BG62228B2

BG62228B2 - безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамид

Info

Publication number: BG62228B2
Application number: BG96083A
Authority: BG
Inventors: Douglas Allen; Brian O'neill
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1989-07-18
Filing date: 1992-03-17
Publication date: 1999-05-31
Also published as: LV5721A4; LV5721B4

Abstract

Безводната кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид има отлични свойства за формулиране на състави с аналгетично или противовъзпалително действие.

Description

Изобретението се отнася до нова кристална безводна натриева сол на 5-хлор-3-(2теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид с отлични свойства за формулировка с аналгетично или противовъзпалително действие.

Кадин, US 4 556 672, разкрива посочения 5-хлор-З- (2-теноил) -2-оксиндол-1 -карбоксамид с формула

NHj или негова фармацевтично приемлива сол като едно особено предпочитано съединение, което се използва като аналгетично или противовъзпалително средство. В този патент натриевата сол на съединението с формула I се изолира алтернативно като хемихидрат или хидрат. Монохидратът се обезводнява чрез последващо изсушаване. Установено е, че се получават няколко хидрати, обикновено във формата на смеси с различна морфология, например аморфни кристали или кристали във формата на игли. Тези различни хидратни форми имат електростатични свойства и течливост, които ги правят трудни за обработване. Също беше установено, че безводният продукт, получен чрез просто изсушаване или повишена температура и/или понижено налягане, е аморфен и хигроскопичен. Следователно необходимо е да се създаде кристална форма на натриевата сол, която да няма тези недостатъци.

Получена е безводна кристална форма на натриева сол на 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид, която има ценни и неочаквани свойства. Тази сол лесно се обработва и формулира в различни лекарствени форми, като например капсули. Тя не е хигроскопична, остава устойчива, когато участва в дозажни форми дори при 90% относителна влажност. Когато е във формата на таблетки, тя се разтваря по-бързо от хидратната сол.

Тази отлична кристална сол обикновено се формулира и използва като аналгетик според описаното от Кадин, както е посочено в нивото на техниката.

Тя се получава съвсем неочаквано чрез просто разбъркване на хидратната форма на натриевата сол в ацетонитрил при температурата на околната среда. Тази трансформация не се наблюдава в друг разтворител при тази температура, въпреки че това става, но не толкова лесно в толуол, при температурата на обратния хладник на толуола.

Методът на изобретението се провежда лесно. По метода натриевата сол на съединението с формула I за предпочитане първоначално се изолира във формата на готовия хидрат, който после само се разбърква в ацетонитрил, при което се получава безводната натриева сол. Температурата, при която се провежда превръщането, не е критична, но реакцията лесно се провежда при температура на околната среда, при което се избягват разходите за енергия както за загряване, така и за охлаждане. Превръщането се провежда алтернативно, но не толкова лесно, в толуол с азеотропно отстраняване на вода чрез уловител на Дийн-Старк при температурата на обратния хладник на толуола. При използването на този разтворител с ниска точка на кипене обикновено се получава безводен продукт, който е аморфен. Предполага се, че използването на по-високи температури е критично по отношение на формирането на безводния кристален продукт, когато разтворителят е различен от ацетонитрил.

Кристалната сол на изобретението се характеризира с нейните особени физически свойства. Обикновено тя се формулира и използва, както е описано в нивото на техниката от Кадин. Устойчива и с клинично приложение капсула, съдържаща посочената сол, е описана по-долу.

Примерите само илюстрират изобретението, без да го ограничават, като в обсега на изобретението са възможни много варианти.

Получаване 1.

Хидратна натриева сол на 5-хлор-З-(2теноил) -2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Хидратите, посочени в заглавието, се получават съгласно пример 10 от US 4 556 672, Кадин. Алтернативно 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид (пример 8 от посочения патент, 51,2 g, 0,16 mol) се суспендира в 400 ml CH₃CN при 40°С. NaHCO₃ (14,1 g, 0,168 mol) се разтварят в 200 ml вода и се затоплят до

40°С. Топлият воден разтвор се прибавя към топлата ацетонитрилна суспензия в продължение на повече от 20 min, като през това време се забелязва слабо образуване на пяна. Полученият разтвор се разбърква при 40°С, третира се с 5 g обезцветяващ въглен, разбърква се при 25°С в продължение на 30 min и се филтрира, като се промива с 50 ml 1:1 CH₃CN : HjO. Филтратът и промивните води се смесват и концентрират във вакуум над парна баня, като ацетонитрилът се замества с 200 ml вода до краен обем около 500 ml, сместа се охлажда до 25°С и първото извличане се извършва чрез филтриране. Твърдите вещества се промиват с 50 ml вода. Смесените матерна луга и промивни води се изпаряват до получаване на 400 ml обем на сместа, при което се получава втори добив. След изсушаване с въздух първият добив е 35,76 g (6,4% вода), а вторият добив - 16,77 g (6,2% вода). Добивът е 90%, коригиран по отношение на съдържанието на вода. Съдържанието на водата за монохидрата е 5,0%. Диференциалният калориметричен анализ на тези два добива показва наличието на четири ендотермични съединения (при около 110, 150, 237 и 255).

Пример 1. Безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1карбоксамид.

Хидратна натриева сол на 5-хлор-3-(2теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид (52,5 g, получена по метода от получаване 1) се разбърква при температурата на околната среда в 52,5 ml CH₃CN. Продуктът от заглавието се извлича чрез филтриране, промива се с 50 ml CH₃CN и се изсушава при 55°С във вакуум. Получават се 46,7 g (95%) от продукта от заглавието, който има кристална форма под поляризационен микроскоп, а диференциалният калориметричен анализ в обхвата 50300°С показва едно единствено силно изразено ендотермично съединение при 255°± 2°С. Химичен анализ:

Пресметнато за C₁₄H_gClN₂0₃Sna: С 49,06; Н 2,35; N 8,18; S 9,35; С1 10,34; сулфатна пепел, 20,72; Н₂0, О; Загуба при изсушаване във вакуум при 100°С, 0.

Намерено: С 48,85; Н 2,39; N 8,22; S 9,54; С1 10,43; сулфатна пепел, 20,58; Н₂0, 0,07; Загуба при изсушаване във вакуум при 100°С, 0,07.

За разлика от хидратната форма, която е оранжева на цвят, безцветната натриева сол е жълта. Проби от хидратната форма (получаване 1) и безводната форма се редуцират до размер на частиците на фина прах и се пресоват в таблетки през мундщук с диаметър 1/2 inch при крайно налягане от 2000 фунта. И в двата случая щанцата се маха и краят на мундщука се покрива с парафилм, което позволява изпробване на скоростта на разтваряне на едно предварително определено място от повърхността на таблетката. Мундщукът, който съдържа пресованото лекарство, се поставя на дъното на USP колба, в която се извършва разтварянето, съоръжена с лопатка за разбъркване, намираща се на разстояние от 2,5 cm над повърхността на изпитваното лекарство.

При 25°С, както във вода, така и в 0,05 М боратен буферен разтвор при pH 9,0, свойствената скорост на разтваряне (която може да бъде важен фактор за ефикасността на оралните лекарствени форми) е приблизително три пъти по-висока за безводната форма в сравнение с хидратната форма. Безводната форма показва слаба тенденция към подобряване на хидратната форма. Дори при гранулирането с вода, използвано по-долу, за предпочитане при формулиране на капсули, хидратната форма не се образува, което се вижда от липсата на промяна в оцветяването от жълто към оранжево.

Пример 2. Орална лекарствена форма капсула, съдържаща безводна натриева сол на 5-хлор-З-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.

Следните ингредиенти се смесват, гранулират се с 875 ml вода и се изсушават, така че да съдържат до 5% вода по метода на Карл Фишер:

Натриева сол на 5-хлор-З(2-теноил)- 600,00 g

2-оксиндол-1 -карбоксамид (561,52 g А*)

Микрокристална целулоза 885,75 g (Avicel PH 101)

Хидратно царевично нишесте 236,25 g

Повидон (PVC 30) 105,00 g (А* означава активния еквивалент във формата на свободна киселина).

Изсушените и гранулирани с вода прахообразни ингредиенти после се смесват със следните съединения в g:

Натриев гликолат (нишесте) 210,00 (Explotab)

Магнезиев стеарат 42,00

Натриев лаурилсулфат 21,00 5

Приготвят се меки желатинови капсули, съдържащи 100 mg от първата смес, като се използва стандартна машина за пълнене на капсули и 375 mg от крайната смес. Тези капсули 10 показват отлична биоусвояемост, когато се използват за орално лечение на кучета, доказано при изследване на кръвта, което показва 89% биоусвояемост в сравнение с лечението, когато се използва разтвор като лекарствена 15 форма, приет също орално.

Claims

Патентни претенции

1. Безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид.
2. Фармацевтичен състав за орално приложение върху хора, съдържащ аналгетично или противовъзпалително ефективно количество сол съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител или разредител.
3. Метод за орално третиране на болка или възпаление у хора, който включва даване на аналгетично или противовъзпалително ефективно количество сол съгласно претенция 1.