tyto tablety obsahovaly formu B v množství zhruba 25 až 30% hmotnostních, vztaženo na hmotnost sloučeniny 1.
Je proto potřeba připravit farmaceutický prostředek vhodný pro orální podávání, který by obsahoval sloučeninu 1 v jediné fyzikální formě, v podstatě prosté jiných fyzikálních forem, který by byl fyzikálně stabilní, bylo by jej možno připravit reprodukovatelným způsobem a měl by dobrou biologickou upotřebitelnost.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávátelným způsob zjištěno, že farmaceutický prostředek splňující výše uvedené předpoklady může být získán tím, že se jako účinná složka použije výše uvedená forma A a jako druhá doplňující složka se použije polyvinylpyrrolidon.
Předmětem vynálezu tedy je farmaceutický prostředek, mající výhodně formu tablet, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahuje 1 až 90 hmotnostních % N-/4—/5(cyklopentyloxykarbonyl) amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračerveně spektrum, měřené při obsahu 0,5 v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 a alespoň 1 hmotnostní % polyvinylpyrrolidonu přičemž když celkový obsah N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)-amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2methylbenzensulfonamidu a polyvinylpyrrolidonu ve farmaceutickém prostředku je nižší než 100 hmotnostních %, potom je zbytek do 100 hmotnostních % tvořen alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo/a alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.
Výhodně farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, který je výhodně zvolen z množiny, zahrnující mannitol, laktózu, sorbitol, glukózu, sacharózu, dextrózu, fřuktózu, xylitol, mikrokrystalickou celulózu, práškovou celulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu výhodně obsahuje 1 až 20 hmotnostních % polyvinylpyrrolidonu, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
Výhodně farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje pomocnou látku zvolenou z množiny zahrnující zesíťovaný polymer natrium-karboxymethylcelulózy, sodnou sůl glykolátu škrobu, škrob, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, mastek a práškový rostlinný stearin.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-lmethylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90% ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5% v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm‘'a který je účinnou složkou farmaceutického prostředku podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se krystalický monohydrát N-/4-/5-(cyklopentylkarbonyl)-amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5% v KBr, vykazující ostré píky při 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm'1 a rentgenové práškové difrakční spektrum, vykazující píky při 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6,
- Ί CZ 283181 B6
19,8 a 23,0° zahřívá za tlaku nejvýše 10 kPa na teplotu 90 až 125 °C. Výhodně se zahřívání krystalického monohydrátu provádí za tlaku 0,5 až 5 kPa.
Předmětem vynálezu je rovněž další způsob přípravy uvedeného N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90% ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 jehož podstata spočívá v tom, že se roztok N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu vysuší rozprašováním. K uvedenému rozprašování se výhodně použije roztok ve vodném acetonu.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy farmaceutického prostředku podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se smísí N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamid, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 s polyvinylpyrrolidonem a vodou, použitou v množství 0,1 až 100 hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díl uvedeného sulfonamidu, a získaná směs se vysuší.
Předmětem vynálezu je konečně meziprodukt pro přípravu N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračervené spektrum měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm’1 tvořený krystalickým monohydrátem N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, majícím infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5% v KBr, vykazující ostré píky při 3560, 1690, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm'1 a rentgenové práškové difrakční spektrum, vykazující píky při 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0°.
Bylo zjištěno, že prostředky podle vynálezu mají vyhovující fyzikální stabilitu, mohou být připraveny reprodukovatelným způsobem a mají neočekávaně vysokou biologickou upotřebíte lnost.
Prostředek podle vynálezu může být v libovolné obvyklé lékové formě vhodné pro orální podávání, například ve formě tablet, tobolek, drobných kuliček nebo prášku. S výhodou je ve formě tablet.
Jako příklady vhodných farmaceuticky přijatelných nosičů lze uvést deriváty cukru, jako manitol, laktózu, sorbitol, glukózu, cukrózu, dextrózu, fruktózu axylitol, a deriváty celulózy, jako mikrokrystalickou celulózu, práškovou celulózu a hydroxypropylmethylcelulózu. Prostředek podle vynálezu obsahuje s výhodou derivát cukru, zejména laktózu, a derivát celulózy, zejména mikrokrystalickou celulózu. Derivát cukru může být přítomen například v množství 10 až 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Derivát celulózy může být přítomen například v množství 25 až 70 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Prostředek podle vynálezu může dále obsahovat jednu nebo více pomocných látek, jako jsou separační prostředky, například sodná sůl zesítěné karmelosy, sodná sůl glykolátu škrobu a škrob, a lubrikační prostředky, například stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek a práškový rostlinný stearin. Separační prostředek může být přítomen například v množství 1 až 10% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Lubrikant může být přítomen například v množství 0,25 až 2 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Je-li prostředek ve formě tablet, mohou jednotlivé tablety mít hmotnost v rozmezí od 25 do 500 mg, jako od 50 do 250 mg, například od 100 do 200 mg. Tablety mohou být povlékané nebo nepovlékané. Povlakem může být obvyklý povlak a může se nanášet obvyklou metodou.
Formu B je možno připravit v podstatě prostou jiných krystalických forem krystalizaci z horkého vodného acetonu. Zejména je možno ji připravit tak, že se rozpustí zdroj sloučeniny 1 ve vodném
- J acetonu při zvýšené teplotě, přidá se další voda a výsledná směs se nechá ochladit. Voda se s výhodou přidá rychle, takže se sloučenina 1 nejprve vyloučí ve formě oleje. Tímto způsobem připravený materiál poskytuje formu A ve zvláště vysokém stupni morfologické čistoty.
Krystalický produkt se může vysušit za zvýšené teploty, například při teplotě kolem 60 °C nebo nižší. Má-li se vycházet od nečistého zdroje sloučeniny 1, je výhodné triturovat tento nečistý zdroj s horkou směsí toluenu s ethylacetátem před krystalizaci.
Suší-li se forma B při vysoké teplotě, například nad 60 °C, může dojít k určité konverzi formy A. Bylo zjištěno, že materiál vysušený při teplotě kolem 60 °C nebo nižší je v zásadě prostý jakékoliv jiné fyzikální formy sloučeniny 1.
Forma B je nová. Do rozsahu vynálezu proto také spadá forma B v podstatě prostá jiných krystalických forem.
Předmětem vynálezu je též jiný způsob přípravy formy A v podstatě prosté jiných fyzikálních forem sloučeniny 1, který spočívá v tom, že se z roztoku sloučeniny 1 rychle odpaří rozpouštědlo rozprašováním.
Rozpouštědlem může být libovolná kapalná látka schopná rozpouštět sloučeninu 1 a odpařovat se při teplotě pod teplotou tání formy A. Jako příklady vhodných rozpouštědel pro tento účel lze jmenovat ketony, jako například aceton, a nitrily, jako například acetonitril, popřípadě ve směsi s vodou. Zejména výhodným rozpouštědlem se ukázal být vodný aceton.
Teplota, při které se rozpouštědlo odpařuje, by měla být nižší než teplota tání formy A. Účelně je nižší než 125 °C, s výhodou nižší než 120 °C. Bylo zjištěno, že když se jako rozpouštědlo použije aceton, získá se při teplotě pod 100 °C významné množství krystalického materiálu. Teplota, při které se odpařuje rozpouštědlo, tedy může být například v rozmezí od 100 do 125 °C.
Roztok sloučeniny 1 se připraví účelně rozpuštěním krystalické formy sloučeniny 1, jako například formy B, v rozpouštědle. Tímto způsobem připravený roztok obsahuje minimální množství netěkavých nečistot.
Jak vyplývá ze shora uvedeného, je vodný aceton zvláště výhodným rozpouštědlem pro použití při přípravě formy A v podstatě prosté jiných fyzikálních forem. Bylo též zjištěno, že obsah organického rozpouštědla formy A, vyrobené přes formu B za použití tohoto roztoku, je velmi nízký. Podle jednoho význaku vynálezu se proto používá roztoku sloučeniny 1 ve vodném acetonu. Tento roztok může obsahovat například 5až 15 hmotnostních % sloučeniny 1, s výhodou 6 až 13 % hmotnostních. Rozpouštědlo může obsahovat například 3 až 9 % hmotnostních vody, s výhodou 4 až 8 % hmotnostních.
Výhodná povaha prostředků podle vynálezu může být demonstrována srovnáním jejich vlastností s vlastnostmi odpovídajících prostředků, v nichž byla forma A nahrazena formou B nebo formou X, nebo prostředku obsahujícího formu A bez polyvinylpyrrolidonu.
Forma X je fyzikální forma sloučeniny 1, která je krystalická, má rentgenové práškové difrakční spektrum se specifickými píky při 2Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7° a infračervené spektrum (0,5 % v KBr) s ostrými píky při 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 a 550 cm’1.
Formu X je možno připravit v podstatě prostou jiných fyzikálních forem způsobem, který spočívá v tom, že se zdroj sloučeniny 1 rozpustí v horkém vodném acetonu, objem výsledného roztoku se zmenší odpařením, přidá se toluen a objem se dále zmenší odpařením. Je-li žádoucí použít materiál, který je poměrně nečistým zdrojem sloučeniny 1, může se tento materiál před krystalizačním stupněm s výhodou triturovat s horkou směsí toluenu s ethylacetátem.
Každá z forem A, B a X může být účelně charakterizována například svým rentgenovým práškovým difrakčním spektrem samotným nebo svým infračerveným spektrem samotným.
-4 CZ 283181 B6
V tomto popisu uvedená infračervená spektra byla stanovena s použitím 0,5 % disperze testovaného materiálu v destičce z bromidu draselného v rozmezí vlnočtu 4000 až 400 cm'1. Příklady infračervených spekter pro každou z forem X, A a B jsou uvedeny v obr. 1, 2 a 3, kde na ose x je vynesen vlnočet a na ose y % transmitance.
Rentgenová prášková difrakční spektra byla stanovena použitím 2 g testovaného materiálu, uloženého ve standardním držáku (Philips) v rozmezí 4 až 40° 2Θ, přičemž se odečítalo vždy 4 sekundy v intervalech po 0,02° k sestrojení grafu intervalů v závislosti na intenzitě pro toto rozmezí. Příklady rentgenových práškových difrakčních spekter pro každou z forem X, A a B jsou uvedeny v obr. 4, 5 a 6, kde na ose x jsou vyneseny hodnoty 2Θ ve stupních a na ose y intenzity difrakce.
Teploty tání každé z forem X, A aB obecně závisí na stupni jejich čistoty. Bylo zjištěno, že forma X má typicky teplotu tání nad 190 °C, například přibližně 200 °C, forma A mezi 115 °C a 140 °C, například přibližně 124 až 132 °C a forma B 140 až 160 °C, například 145až 155 °C. Bylo pozorováno, že forma B ztrácí vodu při teplotě přibližně 60 °C a nemusí mít výraznou teplotu tání.
Jak shora uvedeno, je forma A přijatelně stabilní v prostředcích podle vynálezu. Avšak za podmínek vysoké relativní vlhkosti a vyšších teplot může nastat konverze formy A na formu B. Z toho důvodu může být za určitých okolností žádoucí uchovávat farmaceutické přípravky obsahující formu A v přítomnosti vhodného vysoušedla, například silikagelu. Může být též žádoucí je uchovávat ve vzduchotěsném obalu.
Dávkování sloučeniny 1 v prostředku podle vynálezu pacientům bude záviset na vážnosti léčeného stavu, na stáří a velikosti pacienta. Obecně se bude sloučenina 1 podávat v dávce od 0,1 do 10 mg/kg, například od 0,2 do 5 mg/kg.
Ke zjištění hodnot LD5o byly se sloučeninou 1 provedeny studie akutní toxicity. Například u myší a krys bylo zjištěno, že hodnota LD50 pro sloučeninu 1 je > 500 mg/kg.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava formy A
a) Příprava nečistého zdroje sloučeniny 1
Methyl-[3-methoxy-^l-(l-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-benzoát], připravený, jak popsáno v příkladu 4 zveřejněné evropské patentové přihlášky EP-A2-0199543, byl převeden působením vodného roztoku hydroxidu sodného na volnou kyselinu. Volná kyselina pak byla převedena působením thionylchloridu v dichlormethanu na chlorid kyseliny. Chlorid kyseliny se pak nechal reagovat s o-toluensulfonamidem v dichlormethanu za přítomnosti 2,2 ekvivalentů 4-dimethylaminopyridinu na dimethylaminopyridinovou sůl 4-(l-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-3methoxybenzoyl-2-methylbenzensulfonamidu.
Roztok 30 g dimethylaminopyridinové soli 4-(l-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl-2-methylbenzensulfonamidu ve 130 ml 2-methoxyethanolu a 3,2 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného se vnesl do baňky probublávané dusíkem obsahující 10 % palladium na uhlí (3,3 g 60,9 % vodné pasty). Směs se pak míchala pod atmosférou vodíku při tlaku 0,3 MPa 2,5 hodiny, načež se přefiltrovala přes křemelinu a promyla se 37,5 ml 2-methoxyethanolu. Ke spojeným kapalinám se přidalo 9,2 ml cyklopentylchlorformiátu a směs se míchala přes noc pod atmosférou dusíku. Pak se teplota upravila na 30 až 33 °C a během 20 minut se za současného intenzivního míchání přidalo 68 ml 0,8M kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom
- 5 CZ 283181 B6 ochladila na 15 až 20 °C a míchala se jednu hodinu. Surový kry stalický produkt se odfiltroval, promyl vodou a vysušil se při 50 °C. Použil se pak v následujícím stupni.
b) Triturace nečisté sloučeniny 1 g (0,101 gmol) produktu ze stupně a) , 240 ml (4 objemy) toluenu a 150 ml (2,5 objemu) ethylacetátu se pomalu zahřálo k varu pod zpětným chladičem a odebralo se 30 ml (0,5 objemu) destilátu, aby se odstranila většina uvolněné vody. Směs se zahřívala k varu pod zpětným chladičem (88 až 90 °C) a pak se ochladila na 10 až 15 °C. Směs se pak míchala tři hodiny při 10 až 15 °C, pevný produkt se přefiltroval přes skleněnou fritu a promyl se směsí 80 ml toluenu a 40 ml ethylacetátu. Po vysušení produktu na fritě do konstantní hmotnosti se získalo v 91,5 % výtěžku 53,2 g suché sloučeniny 1.
c) Příprava formy B
Do reakční baňky o obsahu 500 ml se vneslo 30 g produktu ze stupně b) , 210 ml acetonu a 12 ml vody. Směs se pak zahřívala k varu pod zpětným chladičem 15 minut, načež se přefiltrovala při 45 až 50 °C přes vrstvu křemeliny na skleněné fritě přímo do reakční baňky o obsahu 500 ml. Reakční baňka a frita se promyly směsí 60 ml acetonu a 3 ml vody. Spojené kapaliny se pak míchaly ve vodní lázni přibližně při 40 °C a během pěti minut se přidalo 120 ml vody. Ze směsi se nejprve vyloučil olej, pak ale došlo rychle ke krystalizaci. Směs se pak během jedné hodiny ochladila na 20 °C, míchala se dvě hodiny při 15 až 20 °C azfiltrovala se. Produkt se promyl 60 ml vody, vysušil se pokud možno nejvíce na fritě a pak se vysušil ve vzduchové sušárně při maximální teplotě 60 °C. Výtěžek formy B byl 30 g (97 %).
d) Příprava formy A g produktu ze stupně c) se vneslo do baňky se zakulaceným dnem o obsahu 500 ml, která pak byla evakuována na rotační odparce při tlaku 2 MPa. Baňka s obsahem se pak ponořila do olejové lázně, předehřáté na 118 °C, a nechala se při této teplotě pomalu otáčet po dobu 6 hodin. Po ochlazení se hmota rozpadla, čímž se získala forma A v podobě bílého prášku.
Ve velkoprovozním měřítku se může forma A připravit následovně:
kg produktu ze stupně c) se nastříká stejnoměrně na kovové podložky a zahřívá se ve vakuu při 120 °C 24 hodin ve vakuové sušárně o velikosti 7 m2. Po ochlazení na teplotu 40 °C nebo nižší se materiál vyjme ze sušárny a rozemele, čímž se získá žádaná forma A.
Forma A se může před použitím popřípadě rozmělnit na mikronovou velikost.
Příprava formy X
Produkt ze stupně b) (30 g, 0,0521 gmol) se rozpustil ve 150 ml acetonu a 4,7 ml vody mírným zahříváním k varu pod zpětným chladičem, načež se roztok přefiltroval přes nálevku ze sintrovaného skla. Filtrát se zahřál kvaru a odebralo se 90 ml destilátu. Přidalo se 120 ml toluenu a odebralo se dalších 75 ml destilátu. Přidalo se dalších 120 ml toluenu a odebralo se dalších 75 ml destilátu. Směs se zahřívala další hodinu k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladila na 15 až 20 °C a produkt se odebral a promyl se dvakrát vždy 30 ml toluenu. Výtěžek po vysušení na sintrovaném filtru byl 29,5 g (98,3 %).
Příklad 2
Alternativní příprava formy A
Forma B, kterou je možno získat způsobem popsaným v pří kladu 1, se rozpustila ve vodném roztoku acetonu na 8 % hmot, roztok sloučeniny 1 v 6 % hmot, vodného acetonu. Tento roztok se pak vysušil rozprašováním v malém laboratorním sušicím přístroji vyrobeném firmou A/S Niro Atomizer. Gladsaxevej 305, DK-2860 Soeborg. Dánsko. Roztok byl rozprašován rychlostí
- 6 CZ 283181 B6 kg/hodina dusíkem o průtokové rychlosti 6.6 kg/hodina použitím rozprašovače se dvěmi tryskami. Jako sušicí plyn byl použit dusík o průtokové rychlosti 70 kg/hodina, který měl při vstupu teplotu 215 °C a na výstupu 120 °C. Vyrobená forma A se usadila na pytlíkovém filtru.
Příklad 3
Tabletový přípravek formy A
| Granulační materiál | mg/tableta | mg/tableta | mg/tableta |
| Účinná látka | 2 | 20 | 50 |
| Sodná sůl zesítěné karmelosy NF | 6 | 5 | 5 |
| Polyvinylpyrrolidon USP | 7 | 4 | 8 |
| Mikrokiystalická celulóza NF | 54 | 74 | 40 |
| Laktóza NF | 54 | 50 | 40 |
| Čištěná voda USP | 80 | 98 | 62 |
| Finální směs | |||
| Vysušený rozemletý granulát | 123 | 153 | 143 |
| Laktóza NF | - | 20 | - |
| Sodná sůl zesítěné karmelosy NF | 6 | 5 | 7 |
| Mikrokrystalická celulóza NF | 69 | 20 | 48 |
| Stearát hořečnatý NF | 2 | 2 | 2 |
Složky granulační směsi se granulovaly za vlhka. Granulát se vysušil a rozemlel. Vysušený rozemletý granulát se pak smísil s ostatními složkami finální směsi a směs se vylisovala na tablety.
Hmotnostní procento přítomné formy B, vztaženo na hmotnost přítomné sloučeniny 1, bylo stanoveno rentgenovou strukturní analýzou. Bylo zjištěno, že u 20 mg tablety toto bylo < 8 %. Pro tablety o hmotnosti 50 mg bylo použito citlivějších rentgenových metod. Bylo zjištěno, že před zpracováním na lékovou formu bylo hmotnostní procento formy B 3 % a po zpracování na lékovou formu bylo toto procento < 3,22 %.
Poznámka:
V každém z uvedených příkladů měl polyvinylpyrrolidon K hodnotu v rozmezí 29 až 32. Je možno předpokládat, že bude vyhovovat polyvinylpyrrolidon libovolné farmaceutické jakosti, například takový, který má K hodnotu v rozmezí 10 až 100.
Příklad 4
Krátkodobý test stability
Tablety připravené způsobem podle příkladu 3 a obsahující 20 mg formy A byly skladovány za různých podmínek po dobu 1, 2 a 3 měsíců. Tablety pak byly podrobeny studii rentgenovou difrakcí ke zjištění, jaké množství účinné látky bylo převedeno na formu B. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1.
- 7 CZ 283181 B6
Tabulka 1
Testy stability s tabletovým přípravkem obsahujícím formu A
| Podmínky skladování % | konverze na formu B |
| Původní 1 měsíc, teplota místnosti 2 měsíce, teplota místnosti 3 měsíce, teplota místnosti 3 měsíce, 50 °C | nezjistitelné nezjistitelné nezjistitelné nezjistitelné nezjistitelné |
| 1 měsíc, 40 °C, 80 % relativní vlhkost 2 měsíce, 40 °C, 80 % relativní vlhkost 3 měsíce, 40 °C, 80 % relativní vlhkost | 87 91 82 |
Tablety skladované při teplotě místnosti a při 50 °C byly uloženy v bílých polyethylenových lahvích o vysoké hutnosti opatřené kovovými uzávěry.
Tablety skladované při 80% relativní vlhkosti byly uloženy tak, aby k nim měl přístup vzduch.
Srovnávací příklad 1
Tabletový přípravek formy A neobsahující žádný polyvinylpyrrolidon
| Granulační materiál Účinná látka Předželatinovaný škrob NF Laktóza NF Sodná sůl glykolátu škrobu NF Mikrokrystalická celulóza NF Laurylsulfát sodný NF Čištěná voda USP | mg/tableta 50,0 20,0 34,55 2,0 34,95 0,5 100,0 |
| Finální směs Vysušený rozemletý granulát Sodná sůl glykolátu škrobu NF Mikrokrystalická celulóza NF Stearát hořečnatý NF | 142,0 6,0 50,0 2,0 |
Složky granulačního materiálu se granulovaly za vlhka. Granulát se vysušil a rozemlel. Vysušený rozemletý granulát se pak smísil s ostatními složkami finální směsi a směs se vy lisovala na tablety.
Procento sloučeniny 1 přítomné jako forma B bylo stanoveno rentgenovou analýzou před a po granulaci. Bylo zjištěno, že před granulací je < 1,5% sloučeniny 1 přítomno jako forma B. Po granulaci však bylo přítomno 28 % sloučeniny 1 jako forma B.
Tyto výsledky jasně demonstrují lepší stabilitu formy A v prostředcích podle vynálezu.
| CZ 283181 B6 |
Příklad 5
| Tobolky Účinná látka Polyvinylpyrrolidon Laktóza Mikrokrystalická celulóza Koloidní oxid křemičitý Stearát hořečnatý | mg/tobolka 20 20 177,25 177,25 0,5 5 |
Želatinové tobolky velikosti 0
Účinná látka, polyvinylpyrrolidon, laktóza a mikrokrystalická celulóza se smísí ve vhodném mísiči, přidá se čištěná voda do vyhovující konzistence, směs se vysuší a rozmělní. Přidá se koloidní oxid křemičitý a stearát hořečnatý a směs se enkapsuluje do dvoudílných želatinových tobolek o velikosti 0.
| Drobné kuličky (sféroidy) Účinná látka Kuličky cukru Polyvinylpyrrolidon | mg/tobolka 10 200 10 |
Připraví se 10% disperze polyvinylpyrrolidonu v čištěné vodě. Přidá se účinná látka a míchá se až se dosáhne homogenní disperze. Tato disperze se nastříká na kuličky cukru ve vhodném zařízení. Drobné kuličky se mohou naplnit do dvoudílných tobolek o velikosti 1 nebo se mohou
| adjustovat do vhodného sáčku. Prášek Účinná látka Polyvinylpyrrolidon Mannitol Aroma | mg/prášek 20 15 364,6 0,4 |
Účinná látka, polyvinylpyrrolidon a mannitol se smísí ve vhodném mísiči. Přidá se čištěná voda do vyhovující konzistence, vysuší se a rozmělní.
Srovnávací příklad 2
Srovnání biologické upotřebitelnosti sloučeniny 1 v prostředcích připravených z formy A s a bez polyvinylpyrrolidonu
K provedení srovnávací studie bylo náhodně vybráno 24 zdravých mužů - dobrovolníků. Během studie dostal každý dobrovolník jednou jednu tabletu o hmotnosti 50 mg, připravenou způsobem popsaným v příkladu 3, a jindy jednu tabletu o hmotnosti 50 mg, připravenou způsobem popsaným ve srovnávacím příkladu 1. V období aplikace obou přípravků byly odebírány vzorky krve a byla stanovena koncentrace sloučeniny 1.
Produkt z příkladu 3________Produkt ze srovnávacího příkladu 1
Střední Standardní Střední Standardní hodnota chyba (I)hodnota chyba(I)
| Maximální koncentrace | 588 | 54 | 223 | 28 |
| sloučeniny 1 (ng/ml) | ||||
| Doba do maximální | 2,6 | 0,3 | 3,7 | 0,3 |
| koncentraace (hodiny) | ||||
| Poločas | 9,0 | 0,5 | 8,2 | 0,7 |
| Plocha pod křivkou | 2268 | 220 | 970 | 126 |
(ng.h/ml)
Tyto výsledky jasně demonstrují lepší biologickou upotřebitelnost sloučeniny 1 v prostředcích podle vynálezu.
Srovnávací příklad 3
Srovnání biologické upotřebitelnosti sloučeniny v prostředcích připravených s polyvinylpyrrolidonem a forem A, B a X
Tablety o hmotnosti 20 mg, obsahující formu A, formu B nebo formu C, byly připraveny podle následujícího předpisu:
| Granulační materiál | mg/tableta |
| Účinná látka | 20 |
| Sodná sůl zesítěné karmelosy NF | 6 |
| Polyvinylpyrrolidon USP | 7 |
| Mikrokrystalická celulóza NF | 45 |
| Laktóza NF | 45 |
| Finální směs | |
| Sodná sůl zesítěné karmelosy NF | 6 |
| Mikrokrystalická celulóza NF | 69 |
| Stearát hořečnatý NF | 2 |
Byl proveden souměrný křížový pokus s 8 psy, z nichž každému byla podána každá ze tří druhů tablet. Během trvání každé studie byly od každého zvířete periodicky odebírány vzorky krve a byla stanovena koncentrace sloučeniny 1. Výsledky jsou shrnuty níže.
| Účinná látka | Maximální koncentrace (pg/ml) | Poločas (hodin) | Plocha pod křivkou (pg.h/ml) |
| Forma A | 1,004 | 5,398 | 4,028 |
| Forma B | 0,105 | 3,524 | 0,773 |
| Forma X | 0,314 | 3,590 | 1,307 |
Tyto výsledky jasně demonstrují vyšší biologickou využitelnost prostředků podle vynálezu ve srovnání s prostředky obsahujícími formu B nebo formu X.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, mající výhodně formu tablet, vyznačený tím, že jako účinnou složku obsahuje 1 až 90 hmotnostních % N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-lmethylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm-1, a alespoň 1 hmotnostní % polyvinylpyrrolidonu, přičemž když celkový obsah N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu a polyvinylpyrrolidonu ve farmaceutickém prostředkuje nižší než 100 hmotnostních %, potom je zbytek do 100 hmotnostních % tvořen alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo/a alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič.
- 3. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačený tím, že obsahuje 1 až 20 hmotnostních % polyvinylpyrrolidonu, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku.
- 4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž3, vyznačený tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič zvolený z množiny, zahrnující mannitol, laktózu, sorbitol, glukózu, sacharózu, dextrózu, fruktózu, xylitol, mikrokrystalickou celulózu, práškovou celulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
- 5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž4, vyznačený tím, že obsahuje pomocnou látku zvolenou z množiny zahrnující zesíťovaný polymer natrium-karboxymethylcelulózy, sodnou sůl glykolátu škrobu, škrob, stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, mastek a práškový rostlinný stearin.
- 6. Způsob přípravy N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-yImethyl/-3methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 podle nároku 1, vyznačený tím, že se krystalický monohydrát N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5% v KBr, vykazující ostré píky při 3560, 1690, 1660 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm’1 a rentgenové práškové difrakční spektrum, vykazující píky při 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0° zahřívá za tlaku nejvýše 10 kPa na teplotu 90 až 125 °C.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený t í m , že se zahřívání krystalického monohydrátu provádí za tlaku 0,5 až 5 kPa.
- 8. Způsob přípravy N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl-/3methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 podle nároku 1, vyznačený tím, že se roztok N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensuIfonamidu vysuší rozprašováním.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím. že se použije k rozprašování roztok ve vodném acetonu.-11CZ 283181 B6
- 10. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároku 1, vyznačený tím, že se smísí N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamid, který je alespoň z 90 % ve fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530,5 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 s polyvinylpyrrolidonem a vodou, použitou v množství0,1 až 100 hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díl uvedeného sulfonamidu, a získaná směs se vysuší.
- 11. Meziprodukt pro přípravu N-/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3ylmethyl/-3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulfonamidu, který je alespoň z 90 % ve10 fyzikální formě mající infračervené spektrum, měřené při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm'1 tvořený kiystalickým monohydrátem N/4-/5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl/3-methoxybenzoyl/-2-methylbenzensulsonamidu, majícím infračervené spektrum, měření při obsahu 0,5 % v KBr, vykazující ostré píky při 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 a 858 cm'1, 15 a rentgenové práškové difrakční spektrum, vykazující píky při 2Θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a 23,0°.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909027014A GB9027014D0 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Pharmaceutical agents |
| GB919115107A GB9115107D0 (en) | 1991-07-12 | 1991-07-12 | Pharmaceutical agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS375691A3 CS375691A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ283181B6 true CZ283181B6 (cs) | 1998-01-14 |
Family
ID=26298105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913756A CZ283181B6 (cs) | 1990-12-12 | 1991-12-11 | Farmaceutická činidla |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5319097A (cs) |
| EP (1) | EP0490648B1 (cs) |
| JP (1) | JP2585495B2 (cs) |
| KR (2) | KR0183027B1 (cs) |
| CN (2) | CN1043405C (cs) |
| AP (1) | AP285A (cs) |
| AT (1) | ATE131048T1 (cs) |
| AU (1) | AU656157B2 (cs) |
| BE (1) | BE1004229A5 (cs) |
| CA (2) | CA2056066C (cs) |
| CZ (1) | CZ283181B6 (cs) |
| DE (2) | DE4140858A1 (cs) |
| DK (1) | DK0490648T3 (cs) |
| ES (1) | ES2079589T3 (cs) |
| FI (1) | FI101193B (cs) |
| FR (1) | FR2670488B1 (cs) |
| GB (2) | GB2251791B (cs) |
| GR (1) | GR3018318T3 (cs) |
| HK (2) | HK81597A (cs) |
| HU (2) | HU213211B (cs) |
| IE (1) | IE75348B1 (cs) |
| IL (1) | IL100091A (cs) |
| IT (1) | IT1256282B (cs) |
| MX (1) | MX9102473A (cs) |
| MY (1) | MY106315A (cs) |
| NZ (1) | NZ240939A (cs) |
| PH (1) | PH30928A (cs) |
| RU (1) | RU2106140C1 (cs) |
| SK (2) | SK279813B6 (cs) |
| TW (1) | TW276181B (cs) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions containing a physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl indol-3-yl-methyl]-2-methylbenzenesulpho-namide and process for their preparation |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| GR1001368B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Ici Plc | Φαρμακευτικοί φορείς. |
| DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| DE9410461U1 (de) * | 1994-07-01 | 1994-09-22 | Merck Patent Gmbh, 64293 Darmstadt | Mittel für die Röntgenfluoreszenzanalyse |
| US6279736B1 (en) | 1995-04-19 | 2001-08-28 | Capitol Specialty Plastics, Inc. | Barrier pack having an absorbing agent applied to the interior of the pack |
| IN182496B (cs) * | 1996-02-20 | 1999-04-17 | Reddy Research Foundation | |
| US6630496B1 (en) | 1996-08-26 | 2003-10-07 | Genetics Institute Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| GB9723985D0 (en) | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9726735D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6916841B2 (en) * | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6828344B1 (en) | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6500853B1 (en) | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6224907B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-05-01 | Alza Corporation | Anti-asthma therapy |
| KR100283682B1 (ko) * | 1998-07-14 | 2001-03-02 | 조정래 | 열풍건조장치 |
| US6253463B1 (en) | 1999-04-26 | 2001-07-03 | Niro A/S | Method of spray drying |
| IN191496B (cs) | 1999-07-30 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| EP1216058A2 (en) * | 1999-09-20 | 2002-06-26 | Alza Corporation | Process for lessening polymorphic conversion of a drug |
| DE10006139A1 (de) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Merck Patent Gmbh | Indol-3-yl-Derivate |
| IL139243A0 (en) * | 2000-10-24 | 2001-11-25 | Internat Specialty Products Is | Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof |
| IL140096A0 (en) * | 2000-12-05 | 2002-02-10 | Internat Specialty Products Is | Process for preparation of zafirlukast |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| HUP0303915A3 (en) | 2001-01-26 | 2012-12-28 | Merck Sharp & Dohme | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| CA2434430A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Harry R. Davis | The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| WO2003006441A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Crystalline thiazine oxazolidinones |
| NZ531232A (en) | 2001-08-15 | 2004-11-26 | Pharmacia & Upjohn Inc | Crystals including a malic acid salt of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl]-2, 4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| MXPA04002573A (es) | 2001-09-21 | 2004-06-18 | Schering Corp | Tratamiento de xantoma con derivados de azetidinona como inhibidores de la absorcion de esterol. |
| AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| US20040092499A1 (en) | 2002-11-06 | 2004-05-13 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of autoimmune disorders |
| CN1756755A (zh) | 2003-03-07 | 2006-04-05 | 先灵公司 | 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| ATE406364T1 (de) | 2003-03-07 | 2008-09-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| CA2517572C (en) * | 2003-03-07 | 2011-12-13 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050113410A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-26 | Mark Tawa | Pharmaceutical salts of zafirlukast |
| MY142017A (en) * | 2004-03-19 | 2010-08-16 | Nestec Sa | Composition comprising all essential nutrients of a fruit or a plant material with increased stability and bioavailability and process of forming the same |
| ITMI20041032A1 (it) * | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Compositi farmaceutici |
| US20080254114A1 (en) * | 2005-03-03 | 2008-10-16 | Elan Corporation Plc | Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles |
| US20070197467A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-23 | Srinivasulu Rangineni | Zafirlukast compositions |
| US20090012146A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Giridhar Reddy Buggana | Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast |
| US20090191183A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-07-30 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| US20090149662A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Raghupathi Reddy Anumula | Processes for preparing zafirlukast |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| JP2017503814A (ja) | 2014-01-22 | 2017-02-02 | タケダ ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ | 部分的コントロール状態の重症喘息またはコントロール不良状態の重症喘息のｐｄｅ４インヒビターを用いた（およびロイコトリエン調節薬と組み合わせて用いた）治療 |
| PT109030B (pt) | 2015-12-15 | 2019-09-25 | Hovione Farmaciência, S.A. | Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste |
| JP7272655B2 (ja) | 2017-01-30 | 2023-05-12 | ウェスタン ニュー イングランド ユニバーシティ | チオールイソメラーゼ阻害剤およびその使用 |
| US10752585B2 (en) | 2017-12-28 | 2020-08-25 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of Zafirlukast and analogs thereof |
| US12403122B2 (en) | 2021-05-19 | 2025-09-02 | Quercis Pharma AG | Method for treating amyotrophic lateral sclerosis using quercetin-containing compositions |
| US20250275936A1 (en) | 2022-05-06 | 2025-09-04 | Quercis Pharma AG | Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions containing a physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl indol-3-yl-methyl]-2-methylbenzenesulpho-namide and process for their preparation |
| GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009191A patent/IL100091A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 CA CA002056066A patent/CA2056066C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-22 CA CA002319308A patent/CA2319308C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-09 HU HU913865A patent/HU213211B/hu unknown
- 1991-12-10 TW TW080109698A patent/TW276181B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-12-10 MX MX9102473A patent/MX9102473A/es unknown
- 1991-12-11 IE IE431091A patent/IE75348B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 CZ CS913756A patent/CZ283181B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 BE BE9101127A patent/BE1004229A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 GB GB9126354A patent/GB2251791B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 KR KR1019910022917A patent/KR0183027B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 IT ITMI913324A patent/IT1256282B/it active IP Right Grant
- 1991-12-11 DE DE4140858A patent/DE4140858A1/de not_active Withdrawn
- 1991-12-11 JP JP3327783A patent/JP2585495B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 FR FR9115366A patent/FR2670488B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 CN CN91111566A patent/CN1043405C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 AP APAP/P/1991/000340A patent/AP285A/en active
- 1991-12-11 EP EP91311504A patent/EP0490648B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 PH PH43619A patent/PH30928A/en unknown
- 1991-12-11 DE DE69115229T patent/DE69115229T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 US US07/805,421 patent/US5319097A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 AU AU88994/91A patent/AU656157B2/en not_active Expired
- 1991-12-11 FI FI915826A patent/FI101193B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 SK SK3756-91A patent/SK279813B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 MY MYPI91002302A patent/MY106315A/en unknown
- 1991-12-11 AT AT91311504T patent/ATE131048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 GB GB9418154A patent/GB2280606B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 RU SU5010340/14A patent/RU2106140C1/ru active
- 1991-12-11 ES ES91311504T patent/ES2079589T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 NZ NZ240939A patent/NZ240939A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 DK DK91311504.4T patent/DK0490648T3/da active
-
1993
- 1993-09-03 US US08/116,781 patent/US5482963A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-13 US US08/403,132 patent/US5504216A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/474,191 patent/US5612367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-09 HU HU95P/P00181P patent/HU211126A9/hu unknown
- 1995-12-07 GR GR950403190T patent/GR3018318T3/el unknown
-
1996
- 1996-08-30 KR KR1019960036692A patent/KR100207802B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-19 HK HK81597A patent/HK81597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 HK HK81397A patent/HK81397A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-20 SK SK664-98A patent/SK279814B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 US US09/114,225 patent/US5993859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 CN CN98121369A patent/CN1105705C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-23 US US09/447,414 patent/US6143775A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283181B6 (cs) | Farmaceutická činidla | |
| CA2056067C (en) | A physical form of n-¬4-¬5-(cyclopentyloxcarbony)-amino-1-methylindol-3-yl-methyi|-3-methoxybenzoy1|-2-methyibezenesulphonanide, processes for its preparation and compositions containing it | |
| JP5543982B2 (ja) | Ｃｏｐｄの処置に有用な５−ピラゾリル−２−ピリドン誘導体のトシル酸塩 | |
| KR102572035B1 (ko) | 무정형 형태의 빌란테롤 트리페나테이트 및 이의 제조방법 | |
| JPH10182639A (ja) | ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉ | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| JPH10182640A (ja) | ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉｉ | |
| FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
| PT100508B (pt) | Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao | |
| HU220769B1 (hu) | N-[ 4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid új fizikai módosulata és eljárás annak előállítására | |
| NO179575B (no) | Farmasöytisk preparat inneholdende en fysikalsk form av forbindelsen N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20111211 |