DE69636413T2

DE69636413T2 - Verabreichungsmedium für analgetische, entzündungshemmende und antipyretische wirkstoffe und pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend solches medium und wirkstoffe

Info

Publication number: DE69636413T2
Application number: DE69636413T
Authority: DE
Inventors: Johannes Petrus MEYER
Original assignee: North West University
Current assignee: North West University
Priority date: 1995-11-13
Filing date: 1996-11-13
Publication date: 2007-03-29
Anticipated expiration: 2016-11-14
Also published as: JP2000500449A; CA2237306A1; NZ322588A; US6221377B1; CA2237306C; WO1997017978A1; AU730495B2; NO982161L; NO982161D0; EP0866713B1; BR9611523A; ATE334689T1; EP0866713A1; DE69636413D1; AU7637196A; CN1102852C; CN1205641A; PT866713E

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf neuartige Zubereitungen von analgetischen, entzündungshemmenden und antipyretischen Mitteln. Genauer bezieht sich diese Erfindung auf die Steigerung der Wirksamkeit solcher Mittel.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
a) Analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Arzneimittel
Nicht narkotische Analgetika, von denen die meisten auch als nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAID: nonsteroidal anti-inflammatory drugs) bekannt sind, werden in breitem Ausmaß oral in der Behandlung schwacher bis starker Schmerzen verabreicht. Innerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen breit in ihrer chemischen Struktur und ihren biologischen Profilen als Analgetika, entzündungshemmende Mittel und Antipyretika. Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin haben lange Zeit zu den am meisten verwendeten Mitgliedern dieser Gruppe gehört; in jüngerer Zeit sind aber eine große Anzahl alternativer, nicht narkotischer Mittel entwickelt worden, die vielfältige Vorteile gegenüber den früheren Arzneimitteln bieten. Toleranz gegenüber diesen Arzneimitteln oder eine Sucht danach sind allgemein kein Problem bei ihrer ununterbrochenen Verwendung in der Behandlung von Schmerzen oder von akuten oder chronischen Entzündungszuständen (insbesondere von chronischer Polyarthritis und Osteoarthritis); nichtsdestoweniger besitzen diese Arzneimittel allgemein ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen an den Obergrenzen ihrer wirksamen Dosierungsbereiche. Außerdem wird bei Verabreichung weiteren Arzneimittels über die Obergrenze jedes Arzneimittels hinaus die analgetische oder entzündungshemmende Wirkung gewöhnlich nicht verstärkt. Zu den neueren Verbindungen in der nicht narkotischen analgetischen/nicht steroidalen entzündungshemmenden Gruppe gehören Verbindungen wie Diflunisal (Dolobid^®), Ibuprofen (Brufen^®), Naproxen (Naprosyn^®), Fenoprofen (Fenopron^®), Piroxicam (Felden^®), Flurbiprofen, Mefenaminsäure (Ponstan^®) und Sulindac (Clinoril^®). Siehe auch Physicians' Desk Reference, 35. Auflage (1981), und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976) bezüglich Information über spezifische nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel. Sie he auch allgemein bei Wiseman, „Pharmacological studies with a new class of nonsteroidal anti-inflammatory agents – the oxicams – with special reference to piroxicam (Feldene^®)", The American Journal of Medicine, 16. Februar 1982, Seiten 2 bis 8; Foley und Mitautoren, The Management of Cancer Pain, Band II: The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffmann-La Roche, Inc. (1981); und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, hrsg. T. Z. Czáky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York (1979), Kapitel 49, Seiten 538–550.
Trotz der Tatsache, daß einige dieser Produkte wie Aspirin und Acetaminophen schon während vieler Jahre benutzt werden, sind der genaue Wirkungsmechanismus dieser Gruppe von Verbindungen und die Beziehung zwischen chemischer Struktur und anal-getischer, entzündungshemmender und antipyretischer Wirkung dieser Verbindungen noch nicht voll verstanden. Die jüngsten Beiträge von John Vane in „Towards a better aspirin", Nature, Band 367, 20. Januar 1993, Seiten 215–216, und der Autoren, auf die darin verwiesen wird, die solche Aktivität mit der Fähigkeit dieser Verbindung verknüpfen, das als Cyclooxygenase (COX) bekannte Enzym zu hemmen, das in zwei und möglicherweise drei Isoformen existiert, werden zweifellos im künftigen Verständnis der Wirkungsweise und Eigenschaften dieser Gruppe von Verbindungen eine wichtige Rolle spielen.
b) Potenzierung analgetischer, entzündungshemmender und antipyretischer Arzneimittel
In dem im Namen von Sunshine, Laska und Siegel ausgefertigten Südafrikanischen Patent 83/5324 ist vorgeschlagen worden, daß Koffein verwendet werden könnte, um die analgetische Reaktion auf die oben genannten analgetischen, entzündungshemmenden und antipyretischen Mittel zu beschleunigen und zu verstärken.
c) Distickstoffoxidgas
Distickstoffoxid (N₂O) ist ein natürliches Gas, das auch synthetisch hergestellt wird. Es ist auch unter dem Trivialnamen „Lachgas" bekannt. Es ist während vieler Jahre als ein Inhalationsnarkotikum und -analgetikum vor allem in der Zahnmedizin verwendet worden.
Es wurde berichtet, daß Distickstoffoxid eine synergistische und potenzierende Wirkung auf Halothan und andere gasförmige Anästhetika besitzt (siehe Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Auflage (1990), Seiten 298–300).
Da diese bekannte synergistische Wirkung und Potenzierung auf der Verwendung von Distickstoffoxid beruht, das durch Inhalation verabreicht wird, und da die Verwendung von Distickstoffoxid selbst als eines Anästhetikums und Analgetikums ebenfalls in Gestalt eines Inhalationsmittels erfolgt ist, ist die Verwendung von Distickstoffoxid für all diese Ziele auf stationäre Krankenhauspatienten oder bestenfalls auf Behandlungen, die durch praktische Ärzte in ihren Sprechzimmern oder durch bzw. unter Aufsicht einer Krankenschwester bei ihren Hauspflegepatienten ausgeführt werden, beschränkt gewesen.
d) Distickstoffoxid in Lösung
Bekanntlich ist Distickstoffoxid wasserlöslich, und es ist berichtet worden, daß sich bei 20°C und 203 000 Pa (2 atm) Druck ein Liter des Gases in 1,5 Litern Wasser auflöst, siehe The Merck Index, 10. Auflage, Seite 6499.
Die PCT-Patentanmeldung PCT/EP93/01405 des Anmelders, die unter der Nummer WO 93/25213 veröffentlicht wurde, sowie davon abgeleitete, mithängige Patentanmeldungen und ihr Südafrikanisches Patentgegenstück 94/3895 offenbaren dermatologische Zusammensetzungen mit Distickstoffoxid als einem Wirkstoff, einer oder mehreren essentiellen Fettsäuren oder niederen Alkylestern davon sowie wahlweise einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen, die aus der Gruppe von Steinkohlenteerlösung, Kollagen, Lano-lin, Nicotinamid, Nicotinsäure, Lanolin, Vitamin E, Methylsalicylat, Arnika und einem H-Antagonisten-Antihistamin wie Diphenylhydramin-Hydrochlorid ausgewählt werden. In diesen Zusammensetzungen ist das Distickstoffoxid in Wasser aufgelöst.
Distickstoffoxid ist auch für seine Anwendung als ein Treibgas bekannt, und zwar hauptsächlich als ein Ersatz für Treibgase wie Chlorfluorkohlenstoffe, genauer für die Erzeugung einer Lebensmittelmousse wie Schlagsahne oder Mousse au chocolat oder der rasch zerfallenden Schäume für Haarbehandlungsmittel. Siehe diesbezüglich das UK-Patent GB 1 033 299 , das UK-Patent GB 1 105 919 und die Europäische Patentanmeldung EP A-0 123 827. In keiner dieser früheren Veröffentlichungen wird nahe gelegt, daß das Distickstoffoxidgas eine andere als eine physikalische Rolle spielt, nämlich bei Druckent-lastung zu expandieren und dadurch eine Mousse oder einen Schaum zu bilden. Tatsächlich wird es in diesen Anwendungen typischerweise als ein Inertstoff und deswegen als nützlich betrachtet, weil es farblos, geruchlos und geschmacklos, aber wasser- und öllöslich ist.
Anscheinend gibt es keine Hinweise in der Literatur, daß wäßrige Lösungen von Distickstoffoxid irgendeine analgetische oder anästhetische Wirkung auf Mensch oder Tiere haben könnten. Soweit es den derzeitigen Erfindern bekannt ist, ist auch niemals vorgeschlagen worden, daß Distickstoffoxid in Verbindung mit analgetischen, entzündungshemmenden oder antipyretischen Stoffen verwendet werden könnte, um zu deren pharmakologischer Wirkung beizutragen oder diese zu beschleunigen oder zu verstärken.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Nun ist unerwartet gefunden worden, daß es eine überraschend einfache Weise gibt, Distickstoffoxid zu nutzen, um die Wirksamkeit von analgetischen, entzündungshem-menden und/oder antipyretischen Substanzen zu steigern.
Die vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, um eine analgetische und/oder entzündungshemmende und/oder antipyretische Reaktion zu erzeugen, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung einen analgetischen und/oder entzündungshemmenden und/oder antipyretischen Wirkstoff und eine pharmazeutisch akzeptable Distickstoffoxidlösung umfaßt, in der der Wirkstoff unter Propionsäurederivaten, Essigsäurederivaten, Fenaminsäurederivaten, unter Aspirin, Diflusinal, Salacetamid und Salicylamid ausgewählten Salicylsäurederivaten, pharmazeutisch akzeptablen Salzen der genannten Säurederivate, den Oxicamen und den Pyrazolonen ausgewählt wird.
Sie stellt auch die Verwendung einer pharmazeutisch akzeptablen Distickstoffoxidlösung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung, die einen analgetischen und/oder entzündungshemmenden und/oder antipyretischen Wirkstoff umfaßt, um das Einsetzen der Aktivität des Wirkstoffs zu beschleunigen bzw. die Aktivität zu steigern, wobei der Wirkstoff unter Propionsäurederivaten, Essigsäurederivaten, Fenaminsäurederivaten, unter Aspirin, Diflusinal, Salacetamid und Salicylamid ausge-wählten Salicylsäurederivaten, pharmazeutisch akzeptablen Salzen der genannten Säurederivate, den Oxicamen und den Pyrazolonen ausgewählt wird.
Die Distickstoffoxidlösung kann eine Lösung, bevorzugt eine gesättigte Lösung, von Distickstoffoxid in einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerlösungsmittel sein, das aus Wasser, Alkoholen, Ethern, Mineralölen, organischen Ölen und deren Kombinationen ausgewählt wird.
Das Lösungsmittel für das N₂O kann flüssig, fest oder halbfest sein; es kann Wasser oder irgendeiner der pharmazeutisch akzeptablen Alkohole, Ether oder Öle sein. Das Öl kann ein organisches oder ein Mineralöl sein. Das organische Öl kann ein auf langkettigen Fettsäuren mit zwischen 14 und 20 Kohlenstoffatomen in der Fettsäure beruhendes essentielles Öl sein. Das Öl kann auch entweder natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein, und wenn natürlichen Ursprungs, kann es entweder ein Pflanzenöl oder ein Tieröl sein. Als Pflanzenöle werden die an Gamma-Linolensäuren (GLA: gamma linolenic acid) reichen bevorzugt; als Tieröl kann Molkereisahne verwendet werden.
In einer bevorzugten Form der Erfindung umfaßt die N₂O-Lösung Wasser, das mit Distickstoffoxid gesättigt ist.
Wenn in Verbindung mit einem Wirkstoff verwendet, der einem Patienten in einer festen oralen Dosierungsform wie Pulver, Tabletten oder Kapseln verabreicht werden soll, kann die potenzierende oder synergistische N₂O-Lösung einfach eine Menge von Wasser umfassen, die mit Distickstoffoxid beladen ist und ver wendet wird, um das Medikament zu schlucken. In dieser Gestalt kann natürlich das Wasser gelöste Salze des Typs enthalten, die herkömmlich in Trinkwasser vorhanden sind. Vorzugsweise ist das Wasser aber entionisiertes Wasser.
Wenn der durch Distickstoffoxid zu potenzierende oder synergistisch zu beeinflussende Wirkstoff in einer flüssigen Formulierung vorliegt, kann einer solchen Formulierung Wasser oder ein anderes akzeptables flüssiges Lösungsmittel einverleibt werden, in dem das Distickstoffoxid aufgelöst worden ist. Wenn der Wirkstoff dem Patienten verabreicht werden soll, indem er als eine lokale, buckale oder vaginale Creme oder Salbe oder als eine intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder als ein Zäpfchen ange-wendet wird, können der Formulierung, die verwendet wird, um eine solche Creme, Salbe, injizierbare Formulierung oder Zäpfchen herzustellen, gleichermaßen Wasser, das Distickstoffoxid enthält und vorzugsweise damit gesättigt ist, und ferner solche zusätzlichen Vehikel und Träger einverleibt werden, die herkömmlicherweise im pharmazeutischen Gewerbe verwendet werden, um solche Dosierungsformen zuzubereiten. Wechselweise kann in dieser Form von Medikamenten das Distickstoffoxid in einem Öl aufgelöst sein, das einen Teil der Formulierung bildet. Das Öl kann in dieser Form entweder flüssig oder halbfest sein. So kann das Öl ein Öl sein, das bei Zimmertemperatur eine creme- oder butterartige Konsistenz besitzt.
In Übereinstimmung mit einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die N₂O-Lösung bevorzugt mit Distickstoffoxid gesättigtes Wasser, das weiter zumindest eine essentielle Fettsäure oder deren Ester enthält, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Ölsäure, Linolsäure, Alpha-Linolensäure, Gamma-Linolensäure, Arachidonsäure und einem beliebigen ihrer C₁- bis C₆-Alkylester besteht. Das Verabreichungsmedium kann weiter Eicosapentansäure (C20:5ω3) und/oder Decosahexaensäure (C22:5ω3) als zusätzliche langkettige Fettsäuren enthalten.
Überraschend haben die gegenwärtigen Erfinder nun gefunden, daß nicht narkotische Analgetika, die auch als nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel bekannt sind, vorteilhaft mit Distickstoffoxid in Lösung zu neuartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert und Säugern, insbesondere Menschen, verabreicht oder damit einhergehend verwendet werden können, um nicht nur eine stärkere analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Reaktion zu erzeugen, jede gemäß ihren eigenen, innewohnenden Eigenschaften, sondern auch, um eine solche Reaktion schneller zu er-zeugen, als es mit der Verabreichung des Arzneimittels allein möglich ist.
In allen obigen Aspekten liefert der Einbezug von essentiellen Fettsäuren oder deren Estern, wie sie oben dargelegt wurden, als Teil solcher Formulierungen noch weitere Aspekte der Erfindung.
Typischerweise wird den aktiven Bestandteilen der Zusammensetzungen der Erfindung weiter ein nicht toxischer, pharmazeutisch akzeptabler inerter Träger für sie beigegeben.
EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die nicht narkotischen Analgetika oder nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung werden aus den folgenden Kategorien ausgewählt:

1. Propionsäurederivate;
2. Essigsäurederivate;
3. Fenaminsäurederivate;
4. Oxicame;
5. unter Aspirin, Diflunisol, Salacetamid und Solicylamid ausgewählte Salicylsäure-derivate; und
6. Pyrazolone,

Während einige dieser Verbindungen derzeit primär als entzündungshemmende Mittel und andere primär als Analgetika verwendet werden, ist nahe gelegt worden, daß die meisten der in Betracht gezogenen Verbindungen tatsächlich sowohl eine analgetische als auch eine entzündungshemmende Wirkung besitzen und daß viele von ihnen auch eine antipyretische Wirkung besitzen und bei geeigneten Dosierungshöhen für irgendeinen oder alle Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Die Verbindungen in den obigen Gruppen 1 bis 3 enthalten typischerweise eine Karbonsäurefunktion; diese Säuren werden aber manchmal in Gestalt ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze verabreicht, zum Beispiel ihrer Natriumsalze.
Ungeachtet der Natur der chemischen Struktur des analgetischen, entzündungshemmenden oder antipyretischen Arzneimittels wird bevorzugt, entzündungshemmende Arzneimittel zu verwenden, die für die Inhibierung von COE-2 hoch selektiv sind, d.h. eine COE-2 : COX-1-Inhibierungsaktivität besitzen, die so nahe wie möglich bei oder vorzugsweise unterhalb von 1 liegt. Siehe in dieser Beziehung den Aufsatz von John Vane unter dem Titel „Toward a better aspirin", Nature, Band 367, 20. Januar 1994, Seiten 215–216, wo er berichtet, daß es Stützen für die Hypothese gibt, daß die unerwünschten Nebenwirkungen der NSAID wie Reizung der Magenschleimhaut und toxische Wirkungen auf die Nieren durch ihre Fähigkeit bedingt werden, COX-1 zu inhibieren, während ihre entzündungshemmenden (therapeutischen) Wirkungen durch die Inhibierung von COX-2 bedingt werden. Diclofenac, für das ein COX-2 : COX-1-Aktivitätsverhältnis von 2,2 berichtet wurde, und Meloxicam mit einem Verhältnis von 0,33 sind somit klarerweise bevorzugte Produkte für diese Erfindung.
Die hier zu verwendenden Propionsäurederivate sind u.a., aber nicht einschränkend: Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen (manchmal als ein Buttersäurederivat angesehen), Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure und Bucloxinsäure. Strukturell verwandte Propionsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sollen auch in dieser Gruppe einbegriffen sein. Derzeit bevorzugte Glieder der Propionsäuregruppe sind u.a. Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Fenbufen.
Somit sind die „Propionsäurederivate", wie sie hierin definiert werden, nicht narkotische Analgetika/nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel mit einer frei-en -CH(CH₃)COOH oder -CH₂CH₂COOH-Gruppe (die wahlweise in Gestalt einer pharmazeutisch akzeptablen Salzgruppe, z.B: -CH(CH₃)COO^–Na⁺ oder -CH₂CH₂COO^–Na⁺, vorliegen kann), die typischerweise direkt oder über eine Carbonylfunktion an ein Ringsystem, bevorzugt an ein aromatisches Ringsystem, angefügt ist.
Die hier zu verwendenden Essigsäurederivate sind u.a., aber nicht einschränkend: Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Acemetacin, Fentiazac und Clidanac. Strukturell verwandte Essigsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sollen auch in dieser Gruppe einbegriffen sein. Derzeit bevorzugte Glieder der Essigsäuregruppe sind u.a. Tolmetin-Natrium, Zomepirac-Natrium, Sulindac, Indomethacin und insbesondere Diclofenac-Natrium.
Somit sind die „Essigsäurederivate", wie sie hierin definiert werden, nicht nar-kotische Analgetika/nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel mit einer freien -CH₂COOH-Gruppe (die wahlweise in Gestalt einer pharmazeutisch akzeptablen Salzgruppe, z.B: -CH₂COO^–Na⁺, vorliegen kann), die typischerweise direkt an ein Ringsystem, bevorzugt an ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, angefügt ist.
Die hier zu verwendenden Fenaminsäurederivate sind u.a., aber nicht einschränkend: Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure und Tolfenaminsäure. Strukturell verwandte Fenaminsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sollen auch in dieser Gruppe einbegriffen sein. Derzeit bevorzugte Glieder der Fenaminsäuregruppe sind u.a. Mefenaminsäure und Natrium-Meclofenamat, insbesondere Meclofenaminsäure-Natriumsalz.
Somit sind die „Fenaminsäurederivate", wie sie hierin definiert werden, nicht narkotische Analgetika/nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die die Grundstruktur
enthalten, die wahlweise eine Vielfalt von Substituenten tragen kann und in der die freie Gruppe -COOH in Gestalt einer pharmazeutisch akzeptablen Salzgruppe, z.B: -COO^–Na⁺, vorliegen kann.
Die hier zu verwendenden Oxicame sind u.a., aber nicht einschränkend: Melox-icam, Piroxicam und Isoxicam. Strukturell verwandte Oxicame mit ähnlichen analgeti-schen und entzündungshemmenden Eigenschaften sollen auch in dieser Gruppe einbegriffen sein. Ein bevorzugtes Glied dieser Gruppe ist Piroxicam.
Somit sind die „Oxicame", wie sie hierin definiert werden, nicht narkotische An-algetika/nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die die allgemeine Formel
besitzen, worin R ein Aryl- oder Heteroaryl-Ringsystem ist.
Die hier zu verwendenden Pyrazolone sind u.a., aber nicht einschränkend Phenylbutazon.
Einige der oben erwähnten Produkte wie Indomethacin sind auch Antipyretika und können erfindungsgemäß für diesen Zweck ebenso wie andere Antipyretika wie Phenacetin verwendet werden.
Der Ausdruck „ausgewählte NSAID", wie er hierin verwendet wird, soll jegliche nicht narkotische analgetische/nicht steroidale entzündungshemmende Verbin dung bedeuten, die in die weiter oben angegebenen Strukturkategorien 1 bis 6 fällt.
Wenn ein ausgewähltes NSAID (oder nicht narkotisches Analgetikum oder Antipyretikum) gemäß vorliegender Erfindung mit Distickstoffoxid kombiniert wird, werden die folgenden unerwarteten Ergebnisse erzeugt:

1. Die Wirkung des ausgewählten NSAID (oder nicht narkotischen Analgetikums oder Antipyretikums) auf Säuger setzt schneller ein;
2. geringere Mengen des ausgewählten NSAID (oder nicht narkotischen Analgeti-kums oder Antipyretikums) sind für die gleiche analgetische oder antipyretische oder entzündungshemmende Wirkung erforderlich; und
3. über alle Dosismengen hinweg wird eine stärkere analgetische, entzündungshem-mende oder antipyretische Reaktion erzielt.

Für schmerzleidende Patienten ist die Zeit von der Verabreichung des Medikaments bis zum Einsetzen einer wirksamen Linderung klar von vorrangiger Bedeutung. Die Entdeckung der gegenwärtigen Erfinder, daß Distickstoffoxid in Lösung die Zeit des Einsetzens der Schmerzfreiheit wesentlich verkürzt (d.h. das Einsetzen wesentlich beschleunigt), ist daher sehr signifikant; darüber hinaus ist sie völlig unerwartet. Für an Entzündung z.B. infolge chronischer Polyarthritis oder Osteoarthritis leidende Patienten ist die wesentliche Verkürzung der Zeit des Einsetzens, die durch diese Erfindung geboten wird, gleichfalls äußerst wichtig, und zwar nicht nur, weil sie schnellere Schmerzlinderung gewährt, sondern auch, weil sie eine schnellere Linderung anderer Aspekte der entzündlichen Erkrankung, z.B. der Morgensteife, gewährt.
Des Weiteren ist die Fähigkeit von Distickstoffoxid, die Schmerzfreiheit zu erhöhen oder die entzündungshemmende Reaktion zu verstärken, d.h. die Menge des ausgewählten NSAID (oder nicht narkotischen Analgetikums oder Antipyretikums), die erforderlich ist, um eine gegebene analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Re-aktion hervorzurufen, wesentlich zu verringern, ebenfalls ein unerwarteter und sehr wichtiger Aspekt dieser Erfindung. Dieser unerwartete und wichtige Befund ermöglicht es, das ausgewählte NSAID (oder nicht narkotische Analgetikum oder Antipyretikum) in Mengen zu verwenden, die wesentlich kleiner als die Dosierungen sind, die derzeit als ein analgetisches, entzündungshemmendes oder antipyretisches Mittel in Menschen empfohlen werden. Die Verwendung geringerer Dosierungen sollte ihrerseits das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen bzw. deren Ernst verringern. Darüber hinaus kann bei einer gegebenen Dosis eine stärkere analgetische, entzündungshemmende oder antipyretische Reaktion erreicht werden.
Während die Zusammensetzungen der Erfindung bevorzugt zur oralen Verwendung bestimmt sind, können sie auch für andere Methoden formuliert bzw. durch andere Methoden verabreicht werden, die für die Verabreichung von Analgetika bekannt sind, z.B. als Zäpfchen, Cremes, Salben, transdermale Pflaster, Bukkalkissen oder nasal.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung lassen sich Säugern sehr bequem über jeden Verabreichungspfad verabreichen, der für die ausgewählte NSAID-Komponente geeignet ist, z.B. oral, rektal oder transdermal. Bevorzugt wird die Kombination mit einem beliebigen geeigneten, nicht toxischen und pharmazeutisch akzeptablen, inerten Trägermaterial formuliert. Solche Trägermaterialien sind Fachleuten für phar-mazeutische Formulierungen wohlbekannt. Für den Nichtfachmann wird auf das Lehrbuch Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. Auflage (1970), verwiesen. In einer typischen Zubereitung für die orale Verabreichung, z.B. Tablette oder Kapsel, werden das ausgewählte NSAID in einer wirksamen analgetischen oder entzündungshemmenden Menge sowie Distickstoffoxid in einer Menge, die genügt, um die analgetische oder entzündungshemmende Reaktion zu verstärken oder ihr Einsetzen zu beschleunigen, oder das ausgewählte nicht narkotische Analgetikum in einer wirksamen analgetischen Menge sowie Distickstoffoxid in einer Menge, die genügt, um die analgetische Reaktion zu verstärken oder ihr Einsetzen zu beschleunigen, mit einem beliebigen oralen, nicht toxischen und pharmazeutisch akzeptablen Träger wie Lactose, Stärke (Pharmaqualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und Puderzucker kombiniert. Wenn erforderlich, können zusätzlich geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Zerfallshilfsmittel sowie Farb-, Aroma- und Duftstoffe ebenfalls einbezogen werden. Typische Bindemittel sind u.a. Stärke, Gelatine, Zucker wie Sucrose, Melassen und Lactose, natürliche und syntheti sche Gummen wie Akaziengummi, Natriumalginat, Extrakt von Irischem Moos, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse. Typische Schmiermittel zur Verwendung in diesen Dosierformen sind ohne Einschränkung u.a. Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylen-glykol. Geeignete Zerfallhilfsstoffe sind ohne Einschränkung u.a. Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzprodukte, Alginsäure, Guar-Gummi, Citrusfruchtfleisch, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfat. Wenn gewünscht, kann ein herkömmlicher, pharmazeutisch akzeptabler Farbstoff, d.h. ein jeglicher von den Standard-FD&C-Farbstoffen, in die Einheitsdosierform einbezogen werden. Süß- und Aromastoffe sowie Konservierungsmittel können ebenfalls einbezogen werden, insbesondere wenn eine flüssige Dosierform, z.B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup, formuliert wird. Wenn die Dosierform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs noch einen flüssigen Träger wie ein Fettöl enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder um anderweit die physikalische Gestalt der Dosiereinheit zu modifizieren, vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen werden. Allgemein werden die aktiven Bestandteile zwischen etwa 2% und etwa 60% des Gewichts der Einheit ausmachen.
Eine besondere Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung ist eine lokale Anwendungsformulierung, die ein Gemisch von zumindest einem der ausgewählten NSAID, zumindest einer essentiellen Fettsäure oder deren Ester, die aus Ölsäure, Linol-säure, Alpha-Linolensäure, Gamma-Linolensäure, Arachidonsäure und deren niedrigen Alkylestern ausgewählt ist, sowie in einem dermatologisch akzeptablen Träger aufgelöstes Distickstoffoxid umfaßt.
In dieser Beziehung ist überraschenderweise gefunden worden, daß die Verbindung Diclofenac-Natrium, die in einer lokalen Anwendungsform bekanntermaßen verhältnismäßig wenig aktiv ist, in dieser Formulierung verwendet werden kann, um eine rasche und lang andauernde Linderung einer großen Vielfalt von Schmerzzuständen durch die Anwendung einer verhältnismäßig niedrigen Dosierung des Wirkstoffs zu verschaffen.
Der Ausdruck „niedrige Alkylester", wie er hierin verwendet wird, soll Ester bezeichnen, in denen die Alkoholgruppe bis zu sechs Kohlenstoffatome besitzt.
In einer bevorzugten Form der Erfindung ist die Zusammensetzung mit Distickstoffoxid gesättigt.
In einer bevorzugten Form der Erfindung wird ferner eine essentielle Fettsäure-komponente verwendet, die ein Gemisch von Estern der oben genannten Fettsäuren umfaßt. So bestehen die meistbevorzugten Fettsäuren aus dem als Vitamin F bekannten Komplex, und in dieser Beziehung wird bevorzugt, die als Vitamin F-Ethylester bekannte Esterform des Vitamins F zu verwenden. Dieses Produkt ist im Handel unter dem Handelsnamen von Vitamin F-Ethylester CLR, 110 000 Shepherd-Linn-Einheiten pro Gramm, von CLR Chemisches Laboratorium Dr. Kurt Richter GmbH in Berlin, Deutschland, erhältlich. Die typische Fettsäureverteilung dieses Produkts ist wie folgt:

< C₁₆: 0%

C_16-0: 8,3%

C_18-0: 3,5%

C_18-1: 21,7%

C_18-2: 34,8%

C_18-3: 28,0%

> C₁₈: 1,6%

unbekannt: 2,1%
Weiter wird bevorzugt, zur Formulierung die langkettigen Fettsäuren hinzuzu-fügen, die als Eicosapentansäure (C20:5ω3) und Decosahexaensäure (C22:5ω3) bekannt sind. Eine solche Produktkombination ist unter dem Handelsnamen „Ropufa '30' n-3 Oil" von Roche Lipid Technology erhältlich.
BEISPIELE DER ERFINDUNG
BEISPIEL 1
Herstellung einer Distickstoffoxidlösung
Ein Druckgefäß wird zu seinem Arbeitsvolumen mit Wasser von 20°C (Umgebungstemperatur) gefüllt. Das Gefäß wird über ein Durchflußregelventil und einen Druckregulator an eine Quelle von Distickstoffoxid angeschlossen. Das geschlossene Gefäß wird während 48 Stunden mit Distickstoffoxid bei einem Druck von 2 bar versorgt, nachdem festgestellt worden war, daß bei der zuvor erwähnten Temperatur das Wasser bei dem oben erwähnten Druck innerhalb einer solchen Zeitdauer mit Distickstoffoxid ge-sättigt wird.
Eine anfallende Lösung wird als Vorratslösung zur Verwendung in den unten dargelegten Formulierungen und Anwendungen auf Flaschen abgefüllt.
BEISPIEL 2
Herstellung von Distickstoffoxid/Vitamin F-Emulsion
30 g des wie oben beschriebenen Vitamin F-Ethylesters wurden bei 80°C unter Rühren mit 10 g Chremaphor, 2,2 g Methylparaben, 0,08 g Butylhydroxyanisol und 0,23 g Butylhydroxytoluol vermischt.
Unter Rühren wurden bei Zimmertemperatur 2,5 g Propylparaben-Natrium und 2,5 g Germall 115 (Imidurea) in 942,5 g der Distickstoffoxid-Vorratslösung aufgelöst.
Die zuerst beschriebene ölige Zusammensetzung wurde unter Rühren in der wäßrigen Lösung emulgiert, um eine Distickstoffoxid/Vitamin F-Vorratsemulsion darzustellen.
BEISPIEL 3
Herstellung einer Indomethacin enthaltenden lokalen Lotion
Ein Gramm Indomethacin wurde in die in Beispiel 2 oben beschriebene Distickstoffoxid/Vitamin F-Vorratsemulsion einbezogen, indem es der öligen Zusammensetzung zugesetzt wurde, ehe diese in der wäßrigen Lösung emulgiert wurde. Keltrol (etwa 9 g) wurde der endgültigen Zusammensetzung als Thixotropiermittel zugesetzt, um die erwünschte Dicke der Emulsion zu erhalten.
Die Mengen der anderen Inhaltsstoffe wurden auf eine endgültige Formulierung umgerechnet, die eine Konzentration von 0,1% Indomethacin hatte, d.h. 1 mg/g.
BEISPIEL 4
Herstellung einer Ibuprofen enthaltenden Formulierung
Eine Ibuprofen enthaltende Formulierung wurde in der gleichen Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, hergestellt, indem 8 g Ibuprofen statt 1 g Indomethacin eingeführt und 935,5 g der Distickstoffoxid-Vorratslösung verwendet wurden.
Dies ergab eine Formulierung, die 8 mg Ibuprofen pro Gramm enthielt.
BEISPIEL 5
Herstellung einer Diclophenac-Natrium-Formulierung
Eine Diclophenac-Zubereitung wurde in der gleichen Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, hergestellt, außer daß nicht Indomethacin dem Öl, sondern 10,8 g Diclophenac-Natrium der wäßrigen Distickstoffoxidlösung zugesetzt wurden. Die Mengen der anderen Inhaltsstoffe wurden wiederum angepaßt, um eine resultierende Zubereitung zu liefern, die 10,8 mg Diclophenac-Natrium pro Gramm enthielt, d.h. 1 g Diclofenac, als Base ausgedrückt, pro 100 g.
BEISPIEL 6
Herstellung eines Zahnkissens
Mit der Indomethacin enthaltenden Emulsion, die nach Beispiel 3, aber ohne Keltrol hergestellt worden war, wurden Streifen imprägniert, die aus einem gewebten Baumwollkissen des Typs, wie er als kosmetischer Reinigungsbausch verwendet wird, herausgeschnitten worden waren. Jeder Streifen war 50 mm lang und 10 mm hoch und wurde mit 0,5 ml der Emulsion des Beispiels 3 ohne Keltrol imprägniert. So enthielten die Streifen je 0,5 mg Indomethacin. Das imprägnierte Kissen wurde in ein dicht verschlos-senes PVC-Sachet verpackt.
KLINISCHE BEWERTUNGEN
FALL 1
DISTICKSTOFFOXID MIT ASPIRIN UND CODEINPHOSPHAT IN DER BEHANDLUNG VON MIGRÄNE
Eine 25 Jahre alte Weiße, die wiederkehrende Migräneanfälle zeigte, erhielt beim Einsetzen eines zu erwartenden Migräneanfalls, wahrgenommen durch Punkte vor den Augen und gelinde Kopfschmerzen, zwei im Handel erhältliche Aspirintabletten (d.h. 1000 mg Aspirin + 16 mg Codeinphosphat), die zerstoßen und in einem Glas der Distickstoffoxid-Vorratslösung (wie in Beispiel 1 beschrieben) aufgelöst wurden. Die Kopfschmerzen ließen innerhalb von 10 Minuten nach, keine Migräne folgte.
Frühere Versuche, Migräneanfälle zu verhindern, indem die gleichen Aspirintabletten allein in einfachem Wasser im gleichen Stadium des Einsetzens eingenommen wurden, hatten sich bei dieser Patientin als fruchtlos erwiesen. Ebenso verhinderte die Verabreichung einer Distickstoffoxidlösung allein vorher keinen Anfall.
FALL 2
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND INDOMETHACIN IN EINER LOKA-LEN ANWENDUNG FÜR DIE BEHANDLUNG VON PSORIATISCHER ARTHRITIS
Eine 50 Jahre alte weiße Patientin, die an psoriatischer Arthritis litt, war zuvor mit Goldinjektionen, Diclophenac-Natrium-Injektionen, Cortisoninjektion und Krankenhausaufenthalt behandelt worden. Diese Behandlungen brachten sehr wenig Linderung, und sie hatte große Schwierigkeiten beim Gehen.
Die Formulierung des Beispiels 3 oben wurde vierstündlich auf die betroffenen Gelenke angewendet, und nach zwei Tagen einer solchen Behandlung gab es einen sichtbaren Rückgang der Schwellung der Gelenke, und es gelang ihr, Spaziergänge über mehr als einen Kilometer mit natürlichem Gang zu unternehmen.
Die Linderung war vorübergehend, und die Behandlung mußte fortgesetzt werden, um ihren verbesserten Zustand aufrechtzuerhalten. Sie sagte aus, daß die Formulierung deutlich wirksamer war als handelsübliche Salben, die Indomethacin in einer Menge von 10 mg/g enthielten, d.h. zehnmal mehr als die Zubereitung der Erfindung.
FALL 3
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND IBUPROFEN IN EINER LOKA-LEN ANWENDUNG FÜR DIE BEHANDLUNG VON ARTHRITIS UND RÜCKENSCHMERZEN
Ein weißer Endvierziger, der im Ergebnis seines Arthritisleidens viermal am Knie operiert worden war, litt außerdem an so schweren Rückenschmerzen, daß er selten mehr als ein bis zwei Stunden Schlaf pro Nacht genoß.
Die Formulierung des Beispiels 4 oben wurde als Lotion einmal alle vier Stunden auf seinen Rücken angewendet, und er berichtete eine gewisse Linderung innerhalb eines Tages. Nach der Behandlung am ersten Tag gelang es ihm, wäh rend einer Woche ohne das Bedürfnis für eine weitere Behandlung auszukommen.
Er hatte früher nicht die gleiche oder auch nur vergleichbare Linderung erfahren, wenn er eine handelsübliche Diclophenac-Formulierung mit einer viel höheren Diclophenac-Konzentration (typisch 116 mg/g) verwendete, d.h. zehnmal mehr als die in der Zubereitung der Erfindung vorhandene Konzentration.
FALL 4
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND IBUPROFEN IN BUKKALER ANWENDUNG FÜR DIE BEHANDLUNG VON PERIODONTALEN SCHMERZEN
Ein weißer Anfangvierziger litt nach einer Zahnbettoperation an schweren Schmerzen. Das Kissen des im Beispiel 6 beschriebenen Typs, jedoch statt der 0,5 mg Indomethacin 8 mg Ibuprofen enthaltend, wurde ans Zahnfleisch des betroffenen Gebiets gelegt, und der Schmerz hörte innerhalb von Minuten auf.
Dieses Ergebnis ist insofern besonders bemerkenswert, als der Patient vier Stunden vor dieser Behandlung zwei Tabletten einer handelsüblichen oralen Zubereitung genommen hatte, die je 200 mg Ibuprofen, 250 mg Paracetamol und 10 mg Codeinphosphat enthielten, und keine signifikante Verminderung der Schmerzen erfahren hatte.
FALL 5
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND INDOMETHACIN IN BUKKALER ANWENDUNG FÜR DIE BEHANDLUNG EINER ZAHNFLEISCHENTZÜNDUNG
Eine zufällige Stichprobe von zehn Freiwilligen, die nach Zahnbehandlung an einer einfachen Zahnfleischentzündung litten, wurde ausgewählt. Jeder Patient erhielt sechs (6) imprägnierte Streifen, wie in Beispiel 6 oben beschrieben, mit den folgenden Anweisungen:

1. Den Streifen auf die entzündete Stelle auflegen und dort halten, bis der Schmerz abklingt.
2. Die genaue Zeit messen und aufzeichnen, die vergangen war, um völlige Schmerzlinderung zu erfahren.
3. Die Dauer der analgetischen Wirkung nach jeder einzelnen Anwendung messen und aufzeichnen.
4. Alle ungünstigen Effekte aufzeichnen.
5. Irgendwelche anderen Effekte als die Schmerzverringerung aufzeichnen.
6. Die Wirkung auf Schwellungen beurteilen und aufzeichnen.
7. Bei Wiederkehr von Schmerzen wiederholen.

Befunde
Die Ergebnisse des Versuchs sind in Tabellen 1 und 2 verzeichnet.
Aus der untenstehenden Tabelle 1 ist folgendes offenbar:

1. Die für völlige Schmerzfreiheit erforderliche Durchschnittszeit betrug 53 Sekunden.
2. Die effektive Zeit bis zu völliger Schmerzfreiheit verringerte sich fortschreitend in aufeinanderfolgenden Anwendungen.
3. Nur drei Patienten brauchten eine sechste Anwendung.
4. Die durchschnittliche Medikamenten-Gesamtabgabe je Patient betrug 2,5 mg.

Aus der untenstehenden Tabelle 2 ist folgendes offenbar:

1. Die durchschnittliche Dauer der Schmerzfreiheit betrug 7,2 Stunden je Anwendung.
2. Die durchschnittliche Dauer der analgetischen Wirkung erhöhte sich von 5,78 Stun-den bei der ersten Anwendung um 41% auf 8,17 Stunden bei der letzten Anwendung.
3. Im Durchschnitt betrug die gesamte erforderliche Behandlungsdauer 36,6 Stunden, was 1,5 Behandlungstagen entspricht.
4. Die benötigte Gesamttagesmenge an Indomethacin pro Patient betrug daher 1,67 mg.

Allgemein wurden die folgenden Patientenbeobachtungen gemacht:

1. Keine Nebenwirkungen wurden bemerkt.
2. Eine leichte Benommenheit wurde von sieben der Patienten bemerkt. Deren Dauer war auf wenige Minuten begrenzt. Dies wurde aber als eine akzeptable Nebenwirkung betrachtet, da sie zum Gefühl von Annehmlichkeit beitrug.
3. In allen Patienten gab es eine beträchtliche Verringerung der Entzündung, und nur zwei Patienten brauchten eine Behandlung von mehr als den sechs Versuchsanwendungen.

Schlußfolgerungen
Aus dem oben Gesagten ist folgendes offenbar:

1. Man hat allen Grund zu glauben, daß diese Behandlungsmodalität eine wirksame Alternative geringerer Dosis zur oralen Verabreichung von NSAID in der Behandlung von Entzündungen im Mundbereich bietet.
2. Obwohl in diesem Versuch keine Kontrollgruppe verwendet wurde, die eine herkömmliche Behandlung erfuhr, sind wir durch Erfahrungen dazu gelangt zu glauben, daß die Wirksamkeit dieser Behandlung die der herkömmlichen Behandlung beträchtlich übersteigt.

FALL 6
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND DICLOFENAC-NATRIUM IN LOKALER ANWENDUNG FÜR DIE BEHANDLUNG VON MIGRÄNE
Eine 48 Jahre alte Weiße mit einer langen Geschichte von Migräneanfällen, die ziemlich ernst und oft mit Sehstörungen sowie Photophobie und Phonophobie verbunden waren, wurde von einem spezialisierten Neurologen untersucht, als sie einen Migräneanfall hatte und beträchtliche Schmerzen hatte. Der Anfall war mit ihrer Menstruationsperiode und einem gewissen Mittelschmerz verbunden. Sie erhielt die Diclofenac-Natrium-Formulierung des Beispiels 5, von der sie etwa 5 cm³ auf die Schläfen, den Stirnbereich und den oberen Nacken- und Hinterkopfbereich anwendete. Die Formulierung wurde zehn Minuten später und danach innerhalb von 15 Minuten erneut auf die gleichen Bereiche angewendet, und mit einiger Überraschung zeigte sie an, daß der Schmerz völlig verschwunden war.
Bei früheren Gelegenheiten hatte sie bei Beginn der Migränesymptome zwei Disprins^® (je 300 mg Aspirin enthaltend) genommen, und meistens brachte dies eine Linderung nach etwa 30 Minuten. Diese Behandlung war nicht immer erfolgreich gewesen.
FALL 7
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND DICLOFENAC-NATRIUM IN LOKALER ANWENDUNG FÜR DIE BEHANDLUNG VON MIGRÄNE
Eine weitere 53 jährige, weiße Patientin des gleichen spezialisierten Neurologen wie im Falle 6 oben hatte seit ihren anfangzwanziger Jahren an typischen Migränekopfschmerzen gelitten, und während der letzten zwei bis drei Jahre waren sie in unregelmäßigen Abständen etwa drei- oder vier- bis einmal pro Monat aufgetreten. Es gab keine offensichtlichen auslösenden Faktoren, und beim Einsetzen hatte sie Übelkeit und schwache Sehstörungen mit Photophobie.
Während eines typischen Migräneanfalls mit Schmerzen hauptsächlich im rechten Nacken- und Hinterkopfbereich, aber auch im rechten Schläfen- und Stirnbereich wendete sie, nachdem diese bereits während etwa 20 Minuten vorhanden waren, die Diclofenac-Formulierung des Beispiels 5 auf diese Bereiche an, und innerhalb von 20 Minuten waren ihre Schmerzen völlig verschwunden.
Zuvor hatte sie gefunden, daß Migril^® mit Voltaren^®-Zäpfchen ihr die beste Linderung verschafften und die Schmerzen im Durchschnitt etwa eine halbe Stunde brauchten, um zu verschwinden. Bei dieser Gelegenheit war eine solche Arzneieinnahme nicht erforderlich.
FALL 8
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND DICLOFENAC-NATRIUM IN LOKALER VERABREICHUNG ZUR BEHANDLUNG VON POLYMORPHEM HAUTAUSSCHLAG UND ENTZÜNDUNG NACH SONNENBRAND
Bei einem neunjährigen blonden Mädchen mit sehr blasser Haut begann sich während des Sommers ein Ausschlag auf Brust und Schultern zu entwickeln. Dies trat nur auf, wenn das Mädchen sich der Sonne aussetzte. Der Zustand wurde als ein polymorpher Hautausschlag diagnostiziert. Der Zustand entwickelte sich erneut an der Sonne, und am folgenden Tag, wenn das Mädchen wiederum für kurze Zeit an der Sonne gewesen war, wurde die Entzündung viel stärker, sehr stark juckend und schmerzhaft. Die Diclofenac-Formulierung des Beispiels 5 wurde auf die betroffenen Bereiche angewendet, und innerhalb von fünf Minuten waren das Jucken und der Schmerz vollkommen verschwunden. Bis zum folgenden Tag war der Ausschlag völlig verschwunden.
FALL 9
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND DICLOFENAC IN DER LOKALEN BEHANDLUNG VON SCHMERZEN, DIE VON EINER KNIEOPERATION STAMMTEN
Ein Herr in seinen Siebzigern erhielt ein künstliches Kniegelenk, und noch fünf Wochen danach hatte er Schmerzen und ging an Krücken, aber seine hauptsächliche Klage war bei Nacht verspürte Unbequemlichkeit. Während dieser Zeit war eine regelmäßige Einnahme von Schmerztabletten notwendig. Sein Schlafrhythmus war stark beeinträchtigt, was dazu führte, daß der Patient auch zur Einnahme von Schlaftabletten schreiten mußte. Er sagte aus, daß er sehr wenig Linderung bei Verwendung einer handelsüblichen Gelformel erfahren hatte, die Diclofenac-Diethylammonium in einer Konzentration von 1,16 g je 100 g enthielt, d.h. je 100 g etwa 1 g Diclofenac, als Base ausgedrückt.
Innerhalb von Minuten nach einer ersten Anwendung der Diclofenac-Natrium-Zubereitung des Beispiels 5 empfand er wesentliche Linderung, und nach einer weiteren Anwendung war er in dieser Nacht in der Lage, während Perioden von zwei bis drei Stunden zu schlafen, was für ihn eine große Verbesserung darstellte. Dies gelang, indem lediglich ein wenig der Lotion auf dem Knie eingerieben wurde. Nach etwa drei Wochen war es möglich, lediglich unter Verwendung der Formulierung viel längere Perioden der Linderung während der Nacht zu erhalten. Seit er diese Formulierung benutzte, hatte er keinen Bedarf, auf irgendeine andere Art von Medizin zurückzugreifen.
FALL 10
PILOTSTUDIE AN DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND DICLOFENAC-NATRIUM IN DER BEHANDLUNG VON ARTHROPATHIE
Eine unkontrollierte Studie der Wirkung der Diclofenac-Natrium-Formulierung des Beispiels 5 an Patienten, die aus verschiedenen Gründen an Arthropathie litten, wurde durch einen Rheumatologen mit langjähriger Erfahrung durchgeführt. Die Patienten wurden aus seiner umfangreichen Praxis ausgewählt, und die mei sten von ihnen hatten über einen Zeitraum von Jahren verschiedene Präparate versucht.
Die Formulierung des Beispiels 5 wurde drei- bis viermal täglich in Mengen von 5 bis 15 ml auf die betroffenen Körperpartien angewendet.
Die Messung der Wirkung erfolgte durch einfache, summarische Beurteilung durch Patienten und Arzt und hatte daher ein Element von Subjektivität. Die Tatsache jedoch, daß 70% der Patienten ein der Behandlung zugeschriebenes, positives Ergebnis berichteten (davon 33% „viel besser" und 37% „besser"), ist höchst bedeutsam, da die meisten dieser Patienten die Symptome während vieler Jahre hatten. Einige der Patienten berichteten von einer dramatischen Verbesserung, während nur zwei Patienten berichteten, sich nach der Behandlung schlechter zu befinden.
Der untersuchende Rheumatologe bemerkte, daß Nebenwirkungen minimal waren und daß ein besonderer Eindruck vom Produkt sein offensichtlich rascher Wirkungsbeginn war – ein besonderer Vorteil in der Behandlung von Patienten mit dem zur Debatte stehenden Zustand.
Diese positiven Ergebnisse hatten den Anmelder zu seiner derzeitigen Planung eines ordnungsgemäß kontrollierten, vollmaßstäblichen Versuchs geführt, das Präparat an Patienten zu versuchen, die an Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis leiden.
FALL 11
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND MEFENAMINSÄURE IN ORALER FORMULIERUNG FÜR DIE BEHANDLUNG VON FIEBER UND SCHMERZEN
Eine Suspension zur oralen Verabreichung mit Mefenaminsäure in der Distickstoffoxid/Vitamin F-Vorratsemulsion des Beispiels 2 wurde so zubereitet, daß die Konzentration gerade 15 mg/5 ml betrug, d.h. wesentlich weniger als die 50 mg/5 ml in den handelsüblichen Mefenaminsäurepräparaten.
Das Präparat wurde anstelle des normalerweise benutzten, Mefenaminsäure enthaltenden Markenmedikaments an drei Kinder im Alter von 9 bis 12 Jahren verabreicht. Die Zustände, bei denen die Medizin abgegeben wurde, reichten von Fieber bis Schmerzen und Kopfschmerz, und die gegebene Dosis war so gewählt, als wäre es das Markenpräparat der höheren Konzentration.
In allen Fällen setzten Schmerzlinderung und Fieberabnahme schneller als mit dem Markenpräparat ein.
Die Wirkungsdauer lag in der gleichen Größenordnung wie beim Markenpräparat.
Nur in einem Fall brauchte der Patient mehr als zwei Verabreichungen während einer 24-Stunden-Periode, aber die Arzneimittel-Gesamtabgabe war immer noch niedriger als die normalerweise mit dem Markenpräparat abgegebene.
Dies liefert einen starken Hinweis darauf, daß das Arzneimittel stärker absorbiert wird und daher für die gleichen oder besseren Wirkungen eine niedrigere Dosis gegeben werden kann.
FALL 12
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND NAPROXEN IN EINER LOKALEN ANWENDUNG FÜR DIE BEHANDLUNG VON GELENKSCHMERZEN UND SPORTVERLETZUNGEN
Ein lokales Präparat mit 5% Naproxen in der Emulsion des Beispiels 2 wurde hergestellt und an drei Patienten verwendet, die an rheumatischen Gelenkproblemen litten, sowie an zwei Patienten, die geringfügige Sportverletzungen erlitten hatten, der eine am Knie und der andere an der Schulter. Alle Patienten mit rheumatischen Gelenkproblemen meldeten eine Erhöhung der Beweglichkeit der betroffenen Gelenke, Schmerzverringerung und eine markante Verringerung der Schwellungen.
Einer der Patienten empfand, daß diese Behandlung bessere Wirkungen lieferte als intraartikuläre Steroidinjektionen. Die beiden anderen Patienten meinten, daß die Wirkungen die gleichen wie bei ihren normalerweise oral verabreichten Entzündungshemmern waren.
Die Komplianz war bei allen diesen Patienten, die normalerweise orale Verabreichungen von NSAID empfingen, besser, da sie mit dem lokalen Produkt nicht die Nebenwirkungen im Magen empfanden.
Beide Patienten mit Sportverletzungen waren in der Lage, innerhalb von zwei Tagen nach Beginn der Anwendung des Produkts ihre normalen Aktivitäten wieder aufzunehmen. Die Schmerzlinderung wurde innerhalb der ersten 15 Minuten erreicht und während etwa sechs Stunden aufrechterhalten.
Der erste Patient, der eine Knieverletzung (vom Radfahren) erlitten hatte, konnte am zweiten Tag gehen, ohne zu hinken, aber fühlte sich zu diesem Zeitpunkt noch nicht bereit, das Radfahren wieder aufzunehmen.
Der zweite Patient, der an einer Verschlimmerung einer Schulterverletzung (vom Bogenschießen) litt, konnte seinen Sport innerhalb einer Woche wieder aufnehmen. Er berichtete, daß in einer gleichen Situation früher weder orale oder lokale NSAID noch andere Medizin oder andere Maßnahmen als eine totale Inaktivität diese Wiederaufnahme ermöglichten, und dann nur nach einigen Wochen.
FALL 13
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND SULINDAC IN EINEM LOKALEN PRÄPARAT FÜR DIE BEHANDLUNG VON PSORIATISCHER ARTHROPATHIE
Ein lokales Präparat mit 5% Sulindac in der Emulsion vom Beispiel 2 wurde zubereitet und für Patienten verwendet, die an psoriatischer Arthropathie litten.
Diese Patienten, die bereits Erfahrung mit lokal angewendeten NSAID sowie oral verabreichten NSAID hatten, meinten, daß die Wirkungen des oben genann ten Testmaterials ähnlich denen der oral verabreichten Produkte, besser als die der lokal verabreichten Produkte und im Einsetzen schneller als alle zuvor versuchten Produkte waren.
Die Dauer der Wirkung war beträchtlich länger als die anderer, lokal angewandter NSAID. Die Wirkungsdauer war im Vergleich zu den oral verabreichten Medikamenten schwer festzustellen, da ihre normalen oralen Medikamente lang wirkende, einmal täglich einzunehmende Präparate enthielten. Die gesamte tägliche Medikamentenabgabe des Versuchsmaterials war im Vergleich mit den lang wirkenden oralen Präparaten viel geringer, und die Patienten meinten, daß ihnen diese niedrigere systemische Dosis helfen würde, sich der Behandlung zu fügen.
FALL 14
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND DIFLUSINAL IN EINEM LOKALEN PRÄPARAT ZUR VERWENDUNG IN DER BEHANDLUNG VON PSORIATISCHER ARTHROPATHIE, RHEUMATOIDER ARTHRITIS UND SONNENBRAND-ENTZÜNDUNG
Ein lokales Präparat mit 3% Diflusinal in der Suspension des Beispiels 2 wurde hergestellt und für Patienten verwendet, die an psoriatischer Arthropathie, rheumatoider Arthritis und Entzündung wegen Sonnenbrand litten.
Eine Patientin mit rheumatoider Arthritis in beiden Händen berichtete eine Ver-ringerung der Schmerzen und sichtbare Verbesserung in der Beweglichkeit beider Handgelenke innerhalb von zwei Minuten nach Anwendung. Sie war in der Lage, ihre Arbeit der Zusammenstellung von Drucksachen in einer Druckerei am gleichen Tag schmerzfrei wieder aufzunehmen. Zuvor hatte sie intraartikuläre Corticosteroidinjektionen in ihr Handgelenk und in das Gelenk zwischen Zeige- und Mittelfinger gebraucht. Die Schmerzen bei diesen Injektionen bewirkten, daß sie sich dagegen sträubte, die Therapie fortzusetzen.
Zwei Patienten mit Entzündungen wegen starken Sonnenbrands berichteten ein völliges Aufhören der Schmerzen mit einer einzigen Anwendung dieser Zusammensetzung. Es bestand keine Notwendigkeit für eine erneute Anwendung bis zum Erwachen am nächsten Tag, und auch dann nur als eine Maßnahme „für den Fall, daß", da die Rötung noch nicht ganz verschwunden war. Keiner der Patienten entwickelte Blasen.
Patienten mit psoriatischer Arthropathie erlebten ähnliche Wirkungen wie mit dem Sulindac-Versuchsmaterial, ohne nachweisbare Unterschiede.
FALL 15
DISTICKSTOFFOXID, VITAMIN F UND MELOXICAM IN ORALER VERABREICHUNG FÜR DIE BEHANDLUNG VON LEIBSCHMERZEN
Ein Patient, der an Leibschmerzen litt, die aus postoperativen abdominalen Adhäsionen herrührten, nahm regelmäßig zwei handelsübliche Tabletten ein, die Meloxicam als Wirkstoff für Schmerzlinderung enthielten. Dieser Patient spürte ein viel rascheres Einsetzen der Schmerzlinderung, wenn diese Tabletten zerstoßen und mit 15 ml der Di-stickstoffoxid/Vitamin F-Emulsion des Beispiels 2 heruntergeschluckt wurden, als wenn sie mit gewöhnlichem Wasser geschluckt wurden, selbst wenn sie ebenfalls zerstoßen worden waren. Die gleiche Erfahrung wurde gemacht, wenn die zerstoßenen Meloxicam-Tabletten mit einer gesättigten Lösung von Distickstoffoxid in Wasser geschluckt wurden.
EXPERIMENTELLES
In-vitro-Freisetzung von Diclofenac-Natrium aus der Zubereitung des Beispiels 5
Die in-vitro-Freisetzung von Diclofenac-Natrium aus der Lotion der Zubereitung, die wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt worden war, wurde mit einer Anordnung gemessen, die dem USP-Auflösungsapparat verwandt war. Der Vorratsbehälter der Auflösungszelle (Verstärkerzelle) wurde gemäß vorgeschriebener Prozedur mit der Lotion gefüllt, und die Lotion wurde mit der Membran (Celluloseacetat; 0,4 μm Porendurch-messer) bedeckt, wobei darauf geachtet wurde, daß Luftblasen zwischen der Lotion und der Membran ausgeschlossen wurden. Die Zelle wurde mit einer Kappe verschlossen und in das Auflösungsgefäß gestellt, das das Aufnahmemedium enthielt (Phosphatpuffer von pH 6,8; 190 ml). Die Rührergeschwindigkeit betrug 100 U/min. Muster von 250 μl wurden mit einer Mikropipette bei 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten entnommen. Die Muster wurden mit HPLC auf Diclofenac analysiert.
ERGEBNISSE
Das Freisetzungsexperiment wurde sechsfach ausgeführt, und die durchschnittliche Freisetzung wurde für jeden Analysenpunkt berechnet.
Die Freisetzungsrate (bzw. der Fluss) von Diclofenac-Natrium aus der Formu-lierung wurde zu 122 μg/cm²/min^0,5 bestimmt, was als sehr hoch betrachtet wird, da die Freisetzungsrate von Wirkstoffen aus den meisten Cremes unabhängig vom Wirkstoff typischerweise etwa 10mal geringer ist, d.h. etwa 10 μg/cm²/min^0,5. Diese hohe Freisetzungs-rate könnte sehr wohl zu dem ausgesagten raschen Einsetzen von Linderung beitragen, das oben angeführt worden war. Der Absorptionsmechanismus wird aber bisher nicht verstanden; klar ist aber, daß die Formulierung der Erfindung eine rasche Freisetzung des Wirkstoffs und daher eine rasche Verfügbarkeit für eine Absorption durch die Haut ermöglicht.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erzeugung einer analgetischen und/oder entzündungshemmenden und/oder antipyretischen Reaktion, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung einen analgetischen und/oder entzündungshemmenden und/oder antipyretischen Wirkstoff und eine pharmazeutisch akzeptable Distickstoffoxidlösung umfasst, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus Propionsäurederivaten, Essigsäurederivaten, Fenaminsäurederivaten, Salicylsäurederivaten, ausgewählt aus Aspirin, Diflusinal, Salacetamid und Salicylamid, pharmazeutisch akzeptablen Salzen der genannten Säurederivate, den Oxicamen und den Pyrazolonen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff Propionsäurederivat, ausgewählt aus Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure und Bucloxinsäure, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff Essigsäurederivat, ausgewählt aus Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Acemetacin, Fentiazac und Clidanac, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff Fenaminsäurederivat, ausgewählt aus Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure und Tolfenaminsäure, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ein Oxicam umfasst, das aus Meloxicam, Piroxicam und Isoxicam ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, die mit Distickstoffoxid gesättigt ist.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Distickstoffoxid in einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerlösungsmittel aufgelöst ist, das aus Wasser, Alkoholen, Ethern, Mineralölen, organischen Ölen und Kombinationen davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, die wenigstens eine essentielle Fettsäure oder C₁-C₆ Alkylester davon umfasst, wobei die wenigstens eine essentielle Fettsäure aus Ölsäure, Linolsäure, Alpha-Linolensäure, Gamma-Linolensäure und Arachidonsäure ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, die Vitamin-F-Ethylester umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, die ferner Eicosapentansäure und/oder Decosahexansäure umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, die zur Verabreichung über einen Weg formuliert ist, der ausgewählt ist aus einem topischen, oralen, bukkalen, nasalen, rektalen, intravaginalen, intramuskulären, intravenösen und subkutanen Weg.
Verwendung einer pharmazeutisch akzeptablen Distickstoffoxidlösung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen analgetischen und/oder entzündungshemmenden und/oder antipyretischen Wirkstoff enthält, um das Einsetzen der Aktivität des genannten Wirkstoffs zu beschleunigen und/oder diese zu verbessern, wobei der genannte Wirkstoff ausgewählt ist aus Propionsäurederivaten, Essigsäurederivaten, Fenaminsäurederivaten, Salicylsäurederivaten, ausgewählt aus Aspirin, Diflusinal, Salacetamid und Salicylamid, pharmazeutisch akzeptablen Salzen der genannten Säurederivate, der Oxicame und der Pyrazolone.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Zusammensetzung mit Distickstoffoxid gesättigt ist.
Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Distickstoffoxid in einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerlösungsmittel aufgelöst ist, das aus Wasser, Alkoholen, Ethern, Mineralölen, organischen Ölen und Kombinationen davon ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung wenigstens eine essentielle Fettsäure oder C₁-C₆ Alkylester davon umfasst, wobei die wenigstens eine essentielle Fettsäure ausgewählt ist aus Ölsäure, Linolsäure, Alpha-Linolensäure, Gamma-Linolensäure und Arachidonsäure.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung Vitamin-F-Ethylester enthält.
Verwendung nach Anspruch 15 oder 16, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung Eicosapentansäure und/oder Decosahexansäure enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 17, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung über einen Weg formuliert ist, der ausgewählt ist aus einem topischen, oralen, bukkalen, nasalen, rektalen, intravaginalen, intramuskulären, intravenösen und subkutanen Weg.