TW420678B - New polymerphic form of doxazosin mesylate (Form I) - Google Patents

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, 420678 A7 B? 五、發明説明（1 ) 本發明係有關於多唑辛甲磺酸鹽之新穎晶狀無水形 式，其製備方法以及含此新穎第1型之藥物。 1— (4 —胺基一 6 ’ 7 —二甲氧基—2 — G奎唑基） —4— 〔 （2 ，3 —二氫一 1 ，4_ 本並--嚼院—2 — 基）羰基〕六氫吡畊甲磺酸鹽’其1 NN名稱爲多唑辛甲 磺酸鹽（doxazosin mesylate ) ’爲α〗一受體阻斷劑之二 胺基喹唑基衍生物。其與此類阻斷劑已知代表性化合物， 培唑辛（prazosin )鹽酸鹽與特唑辛（terazosin )鹽酸 鹽’結構非常類似。上述二活性物質主要僅係用來治療高 血壓，而多唑辛甲磺酸鹽有另一作用’ S卩’治療良性攝護 腺肥大。 不同於培唑辛與特唑辛的是，多唑辛不僅以鹽酸鹽來 治療，亦可以甲磺酸鹽來使用。 雖然含多唑辛甲磺酸鹽的藥物已存在於市面上’多哩 辛甲磺酸鹽至今並未被說明。即使是U S _A 4 18 8 3 9 0 (首次揭示多唑辛）亦未說明多唑辛甲磺酸鹽1其 公告中僅說明多唑辛單鹽酸鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 因爲其鹽酸鹽極不溶於水，所以不適合醫藥用途。 習知製備多唑辛甲磺酸鹽的方法與嘗試證明難以達 成，且結果無法令人滿意。另一方面，多唑辛鹼極難溶在 慣用於形成鹽類的溶劑中，其僅溶在極性’非質子’高沸 點溶劑，例如，二甲基甲醯胺。但是，在這些溶劑中，多 唑辛甲磺酸鹽之溶解度亦類似於鹸，所以得到之甲磺酸鹽 產率完全無法令人滿意。再者就藥理觀點而論，醫藥活性 -4- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消賫合作社印製 420678 A 7 βΐ_ 五、發明説明g ) 物質中之二甲基甲醯胺爲很嚴重之殘留溶劑。現行醫藥活 性物質中殘留溶劑之I C Η準則（ICH Guide丨ine:Residual Solvents’Pharmeuropa vol.8，No.l，page 103，March 1996 )將 二甲基甲醯胺歸爲第2級’即’具有已知毒性之溶劑’且 限制允許之殘留量爲主高5 0 〇 P P m。 另外，第二種形成鹽的方法亦失敗’這是因爲多哩辛 鹼與其鹽的特殊性質。多哩辛鹼可溶於弱酸中’例如’乙 酸’而此時可進行不溶外來粒子（其與藥學活性物質不可 分離）之移除，然後加入甲確酸或甲磺酸鹽而使多哩辛甲 磺酸鹽析出。但是當於室溫進行此步驟時’會有無法過濾 之凝膠形成。若於較高溫進行此步驟’例如’ 5 0 °C ’或 是較高濃度時，該膠狀凝聚物會以第二不可固化油相分離 出來。雖然添加有機溶劑（如，丙酮）可以改善析出之多 唑辛甲磺酸鹽的抽濾量，但是，乾燥此產物時，因爲高水 含量而形成塊狀，而使得母液中之雜質，特別是有色雜 質，包含在其中。最後使得製成之多唑辛甲磺酸鹽經X光 光譜顯示爲非晶質，且爲吸濕性。熱分析顯示在其2 6 7 °C熔化分解前，於2 0 0 °C有一放熱轉換。 故本發明目的在於提出晶狀且無水形式之多唑辛甲磺 酸鹽，由於其物理性質，特別是晶狀性質與在水中的行爲 特性，故在化學製備與製藥調劑時均易於處理° 上述目的藉由一新穎之多唑辛甲磺酸鹽的晶狀無水形 式而由本發明完成，該形式於本文中稱爲第1型。 因此，本發明提出第I型多唑辛甲磺酸鹽’其特徵爲 ^^1 » . —In. II - - : lr »- (I— ---Hi 1 一-SJ- — 1 ί— ___ - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公t ) -5-

:第 861 18163 號專利申請案(__ _ 英文說明書修正頁 民國88年11月修τρ 五、發明說明（3 ) 在粉未X光圖譜中，下列反射位置具有中或高強度： 15.40 16.85 18.06 且其特徵爲晶狀與無水。 本發明之第I型的其特徵爲第1圖所示X光繞射圖 譜，測量條件爲：使用C u — Kd輻射，繞射角範圍2 Θ 爲5 °至3 5 ° ，間距〇 . 0 1 7 °以G e單色光器測 量。其在下列反射位置處有中至高強度： 15.40° 24.15° 16.85° 25.81° 18.06° 本發明第I型多唑辛甲磺酸鹽與其他型式多唑辛甲磺 酸鹽除了上述X光繞射圖譜不同外’尙有其他許多性質不 同。所以這些性質亦可用於區別他們。 第I型多唑辛甲磺酸鹽尙可以示差熱分析（D T A ) 而加以待徵化。於1 5 0 °C至3 〇 CTC測得之第I型 D T A圖譜（如第2圖所示）’顯示其具有位於2 7 5 °C 之單一吸熱峰線（相當於第I型之溶點）之特徵。 本發明亦提出上述本發明第1型多哩辛甲擴酸鹽之製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------ml— --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 420678 A7 經濟部中央榇準局員工消費合作社印— _五、發明説明# ) 法，其特徵爲 (1 )將多唑辛鹼懸浮於醇一水混合物中， (2 )加入弱酸而使該鹼轉化成該弱酸之可溶鹽， (3)加入甲磺酸，且用鹼將pH値調爲2至4，使多唑 辛甲磺酸鹽析出， (4 )在選擇性的攪拌與冷卻後，過濾回收析出之多唑辛 甲磺酸鹽，以有機溶劑淸洗後乾燥。 在本發明方法之第一步驟中，係將多唑辛鹼懸浮於醇 -水混合物中。適宜醇類的例子有低烷醇，如，甲醇，乙 醇或正丁醇，以及烷二醇，如，甲基二醇類。此醇-水混 合物中，醇：水之體積比爲9 5 : 5至5 0 : 5 0，較好 爲80 : 20至90 : 10。較好藉由攪拌，於40 t至 所用醇-水混合物的回流溫度，而製成懸浮液。 在本發明的第二步驟中，係將弱酸加入而使該鹼轉化 成該弱酸之可溶鹽。弱酸的例子有甲酸，乙酸或乳酸。較 好將過量之弱酸（至多5倍）加至多唑辛鹼中。 在本發明的第三步驟中，係將甲磺酸加入，並用鹼將 pH値調爲2至4，使多唑辛甲磺酸鹽析出。多唑辛鹼與 甲磺酸之比爲1:1至1:1.1，較好爲等莫耳。甲磺 酸較好以7 0 %水溶液的形式來使用。而p Η値係由鹼， 較好爲濃氨水，調爲2至4 ，較好爲2 . 5至3。此步驟 之反應溫度爲20°C至60°C，較好爲20°C至4CKC。 上述p Η値範圍之保持爲必要步驟，除了防止多唑辛 之甲醯胺基水解外，亦爲了防止多唑辛鹼之共析出 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公着） '420678 A7 五、發明説明自) (coprecipitation ) ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明之最終步驟中，析出的多唑辛甲磺酸鹽，在 選擇性的攪拌與冷卻後，經過濾回收，以有機溶劑淸洗後 乾燥α較好令析出的多哗辛甲購酸鹽於2 0°C至6 0°C， 較好爲4 0 °C，攪拌4至8小時，較好爲6小時。混合物 於過濾前，較好爲抽濾，可任意地冷卻至1 0 °C至3 0 °C，較好爲2 0 °C。所得產物用有機溶劑，較好爲如甲醇 之低烷醇，淸洗後進行真空乾燥。 本發明第I型多唑辛甲磺酸鹽因其晶狀性質而有出人 意料外的優點，特別是合成與產物純度方面以及製成固體 劑型時。如上述，習用方式製成之多唑辛甲磺酸鹽的形式 爲膠狀析出物，其中因含有機溶劑故體積很大，且含有大 量母液，所以其水含量與乾燥損失均可高達5 〇%。因 此’雜質，特別是有色雜質，會包含於或吸附於乾燥產物 上。此外，膠狀大體積之產物會使得過濾與離心時間變很 長’就操作觀點而論，這是很不利的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 相反地，本發明第I型爲無色固態物質，且形成良好 晶體’可以毫無困難地過濾與離心。所附著之母液可以毫 無困難地以適宜溶劑沖洗濾餅而移除，所以製成之產物具 有局純度。 非晶質且吸濕之固體並無法令人滿意地加工成藥品， 例如’這些固體具有低的體密度與不良流動性質。再者， 得用到特殊操作技術與裝置來處理吸濕性固體，以得出再 現性之結果’例如’活性成分含量或所製成最終藥品之安 -8- 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4現格（210X297公嫠） 420β7δ A7 137 五、發明説明0 ) 定性。 本發明第I型多唑辛甲磺酸鹽可類似多哩辛驗與其藥 學可接受酸加成鹽，及市面上已有之未知形態性質的多啤 辛甲磺酸鹽而用於醫療上。主要之處方領域爲治療高血壓 與治療良性攝護腺肥大。 所以本發明係提出一種藥品，其特徵爲，除了習知佐 劑與載劑，含有第I型多唑辛甲磺酸鹽。 本發明第I型多唑辛甲磺酸鹽可被調製成習知投藥形 式，包括口服與胃腸外投藥形式。錠片與膠囊爲較佳，其 可用習知混合方法，使用習知佐劑與載劑以及結合劑，崩 散劑，調味料等而製成。劑量則相等於多唑辛鹽之現存形 式。 本發明以下述實例說明。 實例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •I —裳 --11n 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印" 本發明第I型多唑辛甲磺酸鹽之製備 於60°C，將1 1 2 · 5g多唑辛鹼溶在l40mL 水與5 0 0 m L正丁醇混合物中，且加入約3 3 m L 8 5 %甲酸以幫助溶解。然後將2 7 m L甲磺酸（7 〇 % )慢 慢加入上述溶液中，以濃氨水將p Η値調爲3。 4 0°C下，有細緻析出物形成，令其於4 〇。(：攪拌約 6小時後，冷卻至2 0 °C，進行抽濾。 以甲醇淸洗產物，真空乾燥得出1 1 6 g ( 8 5%理 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公尨） -9- 89. 7. 23 .:::. j廉' 件二A ··第 861 1 8 1 63 號專利申請案4 2 0 6 7 8中文說明書修正頁 民國89年7月呈 五、發明說明（7 ) 論產量）第I型之無色固體，其X光繞射圖譜如第1圖所 示，DTA圖譜如第2圖所示 明 說 式 圖 圖 射 繞 光 X 之 鹽 酸 磺 甲 辛 唑 多 型 η 第 明 發 本 爲 圖 1 第 譜 譜 圖 A T D 之 鹽 酸 磺 甲 辛 唑 多 明 發 本 爲 圖 2 第 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） '10-

420678 六、申請專利範圍 - 附件一 A : 第86 1 1 8 I 63號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 . 民國89年7月修正 1 —種第I型多哩辛（doxazosin )甲磺酸鹽’其特 徵爲其粉末X光圖譜在下列反射位置具有中高強度： 15.40° 24.15° 16-85° 25.81° 18.06° 且其爲晶狀與無水d 2 —種製備如申請專利範圍第1項之第I型多哗辛 甲磺酸鹽之方法，其特徵爲 (1 )將多唑举鹼懸浮於醇_水混合物中， (2 )加入弱酸而使該鹼轉化成該弱酸之可溶鹽， (3)加入甲磺酸，且用鹼將PH値調爲2至4，使多哇 辛甲磺酸鹽析出， (4 )在選擇性的攪拌與冷卻後，過濾回收析出之多唑辛 甲磺酸鹽，以有機溶劑淸洗後乾燥。 3 . —種用以治療高血壓或良性攝護性肥大之醫藥組 合物，其特徵爲其含有如申請專利範圍第1項之第I型多 唑辛甲磺酸鹽及藥學上可接受之佐劑與載劑。 本紙張尺度適用中國國家揉準{ CNS ) A4現格（210X297公釐） ---------^-- . 1 (請先閱讀背面之注意事項再举寫本頁) 訂 線 經濟部智葸財產局員工消費合作社印焚