JP3639532B2 - メロキシカムの経口投与用新規ガレヌス調製物 - Google Patents
メロキシカムの経口投与用新規ガレヌス調製物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3639532B2 JP3639532B2 JP2000540830A JP2000540830A JP3639532B2 JP 3639532 B2 JP3639532 B2 JP 3639532B2 JP 2000540830 A JP2000540830 A JP 2000540830A JP 2000540830 A JP2000540830 A JP 2000540830A JP 3639532 B2 JP3639532 B2 JP 3639532B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- meloxicam
- meglumine salt
- crystalline
- monohydrate
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Description
本発明は、NSAID(非ステロイド性抗炎症薬)の一種である、有効成分メロキシカムの経口投与用新規ガレヌス調製物(preparation)、及びそれらの製造方法に関する。
リウマチ疾患の治療に使用される薬物は、消炎特性に加え鎮痛特性を有することが多い。そのため、これらは単に慢性リウマチ症を治療するのみではなく、急性リウマチ発作及び急性疼痛の治療に使用される。
これらの医薬組成物の多くは、単に限定的な溶解度を有し、そのため体内には緩徐に吸収されるのみである。急性疼痛の治療において、有効成分の迅速な流入は、この活性が迅速に発揮されるのを確実にするために必須である。従って、問題の有効成分の溶解速度及び溶解度を増大することが必要となることが多い。
【0002】
当該技術分野において公知の薬物に関して、様々な方法が適用されており、例えばイブプロフェン及びジクロフェナクはそれらの塩の形態で使用されており、又はピロキシカムはβ−シクロデキストリン包接化合物の形態で使用されている。しかし、これらの有効成分は経口経路で投与される場合に、短時間内の即効性にとって十分な血漿濃度を常に示すわけではない。イブプロフェン−リシン塩の薬物動態を、イブプロフェン酸(ibuprofenic acid)のそれと比較した場合の差異については、例えばInt. J. Clin. Pharmacol., Ther. Toxicol., 27(7):324-328(1989)に記載されている。この論文によると、絶食試験の被験者8名において測定された平均最高血漿レベルに、イブプロフェン−リシン塩(1000mg、フィルムコーティング錠)の場合は投与後平均0.55時間で到達し、かつその値は69.1μg/mlである一方で、イブプロフェン酸(600mg、糖衣錠)について対応する値は、0.89時間及び50.8μg/mlであった。摂食試験の被験者においては、この差異は、執筆者等によると満足できる有意性を失っており、及びイブプロフェン−リシン塩については1.18時間後に50.3μg/mlであり、イブプロフェン酸については1.55時間後に44.6μg/mlであった。
【0003】
独国特許第DE-37 00 172号は、多くのNSAIDは、水に易溶性でないこと、従って、非経口製剤(formulation)の調製には真には適していないことを開示している。この問題点を克服するために、特にイソキシカム、テノキシカム及びプロキシカムを含む、多くのNSAIDのN-(メチル)-グルカミン及びグルカミン塩が提唱されている。非経口ピロキシカム-N-(メチル)-グルカミン製剤は、実施例4に記されている。これらの塩は、経口、経直腸又は局所用製剤で投与することもできるが、ここで公表された適用は、経口製剤の吸収に関する情報を含まない。ここで記された問題点、すなわちかなり不溶性の有効成分の非経口水性製剤の調製は、本発明の目的とは実質的に異なる。以下に説明するように、本発明は、投与後間もなく有効な血漿レベルを生じるような、メロキシカムの経口投与用固形医薬調製物を提供することからなる。加えて、遊離メロキシカムは、広いpH範囲にわたって遊離ピロキシカムのおよそ10分の1と水に難溶性であるので、本発明は出発点からかなりより困難であった(European Journal of Pharmaceutical Science、4:175-187 (1996)、特に184ページの図10)。
【0004】
メロキシカム(4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキシアミド-1,1-ジオキシド)は、治療に必要な投与量で胃における忍容性が良好であるという事実を特徴とする、新規抗リウマチ薬である。この有効成分及びそのナトリウム塩、更にはそのN-メチル-D-グルカミン塩(メグルミン塩)については、欧州特許出願第EP-A-0 002 482号に開示されている。メロキシカムの抗炎症特性及び疼痛緩和特性も、この有効成分を疼痛治療での使用において非常に興味深いものとしている。しかしこの有効成分は、胃−腸管上部に広がる酸性範囲において非常に低い溶解度を有する。従ってこれは、投与後遅延型で吸収される。最高血漿レベルには、製剤により2〜8時間以内に到達する。しかしその活性は、長時間−持続性でありかつ有効性が高い。従って通常は1日1回の投与で十分である。疼痛治療、更には急性の病的状態の治療に適しているこの有効成分を作用開始(open up)するためには、迅速な吸収と同時に、活性の迅速な発現を確実にすることが必要である。
【0005】
本発明の目的は、急性疼痛の治療に適した血漿レベルを十分に短い時間で達成することができるように、有効成分が迅速に放出及び吸収されるような、メロキシカムの経口投与用固形医薬調製物を調製することである。以下の必要要件のプロフィールは、これに関連して定義することができる:
【0006】
最高血漿レベルCmaxは、従来のメロキシカムカプセル製剤の等用量を投与した後よりも高くなければならず、かつ非常に短時間に到達しなければならない。その後十分に高い有効血漿レベルが、一定期間維持されなければならない。具体的には、Cmaxには、単回用量を投与した後遅くとも2時間で到達しなければならず、かつ用量7.5mgで650〜1000 ng/mlの範囲でなければならない。この用量でのCmaxは、従来の7.5mgカプセル製剤で達成される最高血漿レベルのおよそ2倍に相当することが理想的であり、従って800〜900 ng/mLの範囲でなければならない。最高血漿レベルを越えた後は、血漿レベル500〜700 ng/mlを1〜3時間維持しなければならないが、しかし理想的には血漿レベル550〜650ng/mlを維持しなければならず、これは従来の7.5mgカプセル投与後の約600ng/mlの定常状態平均血漿レベルに相当する。更に、同用量の本発明の製剤及び従来のカプセル製剤の総吸収量は、同等でなければならない。
【0007】
メロキシカムは、例えばナトリウム、カリウムもしくはアンモニウム塩のような無機塩基と、並びに更に例えばメグルミン塩、トリス塩(トリス-(ヒドロキシメチル)アミノメタン)のような有機塩基との塩を、又はL-リシンもしくはL-アルギニンのような塩基性アミノ酸との塩を形成することが可能である。本発明の目的と関連して、この有効成分及びその塩の溶解度が興味深いものとなっている。
【0008】
【表1】
表1.メロキシカム及びその塩の様々な溶媒中での飽和溶解度
【0009】
表1のデータは、以下を示している:
メロキシカム及びメロキシカム塩は両方とも、pH≦4で、水性システム中にはわずかに溶解するのみであり、異なる化合物の溶解度に明白な有意差はない。pH4から10の上昇で、メロキシカム塩の溶解度、特にナトリウム及びメグルミン塩での溶解度は、遊離メロキシカムの溶解度よりも顕著に増大し、かつ非常に高pH値において増大した溶解度レベルの作用が出現する。遊離メロキシカムは、pHレベルが7を越える場合でのみ、溶解度の実質的増大を示す。pH13で、メロキシカム及びその塩は、最早溶解度について何ら実質的差異を示さない。従って、上昇した溶解速度は、メロキシカム塩についてはpH値4より上で、及び遊離メロキシカムについてはpH値7より上でのみ、理論的に期待することができる。
胃液pH値は、絶食患者においては1〜6の間を変動し、摂食患者においては通常3〜5の間であることはわかっている。
【0010】
塩基とのメロキシカム塩は、胃に広がる酸性pH範囲において非常に低い溶解度を有するので、この環境における固形メロキシカム塩は、非常に緩徐にのみ溶解し、その結果吸収できるようになるか、もしくは、既に溶解した対応するメロキシカム塩は、この環境で沈殿するかであろうと考えられる。溶解度データを基にして、これらの条件下ではメロキシカム及びその塩の間に、吸収特性の本質的差異はないと考えられる。他方で、小腸のような酸性が少ない媒質中で、塩基とのメロキシカム塩は、遊離メロキシカムよりもより迅速かつ多量に溶解し、かつこれに対応して遊離メロキシカムよりもより迅速に吸収されると考えられる。しかし、この有効成分は胃を通過する間は胃液に対し抵抗性のあるコーティングにより保護されていて、小腸内でのみこの有効成分の放出及び吸収は、本発明の問題を解決するものとして適している。医薬調製物が投与後胃を通過するには非常に長い時間を要し、結果的に急性疼痛は十分迅速には治療されない。更に、効果を発揮するために要する時間は、食事の内容によってかなりの程度左右され、かつその結果個体変動に晒される。
【0011】
本発明の問題点を解決することが可能な製剤を開発するのに適した有効成分の形態を選択する場合、メロキシカム及びその塩のpH-依存型溶解度のみではなく、他の物理化学的特性も考慮することが必要である。恐らく様々な結晶性、様々に溶媒和された形又は非晶質で存在すると思われるこの活性成分の多形は、薬物の化学的、生物学的及び医薬的な特性にかなり影響を及ぼし得る。メロキシカムメグルミン塩は、顕微鏡観察、IR-分光分析及び熱分析、更にはX-線粉末回折法で示されるように、様々な多形を形成する強い傾向を示し、かつ様々な有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エタノール、エタノール/水(8:2、v/v)及びイソプロパノールから、水和作用の水4〜5%を含有するような様々な結晶態種(crystalline modification)において結晶化する。図1は、存在する多形の概略を示している。更にメロキシカム−メグルミン塩は、自発結晶化のわずかな傾向のみを示す。
【0012】
メロキシカム−メグルミン塩の結晶性一水和物態種は吸湿性であるが、メロキシカム−ナトリウム塩は吸湿性を有さない。周囲条件下で、メロキシカム−メグルミン塩の一水和物は安定した態種であるが、相対湿度が75%以上では、二水和物が形成される。封入された水は、非常に乾燥した条件下でのみ、この二水和物から除去され得る。しかし脱水後に安定した無水の態種は得られず、この無水形は、非常に迅速に水を吸収し、周囲条件下で安定した一水和物の形を形成する。メロキシカム−メグルミンの水の吸収/脱離特性は、ヒステリシス作用を示す。かなり長時間の集中的乾燥により、この無水形は、次第に非晶質形へと変化し、100℃で24時間後には、この物質は完全に非晶質となる。
特に、メロキシカム−メグルミン塩の多形及び吸湿性の特徴は、再現可能に製造することが可能な均一で安定した態種のみを使用することができるので、医薬製剤中でのこの形の有効成分の使用に関するかなりの問題点を我々に予想させる。
【0013】
欧州特許出願第EP-A-0 002 482号の実施例3に従い主に得られるメロキシカム-メグルミン塩は、無水及び非晶質(五酸化リン上80℃で乾燥)である。この態種は、非経口製剤の調製には明らかに適しているが、この形は前述の基準を満たしていないので固形医薬調製物の調製には適していないが、しかし、通常の周囲条件下で貯蔵する場合、水和した形へと変化する。
【0014】
驚くべきことに、塩基により形成された塩に由来するメロキシカムは、胃の環境に相当するような低いpHレベルで溶解度が低いにもかかわらず、中性の(neutral)メロキシカムよりも、投与後に実質的に早期かつ多量の吸収で利用できるようになることがわかった。このメロキシカム塩を経口投与した後の血漿レベルの上昇は、純粋なメロキシカムを使用する場合よりもかなり迅速に生じる。メロキシカム塩、特にメロキシカム−メグルミン塩により達成することができる血漿レベルの高度かつ迅速な上昇は、当該技術分野において公知のNSAID塩の特性を考慮すると、当業者には予想できるものであろう。メロキシカム塩を使用することによって得られる増大した溶解度は、驚くべきことにin vivoにおいて低pH値であっても生じる。このことは、投与直後であっても多量の有効成分を溶解することを可能にし、その結果生体が吸収できるようになる。
【0015】
実施例7は図4と共に、メロキシカム塩製剤の経口投与後に、中性の有効成分の従来のカプセル製剤の投与後よりも、血漿レベルがかなり迅速に上昇することを示している。本発明のメロキシカム−メグルミン塩製剤の投与から丁度15分後に、事実上定常状態における最小血漿濃度に相当する血漿レベル286ng/mlに到達する一方で、比較製剤では、投与後30分でも依然認知可能な血漿レベル(42ng/ml)は検出できなかった。更に本発明の製剤により、かろうじて2時間後に最高血漿レベル812ng/mlが得られ、これは比較製剤によって達成される最低定常状態血漿レベルの2倍である(この最高血漿レベルは、図4の平均曲線からではなく、基となる個々の曲線から、時間の変数を基に決定した。)。従って、本発明の製剤、特にメロキシカム−メグルミン塩製剤の摂取後最初の2〜3時間に、活性の迅速な発現に加え特に高い活性が期待され、このことは急性疼痛の緩和にとって重要である。他方比較製剤に関しては、顕著な血漿レベルのピークには到達せず、むしろ血漿レベルは、定常状態でプラトーに到達するまで程度の差はあるが連続して上昇した。
【0016】
図4において、従来のカプセル製剤のAUC0- ∞(AUC:血漿濃度−時間曲線下面積;0-∞:投与後0時から無限大まで;吸収の測定)は、14.1μgh/mLであり、メロキシカム−メグルミン塩製剤のそれは15.0μgh/mLであり;これら2種は、このパラメータに関しては同等である。
本発明の問題点を解決する別の方法、例えばβ−シクロデキストリンによるメロキシカムの包接化合物の生成などは、短時間には十分に高い血漿濃度をもたらさなかった。同様に、2種の個別の成分であるメロキシカム及びメグルミンの混合物の圧縮物は、本発明の問題点を解決しなかった。
【0017】
従って本発明は、疼痛治療のため、特に急性リウマチ発作の治療及び急性疼痛への対処のための、有効成分が迅速に放出及び吸収される、経口投与用固形医薬調製物を製造するための、無機又は有機塩基のメロキシカム塩の使用に関する。適当な塩は、例えばナトリウム、カリウムもしくはアンモニウム塩、メグルミン塩、トリス塩、又はL-リシンもしくはL-アルギニンのような塩基性アミノ酸の塩である。メロキシカム−メグルミン塩及びメロキシカムナトリウム塩が好ましく、メロキシカム−メグルミン塩が特に好ましく、例えばメロキシカム−メグルミン塩二水和物又は特にメロキシカム−メグルミン塩一水和物が好ましい。
【0018】
経口投与後の有効成分の迅速な放出を確実にするために、この医薬調製物が非常に短い分解時間を有するならば、有効成分の放出は概して崩壊後により該規模に進行するのみであるので、これも利点となる。有効成分が、乳糖、リン酸二カルシウム、セルロースのような適当な賦形剤、並びに架橋したポリビニルピロリドン又はデンプンナトリウムのような適当な崩壊助剤と共に直接錠剤が製造される場合、すなわち対応する粉末混合物が、通常行われるように圧縮前に粉末の顆粒化された中間体となることなく、直接錠剤に圧縮される場合に、十分に短い崩壊時間が達成されることはわかっている。このことは、製造法を簡略化しかつ安価にするという利点がある。
【0019】
従って本発明はまた、疼痛治療のため、特に急性リウマチ発作の治療及び急性疼痛の緩和のための、有効成分が迅速に放出及び吸収される、メロキシカムの経口投与用固形医薬剤形であって、メロキシカムが無機又は有機塩基との塩の形態で、任意に通常の賦形剤及び/又は担体と一緒でもよく、直接打錠することにより製造される迅速に分解する錠剤中に存在することを特徴とする前記医薬剤型に関する。
無機塩基との適当な塩は、例えば、メロキシカムのナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩を含む。有機塩基との塩の例は、メグルミン塩、トリス塩、又は L-リシンもしくはL-アルギニンのような塩基性アミノ酸とのメロキシカムの塩を含む。本発明の目的にとって特に有利であることが証明された塩は、メロキシカムのメグルミン及びナトリウム塩であり、メロキシカム−メグルミン塩が特に好ましく、例えばメロキシカム−メグルミン塩二水和物、もしくはより好ましくは特にメロキシカム−メグルミン塩一水和物である。
賦形剤又は担体の例は、微晶質セルロース、乳糖、架橋したポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、及び様々なデンプンである。
【0020】
第三に、本発明は、疼痛治療のため、特に急性リウマチ発作の治療及び急性疼痛の緩和のための、分解時間が短く、有効成分が迅速に放出及び吸収される、メロキシカムの経口投与用固形医薬調製物の製造方法であって、任意に微粉砕されていてもよい無機又は有機の塩基のメロキシカム塩を、適当な微粉砕された賦形剤及び/又は担体と均質混合し、かつ圧縮前に粉末を顆粒化することなく直接錠剤に圧縮することを特徴とする前記製造方法に関する。前述のメロキシカム塩は、例えば好ましいメロキシカムのメグルミン及びナトリウム塩が使用される。メロキシカム−メグルミン塩は特に好ましく、例えばメロキシカム−メグルミン塩二水和物、又はより具体的にはメロキシカム−メグルミン塩 一水和物である。
【0021】
前述のように、メロキシカム−メグルミン塩の多形及び吸湿性から、特に本発明の目的を達成するためにこの形態の有効成分を使用することがかなり困難であると予想され、その理由は、再現可能であるように製造された均一かつ安定した態種のみが、医薬製剤中で使用することができるからである。驚くべきことにこの条件は、水混和性有機溶媒及び水の混合物から塩が結晶化する際に、結晶性メロキシカム−メグルミン塩一水和物からなる種結晶、好ましくは先にアセトン/水から結晶化されたメロキシカム−メグルミン塩一水和物の種結晶を、この混合物に添加するならば、メロキシカム−メグルミン塩に合致したものとすることができる。その後、使用した種結晶の結晶形に相当する製品が、再現性及び均一性を持って得られる。
こうして得られる結晶性メロキシカム−メグルミン塩一水和物から、結晶性メロキシカム−メグルミン塩二水和物が、この一水和物を高湿度で処理することにより得られる。
【0022】
自発結晶化のわずかな傾向及び異なる多形を形成する強い傾向の結果、医薬用途のための固形メロキシカム−メグルミン塩製造の最終工程において、所望の一水和物形の結晶を溶液に播種することは的を射ている。所望により、その後この二水和物形を、前述のようにして一水和物形から得ることができる。合成法を図2に示す。
第四に、本発明は、結晶性メロキシカム−メグルミン塩一水和物、及びメロキシカム及びメグルミンを水混和性有機溶媒及び水の混合物中で加熱し、この混合物にメロキシカム−メグルミン塩一水和物の種結晶を結晶化のために添加する結晶性メロキシカム−メグルミン塩一水和物の製造方法、並びに結晶性メロキシカム−メグルミン塩一水和物の形態でメロキシカムを含有する経口投与用固形医薬調製物に関する。
【0023】
有機溶媒の例は、アセトン、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、テトラヒドロフラン、又はジオキサンを含み、好ましくはアセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、及びジオキサンである。アセトン及びエタノールが特に好ましく、アセトンが特に好ましい。
【0024】
この混合物においては、有機溶媒及び水を、容積比10:1〜100:1で使用することができ、好ましくは20:1〜50:1の比で、最も好ましくは35:1〜45:1の比であり、約40:1の比がアセトンを使用する場合に特に適している。
メロキシカム及びメグルミンは、例えばモル比1:1.5〜1.5:1、好ましくはモル比1:1.2〜1.2:1で使用することができるが、特に等モル比で使用することができる。
適宜、この混合物を、種結晶の添加前に再度除去されるような活性炭を添加して、加熱することができる。
【0025】
添加される種結晶の量は、使用される溶媒系及び混合物の量によって決まる。例えば、バッチA=メロキシカム12.5kg中に、混合物B=メロキシカム−メグルミン塩一水和物種結晶5〜50gを添加する(重量比A:B=125:0.05〜0.5)一方、溶媒アセトン/水が使用される場合は、添加される量は5〜30gであるが、特にアセトン:水の比=40:1の場合は、種結晶10 〜15gが添加されることが好ましい。当業者には、所定のバッチサイズ及び所定の溶媒系に関する種結晶の適量を決定することが容易に可能である。
種結晶の添加後、この混合物を10〜30℃に、好ましくは温度約20℃に冷却する。好ましくはこの混合物は、次に再度還流され、その後温度10〜30℃に、好ましくは15〜25℃に、最も有用には約20℃に徐々に冷却される。所望のメロキシカム−メグルミン塩一水和物の微細結晶性の結晶懸濁液は、常法において作業することにより得ることができる。特に好ましいメロキシカムメグルミン塩一水和物の態種の粉末X-線回折を、下記の表2に示す。
【0026】
本発明の第五の目的は、結晶性メロキシカム−メグルミン塩二水和物、及び結晶性メロキシカム−メグルミン塩一水和物が高い湿度で処理されるその製造方法、並びにメロキシカムを結晶性メロキシカム-メグルミン塩二水和物の形態で含有する経口投与用固形医薬剤形である。
この処理は、高い相対湿度で、少なくとも1日間、好ましくは少なくとも5日間貯蔵することによって行われる。この相対湿度は、少なくとも75%、好ましくは少なくとも85%である。特に好ましいメロキシカムメグルミン塩二水和物の態種の粉末X-線回折を、下記表3に示す。
【0027】
本発明の第六の目的は、疼痛治療のための、特に急性リウマチ発作の治療及び急性疼痛の緩和のための、分解時間が短く、有効成分が迅速に放出及び吸収される、メロキシカムをメロキシカム−メグルミン塩一水和物の形態で含有する経口投与用固形医薬調製物の製造方法であり、メロキシカム及びメグルミンを、水混和性有機溶媒及び水の混合物中で加熱し、この混合物にメロキシカム−メグルミン塩一水和物種結晶を結晶化のために添加し、その後結晶性メロキシカム−メグルミン塩一水和物を常法により単離し、所望により粉末とし、引き続きメロキシカム−メグルミン塩一水和物を適当な粉末賦形剤及び/又は担体と均質混合し、かつこの粉末を顆粒化することなく錠剤に直接圧縮する前記製造方法である。
【0028】
本発明の第七の目的は、疼痛治療のための、特に急性リウマチ発作の治療及び急性疼痛の緩和のための、分解時間が短く、有効成分が迅速に放出及び吸収される、メロキシカムをメロキシカム−メグルミン塩二水和物の形態で含有する経口投与用固形医薬調製物の製造方法であって、結晶性メロキシカム−メグルミン塩一水和物を高い相対湿度で処理し、こうして得られるメロキシカム−メグルミン塩二水和物を所望により粉末とし、かつその後適当な粉末賦形剤及び/又は担体と均質混合し、この粉末を顆粒化することなく錠剤に直接圧縮する前記製造方法である。
【0029】
下記実施例は、本発明をより完全に説明することを意図している:
実施例1:メロキシカムメグルミン塩一水和物
メロキシカム12.5kg(35.57 mol)及びメグルミン6.9kg(35.57 mol)を、適当な反応器I中のアセトン275L及び水7Lの混合物に、攪拌しながら連続して添加し、その後工業等級の活性炭1kgを添加した。この反応混合物を30分間加熱還流した。その後この混合物を、加圧フィルターを通して第二の反応器IIに強制的に移した。反応器I及び加圧フィルターを、アセトン10Lで洗浄した。この混合物を、メロキシカムメグルミン塩一水和物の種結晶10〜15gと一緒にし、20℃に冷却し、かつこの温度で2時間攪拌した。その後この混合物を加熱し、15分間還流し、その後20℃に徐々に冷却し、その間に微細結晶性の結晶懸濁液が生成した。これを20℃で15時間攪拌した。その後結晶懸濁液を遠心し、引き続き回転乾燥した。遠心したペレットを、アセトン35Lで洗浄し、かつ再度回転乾燥した。この生成物を、乾燥カップボードにおいて新鮮な空気中で、約24時間20〜35℃で乾燥した。収量:理論値の90.1%;淡黄色結晶性粉末針状結晶;融点:120℃。
【0030】
こうして得られた結晶性メロキシカムメグルミン塩一水和物は、IR-分光法、X-線粉末回折法及び熱分析(熱重量分析法=TG;示差走査熱量測定法=DSC)で調べた。
【0031】
1.1 IR分光法
装置:Nicolet FTIR分光計Magna - IR 550
ソフトウェア:NicoletソフトウェアパケットOMNIC、Ver.1.20
技術:透過率、KBrペレット(2.5μmol物質/300mg KEr)
N2リンス(フロー:15L N2/分)
FTIRスペクトルを図5に示した。二水和物形のFTIRスペクトルと比較し、一水和物形のスペクトルにおいて、1300cm-1付近の開裂された(cleaved)バンドに有意差が認められたが、その他のスペクトルは非常に類似していた。
【0032】
1.2 X-線粉末回折法
装置:Philips X-線粉末回折計
CuKα 照射、α= 1.5418Å、35mA、35kV
ソフトウェア:データの解釈についてはソフトウェアパッケージGUFI 4.06
データの提示についてはソフトウェアパッケージORIGTN
パラメータ:レンジ3 - 50° 2θ
ステップスキャン:0.01° 2θ、ステップ幅、各ステップの測定時間2秒
【0033】
【表2】
表2:粉末X-線反射法及びそれらの強度(標準化)
メロキシカムメグルミン塩一水和物
X-線粉末回折パターンを図6に示した。
【0034】
1.3 熱分析
TG:装置:Mettler微量てんびんM3、温度コントローラTC15
ソフトウェア:MettlerソフトウェアパッケージSTAR
技術:Υ-Al2O3、溶融ポット、加熱速度:10 K/分、N2大気
DSC:装置:Mettler DSC-20、温度コントローラTC 15
ソフトウェア:MettlerソフトウェアパッケージSTAR
技術:オープンAl溶融ポット、加熱速度:3及び10 K/分、N2大気
DSC図において認められた吸熱ピークと脱水又は溶融プロセスの間には、明らかな相関関係が認められる。脱水及び溶融は、明らかに個別のプロセスである。DSC図は図8に示した。
【0035】
実施例2:メロキシカムメグルミン塩二水和物
実施例1において得られた結晶性メロキシカムメグルミン塩一水和物を、飽和塩化カリウム溶液上で、相対湿度86%及び温度20℃で、5日間貯蔵することにより、結晶性メロキシカムメグルミン塩二水和物を得た。
こうして得られた結晶性メロキシカムメグルミン塩二水和物を、IR-分光法、X-線粉末回折法及び熱分析(熱重量分析法=TG;示差走査熱量測定法=DSC)で調べた。実施例1において列記した装置、ソフトウェア及びパラメータを使用した。
【0036】
2.1 IR分光法:FTIRスペクトルは、図5に示した。
2.2 X-線粉末回折法:
【表3】
表3:粉末X-線反射法及びそれらの強度(標準化)
メロキシカムメグルミン塩二水和物
X-線粉末回折パターンを図6に示した。
【0037】
2.3 熱分析
DSC図において脱水及び溶融プロセスは重なっているので、吸熱ピークの明らかな相関関係は認めることができない。得られたTG/DSC図は図8及び9に示した。二水和物形のDSC図は、周囲温度及び130℃の間の広範かつ構成された(structured)吸熱ピークの点で非常に特徴的であった。5個の明確な最小値が、約45、65、85、115及び125℃で認められた。図8の一水和物形のDSC図と比較すると、これら2種の水和物形の間の差異を明確に示している。これらは全て、共通の「s」に、約85〜90℃(脱水工程)及び約125℃(溶融プロセス)に吸熱ピークを有している。
【0038】
実施例3:無水メロキシカムメグルミン塩
メロキシカムメグルミン塩一水和物は、脱水により無水物に転換することができる。脱水プロセスに関連するパラメータは、温度及び脱水時間であり、その影響はX-線粉末回折法により観察した。脱水プロセスがより長期にわたると、得られる物質の結晶性が減る。100℃で24時間後には、メロキシカムメグルミン塩は無水かつ全体的に非晶質となったが、80℃で1時間後には、使用した一水和物に変化を認めることはできなかった。80℃1時間、70℃15時間、80℃20時間、及び100℃24時間後に得られたX-線粉末回折図を、図7に示す。
【0039】
実施例4:直接圧縮したメロキシカムメグルミン塩(一水和物)錠剤
製剤:
前記有効成分(粉末又は非粉末)を、前記処方中に記された賦形剤と均質混合し、直接圧縮し、錠剤を形成する。
【0040】
実施例5:直接圧縮したメロキシカムナトリウム塩錠剤
製剤:
欧州特許出願第EP-A-0 002 482号のデータに従って実施例のために調製した有効成分(粉末又は非粉末)を、前記処方中に記された賦形剤と均質混合し、直接圧縮し、錠剤を形成する。
【0041】
実施例6:in vitro放出
メロキシカム(中性)/直接圧縮、対、
メロキシカム(中性)/顆粒化/圧縮
一方の製剤は粉末混合物を圧縮することによって製造し、他方は予め顆粒化した粉末を圧縮して調製した、2種の錠剤の放出プロフィールを互いに比較すると、メロキシカムは、粉末混合物を圧縮することによって調製した錠剤からのほうがより迅速に放出されることが明らかである(図3)。この放出は、分光光度法により有効成分をその吸光ピークで試験期間中測定した。
【0042】
実施例7:本発明の医薬組成物の従来の調製物に勝る利点を証明するための臨床試験
下記の製剤を、被験者18名について、単回投与クロスオーバー臨床試験により試験した:
【0043】
図4は、得られた平均血漿レベルを示している。In vitro溶解過程において認められた差異が、ヒトにおける経口投与後の血中レベルにおいても認められることは明らかである。メロキシカム塩の迅速放出剤形を使用した場合は、その血漿レベルは速やかに上昇し、最高血漿レベルの上昇を招き、かつこのレベルに到達するのに要する時間を短縮する。
この血漿レベルに相関した活性の発現により、この種の製剤は、より即効性のある鎮痛作用を示すであろう。
Claims (7)
- 請求項1記載の結晶性メロキシカムメグルミン塩一水和物の製造方法であって、メロキシカム及びメグルミンを、モル比1:1.5〜1.5:1で、アセトン、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、テトラヒドロフラン又はジオキサンから選ばれる水混和性有機溶媒と水との容積比10:1〜100:1混合物中で加熱し、かつこの混合物にメロキシカムメグルミン塩一水和物種結晶を結晶化のために添加することを特徴とする前記製造方法。
- 有機溶媒としてアセトン又はエタノールを使用することを特徴とする、請求項3記載の方法。
- 請求項2記載の結晶性メロキシカムメグルミン塩二水和物の製造方法であって、結晶性メロキシカムメグルミン塩一水和物を、少なくとも75%の相対湿度で少なくとも1日貯蔵することにより処理することを特徴とする前記製造方法。
- 有効成分が迅速に放出及び吸収され、投与後遅くとも2時間で最高血漿レベルCmaxに達する、疼痛治療のためのメロキシカムの経口投与用固形医薬組成物であって、メロキシカムが結晶性メロキシカムメグルミン塩一水和物又は結晶性メロキシカムメグルミン塩二水和物の形態で、任意に慣用の賦形剤及び/又は担体と共に一緒でもよく、直接打錠法で製造される迅速に分解する錠剤中に存在することを特徴とする、前記医薬組成物。
- 分解時間が短く、有効成分が迅速に放出及び吸収される、疼痛治療のための請求項6記載のメロキシカムの経口投与用固形医薬組成物の製造方法であって、任意に微粉砕されていてもよい前記結晶性メロキシカムメグルミン塩一水和物又は結晶性メロキシカムメグルミン塩二水和物を、慣用の粉末化賦形剤及び/又は担体と均質混合し、かつこの粉末を顆粒化することなく錠剤に直接圧縮することを特徴とする前記製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98105569.2 | 1998-03-27 | ||
EP98105569A EP0945134A1 (de) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation |
PCT/EP1999/001949 WO1999049867A1 (de) | 1998-03-27 | 1999-03-23 | Neue galenische zubereitungsformen von meloxicam zur oralen applikation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002509886A JP2002509886A (ja) | 2002-04-02 |
JP3639532B2 true JP3639532B2 (ja) | 2005-04-20 |
Family
ID=8231652
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000540830A Expired - Lifetime JP3639532B2 (ja) | 1998-03-27 | 1999-03-23 | メロキシカムの経口投与用新規ガレヌス調製物 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6869948B1 (ja) |
EP (2) | EP0945134A1 (ja) |
JP (1) | JP3639532B2 (ja) |
KR (1) | KR100589299B1 (ja) |
CN (1) | CN1163231C (ja) |
AR (1) | AR016197A1 (ja) |
AT (1) | ATE254920T1 (ja) |
AU (1) | AU762322C (ja) |
BR (1) | BR9909192A (ja) |
CA (1) | CA2326517C (ja) |
DE (1) | DE59907871D1 (ja) |
DK (1) | DK1083902T3 (ja) |
ES (1) | ES2212547T3 (ja) |
HK (1) | HK1034183A1 (ja) |
HU (1) | HUP0101246A3 (ja) |
IL (2) | IL137652A0 (ja) |
NO (1) | NO326852B1 (ja) |
NZ (1) | NZ507382A (ja) |
PL (1) | PL192967B1 (ja) |
PT (1) | PT1083902E (ja) |
TR (1) | TR200002786T2 (ja) |
TW (1) | TWI236914B (ja) |
UY (1) | UY25441A1 (ja) |
WO (1) | WO1999049867A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200004178B (ja) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE316376T1 (de) * | 1998-12-01 | 2006-02-15 | Reddy Research Foundation | Neue pharmazeutische zusammenstellung und deren herstellungsprozess |
WO2001037838A1 (fr) * | 1999-11-24 | 2001-05-31 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation aqueuse ophtalmique |
WO2001091751A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Novo Nordisk A/S | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
AU2001260083A1 (en) | 2000-05-26 | 2001-12-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
DE10030345A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen |
US7120656B1 (en) | 2000-10-04 | 2006-10-10 | Marvell International Ltd. | Movable tap finite impulse response filter |
SK11802003A3 (sk) * | 2001-02-27 | 2004-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rýchlo rozpustné tablety enzýmového inhibítora cyklooxygenázy-2 |
EP1250921A1 (en) * | 2001-04-21 | 2002-10-23 | BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH | Fast disintegrating meloxicam tablet |
DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
EP1348436A1 (en) * | 2002-03-30 | 2003-10-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Meloxicam suppositories |
GB0209257D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
DE10250081A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Wasserlösliche Meloxicam Granulate |
EP3241550B1 (de) | 2002-11-22 | 2020-07-22 | Grünenthal GmbH | (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol zur behandlung von entzündungsschmerz |
US20100297252A1 (en) | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
US8512727B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate meloxicam formulations |
CA2519432C (en) * | 2003-03-17 | 2009-06-09 | Japan Tobacco Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cetp inhibitors and a water-insoluble concentration-enhancing additive for the treatment of cardiovascular disease |
KR100620239B1 (ko) * | 2004-01-05 | 2006-09-13 | 신일제약주식회사 | 용해도 및 안정성이 향상된 경구투여용 멜록시캄 고형제조성물 |
EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
DE102004021281A1 (de) | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
US20060025408A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-02 | Sundaram Venkataraman | Process for the preparation of crystalline form-1 of 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide |
DK3056492T3 (da) | 2004-10-08 | 2021-12-13 | Abbvie Inc | Megluminsalt og krystallinke former deraf af et lægemiddel (delafloxacin) |
HU227359B1 (en) * | 2004-12-18 | 2011-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mikodi Ruszvunytarsasag | Process for producing meloxicam and meloxicam potassium salt of high purity |
AU2005313365A1 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Oral suspension comprising meloxicam |
CA2597956C (en) | 2005-02-17 | 2013-07-09 | Velcera Pharmaceuticals | Transmucosal administration of drug compositions for treating and preventing disorders in animals |
CA2614468A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel granulation process and granulate produced therefrom |
SG166115A1 (en) * | 2005-09-30 | 2010-11-29 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Pharmaceutical preparation containing meloxicam |
US7572641B2 (en) | 2005-11-22 | 2009-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam and methods of their preparation |
WO2007078874A2 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
KR100791160B1 (ko) * | 2006-05-30 | 2008-01-02 | 조선대학교산학협력단 | 멜록시캄의 에탄올아민염 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
US20070281927A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Shanthakumar Tyavanagimatt | Anti-inflammatory and analgesic compositions and related methods |
WO2009094155A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Thar Pharmaceuticals | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam |
TR200809200A1 (tr) | 2008-12-01 | 2009-12-21 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Meloksikam içeren farmasötik formülasyonlar |
AU2010307096B2 (en) | 2009-10-12 | 2014-07-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Containers for compositions comprising meloxicam |
AU2010347598B2 (en) | 2010-03-03 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
WO2012009542A2 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Kansas State University Research Foundation | Methods for alleviating chronic pain and improving performance of cattle undergoing dehorning or castration |
US20170281640A1 (en) * | 2016-04-04 | 2017-10-05 | Productos Maver, S.A. De C.V. | Pharmaceutical Compositions Containing a Muscle Relaxant and a Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) |
WO2020095316A1 (en) * | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Mylan Laboratories Limited | Meloxicam co-crystals |
US20220184095A1 (en) | 2019-04-22 | 2022-06-16 | Mylan Specialty L.P. | Meloxicam co-crystal compositions |
WO2022097024A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Mylan Laboratories Ltd | Pharmaceutical composition comprising meloxicam |
CN112587497A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-02 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种美洛昔康混悬液胶囊剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
IT1207994B (it) * | 1986-01-03 | 1989-06-01 | Therapicon Srl | Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche. |
DE69636413T2 (de) * | 1995-11-13 | 2007-03-29 | North West University | Verabreichungsmedium für analgetische, entzündungshemmende und antipyretische wirkstoffe und pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend solches medium und wirkstoffe |
JP2001513563A (ja) * | 1997-08-27 | 2001-09-04 | ヘキサル アーゲー | 溶解性および生物学的利用能の改良されたメロキシカムの医薬組成物 |
-
1998
- 1998-03-27 EP EP98105569A patent/EP0945134A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-03-04 TW TW088103316A patent/TWI236914B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 CA CA002326517A patent/CA2326517C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 EP EP99915690A patent/EP1083902B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 HU HU0101246A patent/HUP0101246A3/hu unknown
- 1999-03-23 IL IL13765299A patent/IL137652A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-23 DE DE59907871T patent/DE59907871D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 ES ES99915690T patent/ES2212547T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 AU AU34171/99A patent/AU762322C/en not_active Ceased
- 1999-03-23 PL PL342988A patent/PL192967B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 NZ NZ507382A patent/NZ507382A/en unknown
- 1999-03-23 JP JP2000540830A patent/JP3639532B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-23 WO PCT/EP1999/001949 patent/WO1999049867A1/de active IP Right Grant
- 1999-03-23 KR KR1020007010703A patent/KR100589299B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-23 PT PT99915690T patent/PT1083902E/pt unknown
- 1999-03-23 BR BR9909192-5A patent/BR9909192A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-23 TR TR2000/02786T patent/TR200002786T2/xx unknown
- 1999-03-23 AT AT99915690T patent/ATE254920T1/de active
- 1999-03-23 DK DK99915690T patent/DK1083902T3/da active
- 1999-03-23 CN CNB998044687A patent/CN1163231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-24 UY UY25441A patent/UY25441A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 AR ARP990101339A patent/AR016197A1/es not_active Suspension/Interruption
- 1999-03-26 US US09/277,049 patent/US6869948B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-01 IL IL137652A patent/IL137652A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-16 ZA ZA200004178A patent/ZA200004178B/en unknown
- 2000-09-26 NO NO20004823A patent/NO326852B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-04 HK HK01104588A patent/HK1034183A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3639532B2 (ja) | メロキシカムの経口投与用新規ガレヌス調製物 | |
CA2552463C (en) | New compositions containing quinoline compounds | |
JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
EP2870163B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof | |
EP0710653B1 (en) | Salts of nefazodone having improved dissolution rates | |
HRP20000669A2 (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
IL182647A (en) | Oral preparation with bioavailability | |
ZA200509155B (en) | Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same | |
JP2008501024A (ja) | 混合コクリスタルおよびそれを含んでなる製薬学的組成物 | |
CA2418038A1 (en) | Paroxetine compositions and processes for making the same | |
WO2003082806A1 (en) | Venlafaxine base | |
TWI815820B (zh) | 2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-芐乙醯胺之固態形式 | |
EP1615923A1 (en) | Risperidone monohydrochloride | |
US20080113022A1 (en) | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof | |
JP3317649B2 (ja) | 結晶形態のカルバペネム化合物 | |
MXPA00007921A (en) | Novel galenic formulations of meloxicam for oral administration | |
KR101120120B1 (ko) | 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 | |
CA2574326A1 (en) | Novel form of celecoxib | |
EP0535269A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing thiazolidinedione derivatives | |
HU211140A9 (hu) | Az 5-klór-3-(2*tenoil)-2-oxindol-1-karboxamid vízmentes, kristályos nátriumsója | |
BG62228B2 (bg) | безводна кристална натриева сол на 5-хлор-3-(2-теноил)-2- оксиндол-1-карбоксамид |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040526 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040601 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040901 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050114 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080121 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090121 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100121 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100121 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110121 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120121 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130121 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140121 Year of fee payment: 9 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |