HU211140A9 - Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója - Google Patents
Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója Download PDFInfo
- Publication number
- HU211140A9 HU211140A9 HU9500364P HU9500364P HU211140A9 HU 211140 A9 HU211140 A9 HU 211140A9 HU 9500364 P HU9500364 P HU 9500364P HU 9500364 P HU9500364 P HU 9500364P HU 211140 A9 HU211140 A9 HU 211140A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- anhydrous
- oxindole
- carboxamide
- sodium salt
- chloro
- Prior art date
Links
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 title claims description 14
- IGPDWKCUDHIIRL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-oxo-3-[oxo(thiophen-2-yl)methyl]-3H-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC=CS1 IGPDWKCUDHIIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány az 5-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid új kristályos, vízmentes nátriumsójára vonatkozik, amely fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló gyógyászati készítménnyé való feldolgozáshoz előnyös tulajdonságokkal rendelkezik.
A 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Kadin ismertette, hogy az (I) képletű 6-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid (vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója) különösen alkalmazható fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló szerként. A fenti szabadalmi leírás szerint az (I) képletű vegyület nátriumsóját hemihidrát vagy hidrát formájában izolálták. A monohidrátot további szárítás után tették víztelenné. Mi magunk most megállapítottuk, hogy-általában keverékek formájában - számos hidrát képződik, amelyeknek morfológiája eltérő (például amorf és tűalakú kristályok). E különböző hidratált fonnák folyási és elektrosztatikus tulajdonságai a formulálást megnehezítik. Azt is megállapítottuk, hogy az emelt hőmérsékleten és/vagy csökkentett nyomáson egyszerű szántás útján nyert vízmentes tennék amorf és higroszkópos. Ezért igen fontos volt a nátriumsó olyan kristályos formáját előállítani, amely e nehézségeket kiküszöböli.
Most az 5-klór-3-(2-tenoil)-2-oxinoil-2-oxindol-lkarboxamid nátriumsójának olyan vízmentes, kristályos formájához jutottunk, amely értékes és előre nem látott tulajdonságokat mutat. így e só könnyen kezelhető és dózisformákká, mint kapszulákká alakítható. Nem higroszkópos és dózisformákban még 90% relatív páratartalomnál is stabil marad. Tablettákká feldolgozva gyorsabban oldódik, mint a hidratált só.
A fenti előnyös kristályos sót általában készítménnyé alakítjuk és Kadin fentebb idézett szabadalmi leírása szerint - amelyre itt hivatkozásként utalunk fájdalomcsillapító szerként használjuk.
A fenti tennék egyszerűen állítható elő oly módon, hogy a nátriumsó hidratált formáját acetonitrilben, környezeti hőmérsékleten keverjük. Ezt az átalakulást a fenti hőmérsékleten más oldószerben nem figyeltük meg, bár kevésbé kényelmes körülmények között toluolban, visszafolyatás közben fonalva végbemegy.
A találmány szerinti eljárás könnyen végrehajtható. Ezen eljárásban az (I) képletű vegyület nátriumsóját először előnyösen hidrátként izoláljuk, amelyet azután acetonitrilben egyszerűen keverünk és így a találmány szerinti előnyös, vízmentes, nem hidroszkópos, kristályos nátriumsóhoz jutunk. Az acetonitrilben történő fenti átalakítás hőmérséklete nem kritikus, de célszerűen környezeti hőmérsékletet alkalmazunk, elkerülve ezáltal a a hűtés vagy melegítés energiaköltségeit. Az átalakítás alternatív módon, de sokkal kevésbé hatékony e folyamatban, mivel ilyen módon általában amorf vízmentes tennék képződik, ezért úgy gondoltuk, hogy a magasabb hőmérsékletek alkalmazása elengedhetetlen a vízmentes kristályok képződéséhez, ha acetonitriltől eltérő oldószert használunk.
A találmány szerinti kristályos sót a fentebb említett fizikai tulajdonságok jellemzik. Általában készítménnyé alakítjuk és Kadin idézett munkája szerint alkalmazzuk. A találmány szerinti sót tartalmazó sajátos, stabil és klinikailag hasznosítható kapszula-formát az alábbiakban ismertetjük.
A következő példák célja a találmány bemutatása, amelyen számos módosítás hajtható végre a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül.
1. kiindulási példa
5-Klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-]-karboxamid hidratált nátriumsója
A címben megadott hidrátot Kadin szerint a 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 10. példája alapján állítjuk elő. Egy másik alternatív eljárás szerint (Kadin fenti szabadalmának 8. példája) 51,2 g (0,16 mól) 5-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol1-karboxamidot 400 ml CH3CN-ben szuszpendálunk 40 °C-on. Egyidejűleg 14,1 g(0,168)NaHCO3-ot 200 ml vízben oldunk és az oldatot 40 °C-ra melegítjük fel- A meleg vizes oldatot 20 perc alatt hozzáadjuk a meleg acetonitriles szuszpenzióhoz, miközben enyhe habképződést észlelünk. A képződött oldatot 40 °C-on kevetjük, 5 g aktív szénnel derítjük, 25 °C-on 30 percen át keverjük, átszűrjük és 50 ml CH3CN/H2 (1:1) eleggyel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosóoldatot vákuumban, gőzfürdőn bepároljuk, az acetonitrilt mintegy 500 ml végtérfogat eléréséig 200 ml vízzel helyettesítjük, és szűréssel kinyerjük az első termékrészletet. A csapadékot 50 ml vízzel mossuk. Az egyesített anyalúgot és mosóoldatot 400 ml-re bepárolva egy második termékrészlethez jutunk. Levegőn megszárítva az első sarzs súlya 35.76 g (6,4% víz) és a második sarzs 16,77 g (6,2% víz); a víztartalommal konigálva a hozam 90%. A monohidrát számított víztartalma 5,0%. A két sarzs differenciális „pásztázó” kalorimetriája 4 endoterm csúcsot jelez (körülbelül 110, 150, 237 és 255).
/. példa
5-Klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1 -karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója Az 5-klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1 -karboxamid hidratált nátriumsóját (52,5 g; előállítva a fenti kiindulási példa alternatív módszere szerint) környezeti hőmérsékleten 52,5 ml CH3CN-ben keverjük. A címben megadott vegyület szűrés útján izoláljuk, 50 ml CH3CN-lel mossuk és 55 °C-on vákuumban szárítjuk.
46,7 g (95%) címben megadott terméket kapunk, amely polarizációs mikroszkóp alatt kristályosnak látszik; 50+-300 °C tartományban differenciális pásztázó kalorimetriával egyetlen éles endoterm csúcs mutatható ki 255°±2 °C-on.
Elemanalízis a C|4HgCIN2O3SNa képlet alapján: számított: C: 49,06 H: 2,35 N: 8,18 S: 9,35 Cl: 10,34 Szulfatált hamu: 20,72 H2O: 0;
Vákuumban 100 °C-on szárítva a veszteség 0. talált: C: 48,85 H: 2,39 N: 8,22 S: 9,54 Cl: 10,43
Szulfatált hamu: 20,58 H2O: 0,07%.
Vákuumban 100 °C-on szárítva a veszteség 0,07%.
A narancs színű hidratált formával szemben a találmány szerint kapott vízmentes nátriumsó színe sárga.
A hidratált forma (I. kiindulási példa) mintáit és a találmány szerinti vízmentes forma mintáit finom részecs2
A megszárított, nedvesen granulált port a további alkotórészekkel elegyítjük:
HU 211 140 A9 keméretűre aprítjuk fel és 1,27 cm átmérőjű présformában 900 kg végső sajtolónyomással tablettákká sajtoljuk. Mindkét minta esetében a lyukasztót eltávolítjuk és a présforma egyik végét parafilmmel fedjük be abból a célból, hogy az ismert felszíni területű lapos felületek egyikén az oldódási sebességet megvizsgáljuk. A sajtolt gyógyszert tartalmazó présformát egy amerikai szabvány (USP) szerinti, oldódást tesztelő lombik aljára helyezzük, amelyben a szabad gyógyszer-felszín felett 2,5 cm-re keverőlapát helyezkedik el. 25 °C-on úgy vízben, mint 0,05M borátpufferben (pH 9,0) az „intrinsic” oldódási sebesség (amely fontos tényező lehet az orális dózisformák hatékonyságában) megközelítőleg háromszor nagyobb a vízmentes forma esetében, összehasonlítva a hidráttal.
A vízmentes forma csak csekély hajlamot mutat a hidráttá történő visszaalakulásra. Az alább leírt előnyös kapszula készítményben használt, vízzel nedvesített szemcsék esetében sem képződött hidrát (erre utal, hogy a sárga szín nem váltott át narancs színre).
2. példa
5-Klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes nátriumsóját tartalmazó orális kapszula dózisforma
A következő komponenseket elegyítjük, 875 ml vízzel nedvesen szemcsésítjük és végül 5% víztartalom visszamaradásáig (Kari Fischer szerint meghatározva) szárítjuk:
| 5-Klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1 -karboxamid-nátriumsó | 600,00 g (561,62 g A*) |
| Mikrokristályos cellulóz (Avicel PHIOl) | 885,75 g |
| Hidratált kukoricakeményító | 236,25 g |
| Povidone (PVC-30) | 105,00 g |
(*A az egyenértékű aktivitású szabad savra vonatkozik)
| Nátrium-keményítő-glikolát (Explotab) | 210,00 g |
| Magnézium-sztearát | 42,00 g |
| Nátrium-lauril-szulfát | 21,00g |
10,00 mg A-t tartalmazó lágy zselatinkapszulákat készítünk szokásos kapszulatöltő gépen, a kész elegyből 375 mg töltősúlyt használva. Kutyáknak orálisan adagolva a kapszulák biológiai használhatósága kitűnő; a vérszintek magas, 89%-os biohasználhatóságot mutatnak, egy orálisan beadott oldathoz viszonyítva.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. 5-Klór-3-(2-tenoil)-2-oxindol-l-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója.
- 2. Embernek orálisan adagolandó gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti sónak a fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségét tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyag kíséretében.
- 3. Eljárás fájdalom vagy gyulladásos állapotok kezelésére embernél, melynek során az 1. igénypont szerinti sónak a fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségét alkalmazzuk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500364P HU211140A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500364P HU211140A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211140A9 true HU211140A9 (hu) | 1995-10-30 |
Family
ID=10986404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500364P HU211140A9 (hu) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211140A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-22 HU HU9500364P patent/HU211140A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3639532B2 (ja) | メロキシカムの経口投与用新規ガレヌス調製物 | |
| CA1335590C (en) | Anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| BRPI0509595B1 (pt) | Processos para a preparação de cristais de forma a e de material de padrão c de bissulfato de atazanavir | |
| CN1382682A (zh) | 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途 | |
| ZA200509155B (en) | Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same | |
| WO2006087732A1 (en) | An amorphous and three crystalline forms of rimonabant hydrochloride | |
| KR870000322B1 (ko) | 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 3/2수화물의 제법. | |
| CA2433366C (en) | Amlodipine free base | |
| TW200306199A (en) | Stable salts of O-acetylsalicylic acid with basic amino acids II | |
| HU187626B (en) | Process for preparing vincamine saccharinate | |
| HU211140A9 (hu) | Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója | |
| TWI285204B (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo[2,2.2]octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| JP2006500320A (ja) | カルベジロール一クエン酸塩一水和物 | |
| WO2005021481A1 (en) | N, n’-dibenzyl ethylenediamine salt pf 2-(alpha-hidroxypentyl) benzoic acid and its preparing process and usage | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| BG62228B2 (bg) | безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамид | |
| JP3931884B2 (ja) | 錠剤の製造方法 | |
| KR101120120B1 (ko) | 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| US7001886B2 (en) | Hot melt method for preparing diphenhydramine tannate | |
| HU204046B (en) | Process for producing anhydrous, crystalline sodium salt of 5-chloro-3-(2-thenyl)-2-oxindole-1-carboxamide and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH0315632B2 (hu) | ||
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek | |
| JP2006298943A (ja) | 結晶性ｌ−アスパラギン酸カルシウムの製造方法 |