BG62228B2 - Безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамид - Google Patents
Безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамид Download PDFInfo
- Publication number
- BG62228B2 BG62228B2 BG096083A BG9608392A BG62228B2 BG 62228 B2 BG62228 B2 BG 62228B2 BG 096083 A BG096083 A BG 096083A BG 9608392 A BG9608392 A BG 9608392A BG 62228 B2 BG62228 B2 BG 62228B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- sodium salt
- oxindole
- carboxamide
- tenoyl
- anhydrous crystalline
- Prior art date
Links
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- IGPDWKCUDHIIRL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-oxo-3-[oxo(thiophen-2-yl)methyl]-3H-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC=CS1 IGPDWKCUDHIIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- -1 5-Chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide hydrate sodium salt Chemical compound 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Безводната кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид има отлични свойства за формулиране на състави с аналгетично или противовъзпалително действие. 3 претенции
Description
Изобретението се отнася до нова кристална безводна натриева сол на 5-хлор-3-(2теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид с отлични свойства за формулировка с аналгетично или противовъзпалително действие.
Кадин, US 4 556 672, разкрива посочения 5-хлор-З- (2-теноил) -2-оксиндол-1 -карбоксамид с формула
NHj или негова фармацевтично приемлива сол като едно особено предпочитано съединение, което се използва като аналгетично или противовъзпалително средство. В този патент натриевата сол на съединението с формула I се изолира алтернативно като хемихидрат или хидрат. Монохидратът се обезводнява чрез последващо изсушаване. Установено е, че се получават няколко хидрати, обикновено във формата на смеси с различна морфология, например аморфни кристали или кристали във формата на игли. Тези различни хидратни форми имат електростатични свойства и течливост, които ги правят трудни за обработване. Също беше установено, че безводният продукт, получен чрез просто изсушаване или повишена температура и/или понижено налягане, е аморфен и хигроскопичен. Следователно необходимо е да се създаде кристална форма на натриевата сол, която да няма тези недостатъци.
Получена е безводна кристална форма на натриева сол на 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид, която има ценни и неочаквани свойства. Тази сол лесно се обработва и формулира в различни лекарствени форми, като например капсули. Тя не е хигроскопична, остава устойчива, когато участва в дозажни форми дори при 90% относителна влажност. Когато е във формата на таблетки, тя се разтваря по-бързо от хидратната сол.
Тази отлична кристална сол обикновено се формулира и използва като аналгетик според описаното от Кадин, както е посочено в нивото на техниката.
Тя се получава съвсем неочаквано чрез просто разбъркване на хидратната форма на натриевата сол в ацетонитрил при температурата на околната среда. Тази трансформация не се наблюдава в друг разтворител при тази температура, въпреки че това става, но не толкова лесно в толуол, при температурата на обратния хладник на толуола.
Методът на изобретението се провежда лесно. По метода натриевата сол на съединението с формула I за предпочитане първоначално се изолира във формата на готовия хидрат, който после само се разбърква в ацетонитрил, при което се получава безводната натриева сол. Температурата, при която се провежда превръщането, не е критична, но реакцията лесно се провежда при температура на околната среда, при което се избягват разходите за енергия както за загряване, така и за охлаждане. Превръщането се провежда алтернативно, но не толкова лесно, в толуол с азеотропно отстраняване на вода чрез уловител на Дийн-Старк при температурата на обратния хладник на толуола. При използването на този разтворител с ниска точка на кипене обикновено се получава безводен продукт, който е аморфен. Предполага се, че използването на по-високи температури е критично по отношение на формирането на безводния кристален продукт, когато разтворителят е различен от ацетонитрил.
Кристалната сол на изобретението се характеризира с нейните особени физически свойства. Обикновено тя се формулира и използва, както е описано в нивото на техниката от Кадин. Устойчива и с клинично приложение капсула, съдържаща посочената сол, е описана по-долу.
Примерите само илюстрират изобретението, без да го ограничават, като в обсега на изобретението са възможни много варианти.
Получаване 1.
Хидратна натриева сол на 5-хлор-З-(2теноил) -2-оксиндол-1 -карбоксамид.
Хидратите, посочени в заглавието, се получават съгласно пример 10 от US 4 556 672, Кадин. Алтернативно 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид (пример 8 от посочения патент, 51,2 g, 0,16 mol) се суспендира в 400 ml CH3CN при 40°С. NaHCO3 (14,1 g, 0,168 mol) се разтварят в 200 ml вода и се затоплят до
40°С. Топлият воден разтвор се прибавя към топлата ацетонитрилна суспензия в продължение на повече от 20 min, като през това време се забелязва слабо образуване на пяна. Полученият разтвор се разбърква при 40°С, третира се с 5 g обезцветяващ въглен, разбърква се при 25°С в продължение на 30 min и се филтрира, като се промива с 50 ml 1:1 CH3CN : HjO. Филтратът и промивните води се смесват и концентрират във вакуум над парна баня, като ацетонитрилът се замества с 200 ml вода до краен обем около 500 ml, сместа се охлажда до 25°С и първото извличане се извършва чрез филтриране. Твърдите вещества се промиват с 50 ml вода. Смесените матерна луга и промивни води се изпаряват до получаване на 400 ml обем на сместа, при което се получава втори добив. След изсушаване с въздух първият добив е 35,76 g (6,4% вода), а вторият добив - 16,77 g (6,2% вода). Добивът е 90%, коригиран по отношение на съдържанието на вода. Съдържанието на водата за монохидрата е 5,0%. Диференциалният калориметричен анализ на тези два добива показва наличието на четири ендотермични съединения (при около 110, 150, 237 и 255).
Пример 1. Безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1карбоксамид.
Хидратна натриева сол на 5-хлор-3-(2теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид (52,5 g, получена по метода от получаване 1) се разбърква при температурата на околната среда в 52,5 ml CH3CN. Продуктът от заглавието се извлича чрез филтриране, промива се с 50 ml CH3CN и се изсушава при 55°С във вакуум. Получават се 46,7 g (95%) от продукта от заглавието, който има кристална форма под поляризационен микроскоп, а диференциалният калориметричен анализ в обхвата 50300°С показва едно единствено силно изразено ендотермично съединение при 255°± 2°С. Химичен анализ:
Пресметнато за C14HgClN203Sna: С 49,06; Н 2,35; N 8,18; S 9,35; С1 10,34; сулфатна пепел, 20,72; Н20, О; Загуба при изсушаване във вакуум при 100°С, 0.
Намерено: С 48,85; Н 2,39; N 8,22; S 9,54; С1 10,43; сулфатна пепел, 20,58; Н20, 0,07; Загуба при изсушаване във вакуум при 100°С, 0,07.
За разлика от хидратната форма, която е оранжева на цвят, безцветната натриева сол е жълта. Проби от хидратната форма (получаване 1) и безводната форма се редуцират до размер на частиците на фина прах и се пресоват в таблетки през мундщук с диаметър 1/2 inch при крайно налягане от 2000 фунта. И в двата случая щанцата се маха и краят на мундщука се покрива с парафилм, което позволява изпробване на скоростта на разтваряне на едно предварително определено място от повърхността на таблетката. Мундщукът, който съдържа пресованото лекарство, се поставя на дъното на USP колба, в която се извършва разтварянето, съоръжена с лопатка за разбъркване, намираща се на разстояние от 2,5 cm над повърхността на изпитваното лекарство.
При 25°С, както във вода, така и в 0,05 М боратен буферен разтвор при pH 9,0, свойствената скорост на разтваряне (която може да бъде важен фактор за ефикасността на оралните лекарствени форми) е приблизително три пъти по-висока за безводната форма в сравнение с хидратната форма. Безводната форма показва слаба тенденция към подобряване на хидратната форма. Дори при гранулирането с вода, използвано по-долу, за предпочитане при формулиране на капсули, хидратната форма не се образува, което се вижда от липсата на промяна в оцветяването от жълто към оранжево.
Пример 2. Орална лекарствена форма капсула, съдържаща безводна натриева сол на 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Следните ингредиенти се смесват, гранулират се с 875 ml вода и се изсушават, така че да съдържат до 5% вода по метода на Карл Фишер:
Натриева сол на 5-хлор-З(2-теноил)- 600,00 g
2-оксиндол-1 -карбоксамид (561,52 g А*)
Микрокристална целулоза 885,75 g (Avicel PH 101)
Хидратно царевично нишесте 236,25 g
Повидон (PVC 30) 105,00 g (А* означава активния еквивалент във формата на свободна киселина).
Изсушените и гранулирани с вода прахообразни ингредиенти после се смесват със следните съединения в g:
Натриев гликолат (нишесте) 210,00 (Explotab)
Магнезиев стеарат 42,00
Натриев лаурилсулфат 21,00 5
Приготвят се меки желатинови капсули, съдържащи 100 mg от първата смес, като се използва стандартна машина за пълнене на капсули и 375 mg от крайната смес. Тези капсули 10 показват отлична биоусвояемост, когато се използват за орално лечение на кучета, доказано при изследване на кръвта, което показва 89% биоусвояемост в сравнение с лечението, когато се използва разтвор като лекарствена 15 форма, приет също орално.
Claims (3)
- Патентни претенции1. Безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.
- 2. Фармацевтичен състав за орално приложение върху хора, съдържащ аналгетично или противовъзпалително ефективно количество сол съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител или разредител.
- 3. Метод за орално третиране на болка или възпаление у хора, който включва даване на аналгетично или противовъзпалително ефективно количество сол съгласно претенция 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/460,137 US5036099A (en) | 1987-02-02 | 1987-02-02 | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG62228B2 true BG62228B2 (bg) | 1999-05-31 |
Family
ID=23827523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG096083A BG62228B2 (bg) | 1989-07-18 | 1992-03-17 | Безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамид |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG62228B2 (bg) |
| LV (1) | LV5721B4 (bg) |
-
1992
- 1992-03-17 BG BG096083A patent/BG62228B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-15 LV LV950055A patent/LV5721B4/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV5721A4 (lv) | 1996-02-20 |
| LV5721B4 (lv) | 1996-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5036099A (en) | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| HRP20000669A2 (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
| US20050203115A1 (en) | Narcotic-NSAID ion pairs | |
| NO303669B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av en tablett eller dragÚpreparat | |
| AU2004238537A1 (en) | Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same | |
| EA014101B1 (ru) | Антагонист cd80 | |
| TW200306199A (en) | Stable salts of O-acetylsalicylic acid with basic amino acids II | |
| JP2004522780A (ja) | トルセミド・モディフィケーションｉｉを含む安定な医薬品製剤 | |
| BG62228B2 (bg) | Безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамид | |
| WO2005021481A1 (en) | N, n’-dibenzyl ethylenediamine salt pf 2-(alpha-hidroxypentyl) benzoic acid and its preparing process and usage | |
| CZ20014269A3 (cs) | Polymorfy krystalického azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin-citrátu a farmaceutické kompozice je obsahující | |
| US8754129B2 (en) | Crystalline vorinostat form VI | |
| CN103864756A (zh) | 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途 | |
| HU211140A9 (hu) | Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója | |
| HU204046B (en) | Process for producing anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenyl)-2-oxindole-1-carboxamide and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US7001886B2 (en) | Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate | |
| JPS6056974A (ja) | 環式ジチオジアセトアミドおよびその製造方法並びに薬剤 | |
| KR101120120B1 (ko) | 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| CN112839934A (zh) | 一种沃诺拉赞盐及其制备方法与用途 | |
| CN111320589A (zh) | 一种非布司他钠盐a晶型及其制备方法和用途 | |
| JPH10265387A (ja) | 腎炎治療剤 | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek | |
| CN108203436A (zh) | 一种替格瑞洛新晶型s及其在药物制剂中的应用 | |
| CZ20003709A3 (cs) | Nové krystalické formy protivirivé benzimidazolové sloučeniny | |
| PT100508B (pt) | Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao |