JPH10182639A - ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉ - Google Patents
ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉInfo
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- JPH10182639A JPH10182639A JP9364069A JP36406997A JPH10182639A JP H10182639 A JPH10182639 A JP H10182639A JP 9364069 A JP9364069 A JP 9364069A JP 36406997 A JP36406997 A JP 36406997A JP H10182639 A JPH10182639 A JP H10182639A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
(57)【要約】
【課題】 合成の作業性という点でも、生成物の純度と
いう点でも優れていて、医薬品として製造するのに極め
て有利な形態のドキサゾシン・メシレートを提供するこ
と。 【解決手段】 粉末Ｘ線スペクトルにおいて、下記の位
置に強もしくは中位の強度のピークを持つ新規形態のド
キサゾシン・メシレートの結晶性無水物。 １５．４０°、１６．８５°、１８．０６°、２４．１
５°、２５．８１°
いう点でも優れていて、医薬品として製造するのに極め
て有利な形態のドキサゾシン・メシレートを提供するこ
と。 【解決手段】 粉末Ｘ線スペクトルにおいて、下記の位
置に強もしくは中位の強度のピークを持つ新規形態のド
キサゾシン・メシレートの結晶性無水物。 １５．４０°、１６．８５°、１８．０６°、２４．１
５°、２５．８１°
Description
【０００１】
【発明の属する分野】本発明は、新規な形態にあるドキ
サゾシン・メシレートの結晶性無水物、およびその製造
方法、それを含む医薬に関するものである。
サゾシン・メシレートの結晶性無水物、およびその製造
方法、それを含む医薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】国際一般名（ＩＮＮ）が、１−（４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリル）−４−
［（２、３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン−２
−イル）カルボニル］ピペラジン・メタンスルホネート
であるドキサゾシン・メシレートは、α1 受容体遮断剤
のジアミノキナゾリル誘導体であり、この種の遮断剤の
従来からの代表例である塩酸プラゾシンや塩酸テラゾシ
ンに構造的にきわめて良く似ている。しかし、塩酸プラ
ゾシンや塩酸テラゾシンが主として高血圧の治療にのみ
に使用されるのに対して、ドキサゾシン・メシレートは
これに加えて良性の前立腺肥大の治療にも用いられる。
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリル）−４−
［（２、３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン−２
−イル）カルボニル］ピペラジン・メタンスルホネート
であるドキサゾシン・メシレートは、α1 受容体遮断剤
のジアミノキナゾリル誘導体であり、この種の遮断剤の
従来からの代表例である塩酸プラゾシンや塩酸テラゾシ
ンに構造的にきわめて良く似ている。しかし、塩酸プラ
ゾシンや塩酸テラゾシンが主として高血圧の治療にのみ
に使用されるのに対して、ドキサゾシン・メシレートは
これに加えて良性の前立腺肥大の治療にも用いられる。
【０００３】塩酸プラゾシンや塩酸テラゾシンとは異な
り、ドキサゾシンは塩酸塩ではなくメシレート、すなわ
ちメタンスルホン酸塩で治療薬として使われる。一方、
ドキサゾシン・メシレートを含有する医薬はすでに市販
されているが、ドキサゾシン・メシレート自体について
の記載は現在までのところされていない。ドキサゾシン
を最初に開示した米国特許第４１８８３９０号明細書に
もドキサゾシン・メシレートについての記述はなく、た
だドキサゾシンのモノ塩酸塩のみが実施例に記載されて
いるだけである。しかし、塩酸塩は水溶性が極めて小さ
いので医薬品としては不向きである。
り、ドキサゾシンは塩酸塩ではなくメシレート、すなわ
ちメタンスルホン酸塩で治療薬として使われる。一方、
ドキサゾシン・メシレートを含有する医薬はすでに市販
されているが、ドキサゾシン・メシレート自体について
の記載は現在までのところされていない。ドキサゾシン
を最初に開示した米国特許第４１８８３９０号明細書に
もドキサゾシン・メシレートについての記述はなく、た
だドキサゾシンのモノ塩酸塩のみが実施例に記載されて
いるだけである。しかし、塩酸塩は水溶性が極めて小さ
いので医薬品としては不向きである。
【０００４】従来の方法でドキサゾシン・メシレートを
生成させることは極めて困難であって、不満足な結果し
か得られていない。ドキサゾシン塩基は、塩を生成させ
るために一般的に使用される溶媒にはほとんど溶けない
が、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性のある
非プロトン性溶媒で高沸点のものにだけは充分に溶け
る。しかし、これらの溶媒に対するドキサゾシン・メシ
レートの溶解度はドキサゾシン塩基の溶解度に似ている
ので、得られるメシレートの収量は結局は不満足なもの
となる。さらに、薬理学的な見地から見ると、ジメチル
ホルムアミドは、薬理作用のある物質に残存する溶媒と
しては問題がある。薬理作用のある物質に残存する溶媒
についての最新のＩＣＨガイドライン（ICH Guideline:
ResidualSolvents, Pharmeuropa Vol.8, No.1 page 10
3, March 1996）によれば、ジメチルホルムアミドは、
毒性を有するものとして、クラス２に分類されており、
許容残存量が５００ｐｐｍまでと制限された溶媒であ
る。
生成させることは極めて困難であって、不満足な結果し
か得られていない。ドキサゾシン塩基は、塩を生成させ
るために一般的に使用される溶媒にはほとんど溶けない
が、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性のある
非プロトン性溶媒で高沸点のものにだけは充分に溶け
る。しかし、これらの溶媒に対するドキサゾシン・メシ
レートの溶解度はドキサゾシン塩基の溶解度に似ている
ので、得られるメシレートの収量は結局は不満足なもの
となる。さらに、薬理学的な見地から見ると、ジメチル
ホルムアミドは、薬理作用のある物質に残存する溶媒と
しては問題がある。薬理作用のある物質に残存する溶媒
についての最新のＩＣＨガイドライン（ICH Guideline:
ResidualSolvents, Pharmeuropa Vol.8, No.1 page 10
3, March 1996）によれば、ジメチルホルムアミドは、
毒性を有するものとして、クラス２に分類されており、
許容残存量が５００ｐｐｍまでと制限された溶媒であ
る。
【０００５】一方、塩を生成するのに用いられる第二の
標準的方法もドキサゾシン塩基およびその塩に固有の性
質のためには有効ではない。すなわち、ドキサゾシン塩
基は酢酸のような弱酸には溶けるので、弱酸に溶かし
て、薬理作用のある物質の取得に不可欠なロ過精製をし
て不溶性異種粒子を除去した後、メタンスルホン酸もし
くはメタンスルホン酸塩を添加してメシレートを沈殿さ
せることができる。しかし、この操作を室温で行なう
と、ロ過できないゲルが得られてしまう。また、例えば
５０℃といった、もっと高い温度で行なうとゲルの凝集
体が生じたり、高濃度の場合は固化しないオイル層が生
じてしまう。アセトンのような有機溶媒を加えること
で、吸引ロ過によって得られる沈殿したドキサゾシン・
メシレートの収量は改善されるが、得られるドキサゾシ
ン・メシレートを乾燥しても、生成物は水分、そして母
液からの不純物、特に色のついた不純物を含んだ塊状の
ものとなってしまう。このドキサゾシン・メシレート塊
はＸ線スペクトルによればアモルファスであり、吸湿性
のものである。さらに、熱分析によって、このドキサゾ
シン・メシレート塊は分解溶融温度である２６７℃以下
の２００℃で発熱転位することが判明した。
標準的方法もドキサゾシン塩基およびその塩に固有の性
質のためには有効ではない。すなわち、ドキサゾシン塩
基は酢酸のような弱酸には溶けるので、弱酸に溶かし
て、薬理作用のある物質の取得に不可欠なロ過精製をし
て不溶性異種粒子を除去した後、メタンスルホン酸もし
くはメタンスルホン酸塩を添加してメシレートを沈殿さ
せることができる。しかし、この操作を室温で行なう
と、ロ過できないゲルが得られてしまう。また、例えば
５０℃といった、もっと高い温度で行なうとゲルの凝集
体が生じたり、高濃度の場合は固化しないオイル層が生
じてしまう。アセトンのような有機溶媒を加えること
で、吸引ロ過によって得られる沈殿したドキサゾシン・
メシレートの収量は改善されるが、得られるドキサゾシ
ン・メシレートを乾燥しても、生成物は水分、そして母
液からの不純物、特に色のついた不純物を含んだ塊状の
ものとなってしまう。このドキサゾシン・メシレート塊
はＸ線スペクトルによればアモルファスであり、吸湿性
のものである。さらに、熱分析によって、このドキサゾ
シン・メシレート塊は分解溶融温度である２６７℃以下
の２００℃で発熱転位することが判明した。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な形態にあるドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物
を提供することである。本発明は特に、物理的な性質や
水溶性が、化学合成および医薬品製造のいづれにも適し
たドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物（無水結
晶）を提供することである。
な形態にあるドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物
を提供することである。本発明は特に、物理的な性質や
水溶性が、化学合成および医薬品製造のいづれにも適し
たドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物（無水結
晶）を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記の目的は以下に述べ
る本発明のドキサゾシン・メシレートの新規な結晶性無
水物［以下、形態Ｉともいう］によって達成された。本
発明は、下記の位置に強もしくは中位の強度のピークを
持つ粉末Ｘ線パターンを示す新規な形態Ｉにあるドキサ
ゾシン・メシレート結晶性無水物にある。
る本発明のドキサゾシン・メシレートの新規な結晶性無
水物［以下、形態Ｉともいう］によって達成された。本
発明は、下記の位置に強もしくは中位の強度のピークを
持つ粉末Ｘ線パターンを示す新規な形態Ｉにあるドキサ
ゾシン・メシレート結晶性無水物にある。
【０００８】
【表１】 ピーク位置： １５．４０° ２４．１５° １６．８５° ２５．８１° １８．０６°
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の形態Ｉのドキサゾシン・
メシレートの結晶性無水物は、第１図に示したＸ線回折
パターンに特徴がある。第１図のＸ線回折パターンは、
Ｃｕ−Ｋα1線で０．０１７°のスペーシングのＧｅモ
ノクロメータを使用して、回折角２θが５°から３５°
の範囲で測定して得られたものである。強もしくは中位
の強度のピークは以下の位置（反射位置）にあった。 １５．４０°、１６．８５°、１８．０６°、２４．１
５°、２５．８１°
メシレートの結晶性無水物は、第１図に示したＸ線回折
パターンに特徴がある。第１図のＸ線回折パターンは、
Ｃｕ−Ｋα1線で０．０１７°のスペーシングのＧｅモ
ノクロメータを使用して、回折角２θが５°から３５°
の範囲で測定して得られたものである。強もしくは中位
の強度のピークは以下の位置（反射位置）にあった。 １５．４０°、１６．８５°、１８．０６°、２４．１
５°、２５．８１°
【００１０】本発明の形態Ｉのドキサゾシン・メシレー
トの結晶性無水物は上記のＸ線回折パターン以外にも多
くの点で他の形態のドキサゾシン・メシレートとは異っ
ている。従って、これらの点でも、本発明の形態Ｉを他
の形態と区別することができる。たとえば、本発明のド
キサゾシン・メシレートの形態Ｉは示差熱分析によって
も特徴付けることが可能である。第２図に、本発明の結
晶性無水物の１５０℃から３００℃の範囲での示差熱分
析スペクトルを示した。第２図に示したように、本発明
の結晶性無水物の示差熱分析スペクトルは、その融点に
一致する２７５℃の単一ピークが特徴である。
トの結晶性無水物は上記のＸ線回折パターン以外にも多
くの点で他の形態のドキサゾシン・メシレートとは異っ
ている。従って、これらの点でも、本発明の形態Ｉを他
の形態と区別することができる。たとえば、本発明のド
キサゾシン・メシレートの形態Ｉは示差熱分析によって
も特徴付けることが可能である。第２図に、本発明の結
晶性無水物の１５０℃から３００℃の範囲での示差熱分
析スペクトルを示した。第２図に示したように、本発明
の結晶性無水物の示差熱分析スペクトルは、その融点に
一致する２７５℃の単一ピークが特徴である。
【００１１】本発明は、さらに以下の工程からなる上記
のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物（形態Ｉ）の
製造方法も提供するものである。 （１）ドキサゾシン塩基をアルコールと水との混合物中
に懸濁する工程、（２）懸濁液に弱酸を添加することに
より、上記塩基を弱酸との水溶性塩に変換する工程、
（３）メタンスルホン酸を添加し、塩基を加えることに
よりｐＨを２から４の範囲内に調整して、ドキサゾシン
・メシレートを沈殿させる工程、（４）沈殿したドキサ
ゾシン・メシレートを、所望により撹拌と冷却と行なっ
た後、ロ取し、有機溶媒によって洗浄し、ついで乾燥さ
せる工程。
のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物（形態Ｉ）の
製造方法も提供するものである。 （１）ドキサゾシン塩基をアルコールと水との混合物中
に懸濁する工程、（２）懸濁液に弱酸を添加することに
より、上記塩基を弱酸との水溶性塩に変換する工程、
（３）メタンスルホン酸を添加し、塩基を加えることに
よりｐＨを２から４の範囲内に調整して、ドキサゾシン
・メシレートを沈殿させる工程、（４）沈殿したドキサ
ゾシン・メシレートを、所望により撹拌と冷却と行なっ
た後、ロ取し、有機溶媒によって洗浄し、ついで乾燥さ
せる工程。
【００１２】上記の製造方法の工程（１）では、ドキサ
ゾシン塩基をアルコールと水との混合物中に懸濁させ
る。これに適したアルコールは、メタノール、エタノー
ル、ｎ−ブタノールなどの低級アルキルアルコールおよ
びメチルグリコールなどのアルキルグリコールである。
アルコールと水との混合物におけるアルコール：水の比
率は、体積比で９５：５から５０：５０、好ましくは８
０：２０から９０：１０の間である。懸濁液は、４０℃
以上で、使用するアルコールと水との混合物の還流温度
までの範囲の温度で撹拌することが好ましい。
ゾシン塩基をアルコールと水との混合物中に懸濁させ
る。これに適したアルコールは、メタノール、エタノー
ル、ｎ−ブタノールなどの低級アルキルアルコールおよ
びメチルグリコールなどのアルキルグリコールである。
アルコールと水との混合物におけるアルコール：水の比
率は、体積比で９５：５から５０：５０、好ましくは８
０：２０から９０：１０の間である。懸濁液は、４０℃
以上で、使用するアルコールと水との混合物の還流温度
までの範囲の温度で撹拌することが好ましい。
【００１３】製造方法の工程（２）では、懸濁液に弱酸
を添加し、前記塩基を水溶性の弱酸塩に変換する。ここ
で用いる弱酸の例としては、ギ酸、酢酸、乳酸などを挙
げることができる。ドキサゾシン塩基に対して過剰量
（５倍量まで）の弱酸を加えることが好ましい。
を添加し、前記塩基を水溶性の弱酸塩に変換する。ここ
で用いる弱酸の例としては、ギ酸、酢酸、乳酸などを挙
げることができる。ドキサゾシン塩基に対して過剰量
（５倍量まで）の弱酸を加えることが好ましい。
【００１４】製造方法の工程（３）では、メタンスルホ
ン酸を添加し、塩基を加えることによりｐＨを２から４
の範囲となるように調節して、ドキサゾシン・メシレー
トを沈殿させる。ここで、添加するメタンスルホン酸に
対するドキサゾシン塩基の比率は１：１から１：１．１
（ドキサゾシン塩基：メタンスルホン酸）の範囲である
が、等モル量であることが好ましい。メタンスルホン酸
は７０％水溶液で用いることが好ましい。ｐＨは２から
４の範囲に調節するが、好ましい範囲は２．５から３の
範囲である。ｐＨの調節に用いる塩基は濃アンモニア水
であることが好ましい。この工程の反応温度は２０℃か
ら６０℃の範囲の温度であるが、２０℃から４０℃が好
ましい。このｐＨの調節は、一つにはドキサゾシンのカ
ルボンアミノ基の加水分解を防止するため、また一つに
はドキサゾシン塩基の共沈を防ぐために重要である。
ン酸を添加し、塩基を加えることによりｐＨを２から４
の範囲となるように調節して、ドキサゾシン・メシレー
トを沈殿させる。ここで、添加するメタンスルホン酸に
対するドキサゾシン塩基の比率は１：１から１：１．１
（ドキサゾシン塩基：メタンスルホン酸）の範囲である
が、等モル量であることが好ましい。メタンスルホン酸
は７０％水溶液で用いることが好ましい。ｐＨは２から
４の範囲に調節するが、好ましい範囲は２．５から３の
範囲である。ｐＨの調節に用いる塩基は濃アンモニア水
であることが好ましい。この工程の反応温度は２０℃か
ら６０℃の範囲の温度であるが、２０℃から４０℃が好
ましい。このｐＨの調節は、一つにはドキサゾシンのカ
ルボンアミノ基の加水分解を防止するため、また一つに
はドキサゾシン塩基の共沈を防ぐために重要である。
【００１５】製造方法の最終工程（４）では、所望によ
り撹拌、冷却した後、沈殿したドキサゾシン・メシレー
トをロ取し、有機溶媒によって洗浄し、乾燥させる。こ
の工程では、沈殿したドキサゾシン・メシレートを、４
時間から８時間、好ましくは約６時間、２０℃から６０
℃、好ましくは約４０℃の温度で撹拌する。ロ過は吸引
ロ過で行なうことが好ましいが、このロ過に先立って、
反応混合液を１０℃から３０℃、好ましくは約２０℃に
冷却しておいてもよい。得られた生成物は、有機溶媒、
好ましくはメタノールのような低級アルキルアルコール
で洗浄した後、真空乾燥する。
り撹拌、冷却した後、沈殿したドキサゾシン・メシレー
トをロ取し、有機溶媒によって洗浄し、乾燥させる。こ
の工程では、沈殿したドキサゾシン・メシレートを、４
時間から８時間、好ましくは約６時間、２０℃から６０
℃、好ましくは約４０℃の温度で撹拌する。ロ過は吸引
ロ過で行なうことが好ましいが、このロ過に先立って、
反応混合液を１０℃から３０℃、好ましくは約２０℃に
冷却しておいてもよい。得られた生成物は、有機溶媒、
好ましくはメタノールのような低級アルキルアルコール
で洗浄した後、真空乾燥する。
【００１６】本発明の形態Ｉのドキサゾシン・メシレー
トは結晶性なので、その合成という点でも、また生成物
の純度という点でも優れており、固体の医薬品として製
造するのに極めて有利である。前記のように、従来の方
法によって生成すると、ドキサゾシン・メシレートは、
有機溶媒の存在下でもゲル状の嵩高い沈殿として得ら
れ、その生成物中に多量の母液を含んでいた。そのため
水分を含み、乾燥によって重量が５０％以上減ることも
あった。さらに、不純物、特に着色性の不純物が乾燥後
の生成物の中に含まれていたり吸着されていたりした。
また、ゲル状の嵩高い生成物はロ過や遠心分離に極めて
長い時間がかかり、作業性の点で極めて不都合であっ
た。
トは結晶性なので、その合成という点でも、また生成物
の純度という点でも優れており、固体の医薬品として製
造するのに極めて有利である。前記のように、従来の方
法によって生成すると、ドキサゾシン・メシレートは、
有機溶媒の存在下でもゲル状の嵩高い沈殿として得ら
れ、その生成物中に多量の母液を含んでいた。そのため
水分を含み、乾燥によって重量が５０％以上減ることも
あった。さらに、不純物、特に着色性の不純物が乾燥後
の生成物の中に含まれていたり吸着されていたりした。
また、ゲル状の嵩高い生成物はロ過や遠心分離に極めて
長い時間がかかり、作業性の点で極めて不都合であっ
た。
【００１７】これに対して、本発明のドキサゾシン・メ
シレートは無色の結晶性の良い物質として得られ、難な
くロ過や遠心分離ができる。表面に残った母液は、適当
な溶媒でロ別した生成物を洗浄することで難なく除去で
きるので、純度の高い生成物として得られる。
シレートは無色の結晶性の良い物質として得られ、難な
くロ過や遠心分離ができる。表面に残った母液は、適当
な溶媒でロ別した生成物を洗浄することで難なく除去で
きるので、純度の高い生成物として得られる。
【００１８】アモルファス固体や吸湿性固体といった形
態は、医薬として製剤するのには、極めて不向きであ
る。例えば、こういったもの有効成分の嵩密度が低く、
さらに流動性が不充分である。さらに、吸湿性固体を用
いて製剤して、例えば最終的に得られる医薬品中の有効
成分量や安定性といった点で再現性のある医薬品を得る
には、その取り扱いに特殊な技術や装置が必要となる。
態は、医薬として製剤するのには、極めて不向きであ
る。例えば、こういったもの有効成分の嵩密度が低く、
さらに流動性が不充分である。さらに、吸湿性固体を用
いて製剤して、例えば最終的に得られる医薬品中の有効
成分量や安定性といった点で再現性のある医薬品を得る
には、その取り扱いに特殊な技術や装置が必要となる。
【００１９】本発明の形態Ｉのドキサゾシン・メシレー
トの結晶性無水物は、ドキサゾシン塩基やその薬理学的
に許容される酸との塩、及び市販の形態不明のドキサゾ
シン・メシレートなどと同様の方法で治療薬として利用
できる。治療薬としての利用が期待されるのは、主とし
て高血圧症および良性の前立腺肥大の治療である。従っ
て、本発明は、従来の補助的な物質および担体に加え
て、上記のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物を含
むことを特徴とする医薬を提供するものでもある。
トの結晶性無水物は、ドキサゾシン塩基やその薬理学的
に許容される酸との塩、及び市販の形態不明のドキサゾ
シン・メシレートなどと同様の方法で治療薬として利用
できる。治療薬としての利用が期待されるのは、主とし
て高血圧症および良性の前立腺肥大の治療である。従っ
て、本発明は、従来の補助的な物質および担体に加え
て、上記のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物を含
むことを特徴とする医薬を提供するものでもある。
【００２０】本発明の無水結晶性のドキサゾシン・メシ
レートは、経口剤あるいは非経口剤などとして、従来か
らの投薬方法に応じて製剤することができるが、錠剤も
しくはカプセル剤とすることが好ましい。これらからは
公知の方法で、従来から公知の補助的な物質および担
体、バインダー、崩壊剤、香料などと混合して製剤とす
ることができる。投薬量は公知の形態のドキサゾシン塩
の投薬量に準じて決定できる。
レートは、経口剤あるいは非経口剤などとして、従来か
らの投薬方法に応じて製剤することができるが、錠剤も
しくはカプセル剤とすることが好ましい。これらからは
公知の方法で、従来から公知の補助的な物質および担
体、バインダー、崩壊剤、香料などと混合して製剤とす
ることができる。投薬量は公知の形態のドキサゾシン塩
の投薬量に準じて決定できる。
【００２１】以下に実施例を示し、本発明を説明する。
【００２２】
【実施例】本発明のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物の生成 １４０ｍＬの水と５００ｍＬのｎ−ブタノールの混合物
に、６０℃で１１２．５ｇのドキサゾシン塩基を、３３
ｍＬの８５％ギ酸を加えて溶解した。この溶液に２７ｍ
Ｌのメタンスルホン酸（７０％）をゆっくりと加えた
後、濃アンモニア水でｐＨを３に調節した。４０℃で約
６時間撹拌した後、２０℃に冷却し、これを吸引ロ過し
て沈殿をロ取した。得られた生成物をメタノールで洗浄
し、真空乾燥して１１６ｇの無色の目的物を得た（収
率：８５％）。得られた生成物のＸ線回折パターンは第
１図に示したものであり、示差熱分析スペクトルは第２
図に示したものである。
に、６０℃で１１２．５ｇのドキサゾシン塩基を、３３
ｍＬの８５％ギ酸を加えて溶解した。この溶液に２７ｍ
Ｌのメタンスルホン酸（７０％）をゆっくりと加えた
後、濃アンモニア水でｐＨを３に調節した。４０℃で約
６時間撹拌した後、２０℃に冷却し、これを吸引ロ過し
て沈殿をロ取した。得られた生成物をメタノールで洗浄
し、真空乾燥して１１６ｇの無色の目的物を得た（収
率：８５％）。得られた生成物のＸ線回折パターンは第
１図に示したものであり、示差熱分析スペクトルは第２
図に示したものである。
【００２３】
【発明の効果】本発明のドキサゾシン・メシレートは結
晶性なので、その合成の作業性という点でも、生成物の
純度という点でも優れており、固体の医薬品として製造
するのに極めて有利である。
晶性なので、その合成の作業性という点でも、生成物の
純度という点でも優れており、固体の医薬品として製造
するのに極めて有利である。
【図１】実施例で得られたドキサゾシン・メシレート結
晶（形態Ｉ）のＸ線回折パターンである。
晶（形態Ｉ）のＸ線回折パターンである。
【図２】実施例で得られたドキサゾシン・メシレート結
晶（形態Ｉ）の示差熱分析スペクトルである。
晶（形態Ｉ）の示差熱分析スペクトルである。
Claims (3)
- 【請求項１】 下記の位置に強もしくは中位の強度のピ
ークを持つ粉末Ｘ線パターンを示す形態にあるドキサゾ
シン・メシレートの結晶性無水物。 １５．４０°、１６．８５°、１８．０６°、２４．１
５°、２５．８１° - 【請求項２】 下記の工程からなる請求項１のドキサゾ
シン・メシレート結晶性無水物の製造方法： （１）ドキサゾシン塩基をアルコールと水との混合物中
に懸濁する工程、 （２）懸濁液に弱酸を添加することにより、上記塩基を
弱酸との水溶性塩に変換する工程、 （３）メタンスルホン酸を添加するとともに、塩基を加
えることによりｐＨを２から４の範囲内に調整して、ド
キサゾシン・メシレートを沈殿させる工程、 （４）沈殿したドキサゾシン・メシレートを、所望によ
り撹拌と冷却とを行なった後、ロ取し、有機溶媒によっ
て洗浄し、ついで乾燥させる工程。 - 【請求項３】 請求項１のドキサゾシン・メシレート結
晶性無水物、補助的な物質および担体を含むことを特徴
とする医薬。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE96120601.8 | 1996-12-20 | ||
| EP96120601A EP0849264A1 (de) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Neue polymorphe Form von doxazosinmesylat (Form I) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10182639A true JPH10182639A (ja) | 1998-07-07 |
Family
ID=8223529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9364069A Pending JPH10182639A (ja) | 1996-12-20 | 1997-12-17 | ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉ |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0849264A1 (ja) |
| JP (1) | JPH10182639A (ja) |
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| CA (1) | CA2224916A1 (ja) |
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| IL (1) | IL122420A (ja) |
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