PT866713E - Meios de administração para fármacos analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos contendo óxido de azoto e composições farmacêuticas contendo esses meios e fármacos - Google Patents

Description

ΡΕ0866713 1 DESCRIÇÃO "MEIOS DE ADMINISTRAÇÃO PARA FÁRMACOS ANALGÉSICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E ANTIPIRÉTICOS CONTENDO ÓXIDO DE AZOTO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO ESSES MEIOS E FÁRMACOS"

AREA DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se com novas preparações de agentes analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos. Mais particularmente, esta invenção relaciona-se com o aumento da eficácia desses agentes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[a] Fármacos analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos

Os analgésicos não narcóticos, a maioria dos quais são também conhecidos como fármacos anti-inflamatórios não esteroidais [NSAID] , são amplamente administrados por via oral no tratamento de dor fraca a grave. Dentro desta classe, os compostos variam muito quanto à sua estrutura quimica e quanto aos seus perfis biológicos como analgésicos, agentes anti-inflamatórios e agentes antipiréticos. A aspirina, o acetaminofeno e a fenacetina estão há muito entre os membros mais vulgarmente usados deste 2 ΡΕ0866713 grupo; mais recentemente, contudo, foi desenvolvido um grande número de agentes não narcóticos alternativos que oferecem uma variedade de vantagens em relação a fármacos anteriores. A tolerância ou a dependência destes fármacos geralmente não constitui um problema com a sua utilização continuada no tratamento da dor ou no tratamento de estados inflamatórios agudos ou crónicos [nomeadamente, artrite reumatóide e osteoartrite]; apesar disso, estes fármacos geralmente têm um maior potencial de efeitos secundários adversos aos limites superiores das suas gamas de dosagem eficaz. Além disso, acima do limite superior ou tecto de cada fármaco, a administração de fármacos adicionais normalmente não aumenta o efeito analgésico ou anti-inflamatório. Entre os compostos mais novos do grupo dos analgésicos não narcóticos/anti-inflamatórios não esteroi-dais estão compostos tais como diflunisal [Dolobid®] , ibuprofeno [Brufen®] , naproxeno [Naprosyn®] , fenoprofeno [Fenopron®] , piroxicamo [Feldene®] , flurbiprofeno, ácido mefenâmico [Ponstan®] e sulindac [Clinoril®] . Ver também Physicians' Desk Reference, 35th edition, 1981, e The Merck Index ninth edition, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), para informação sobre agentes anti-inflamatórios não esteroidais específicos. Ver também, genericamente, Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Non-steroidal Anti-inflammatory Agents - The Oxicamos With Special Reference to Piroxicamo (Feldene®) , The American Journal of Medicine, February 16, 1982:2-8; Foley et al.,

The Management of Câncer Pain, Volume II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Câncer Pain, Hoffman-La 3 ΡΕ0866713

Roche Inc., 1981; e Cutting's Handbook of Pharmacology, sixth edition, ed. T. Z. Czáky, M.D. Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapter 49: 538-550. O mecanismo de acção exacto deste grupo de compostos e a relação entre estrutura química e efeito analgésico, anti-inflamatório e antipirético destes compostos não são ainda completamente compreendidos apesar do facto de alguns destes produtos, como a aspirina e o acetaminofeno, estarem em utilização há muitos anos. As recentes contribuições de John Vane em "Towards a better aspirin", Nature Volume 367, 20 January 1993, páginas 215 a 216 e dos autores a que aí é feita referência, que liga essas actividades à aptidão destes compostos para inibir a enzima conhecida como ciclooxigenase [COX] de que existem duas, e possivelmente três, isoformas, desempenharão sem dúvida um papel importante na compreensão futura do modo de acção e propriedades deste grupo de compostos.

Os analgésicos narcóticos são frequentemente utilizados quando o controlo da dor com analgésicos não narcóticos é ineficaz. Enquanto que os fármacos deste grupo variam consideravelmente nas suas estruturas químicas e propriedades farmacológicas, praticamente todos sofrem das desvantagens de tolerância e eventual dependência com a utilização continuada. Dentro do grupo dos analgésicos narcóticos, os fármacos podem ser classificados como agonistas de narcóticos ou antagonistas de narcóticos. Os agonistas de narcóticos incluem o grupo da morfina, o grupo 4 ΡΕ0866713 da petidina e o grupo da metadona. Enquanto que alguns antagonistas de narcóticos são antagonistas puros [que não são analgésicos], outros antagonistas de narcóticos são agonistas-antagonistas [i.e. antagonistas com propriedades analgésicas]; os agonistas-antagonistas são geralmente classificados como semelhantes a morfina ou semelhantes a nalorfina] . Muitos dos analgésicos narcóticos não são eficazes oralmente, sendo antes usados parentericamente. Os analgésicos narcóticos activos oralmente incluem compostos como codeina, oxicodona, petidina, dextro-propoxifeno [Doloxene®] , metadona, propiram, buprenorfina, pentazocina [Sosegon®] e nalbufina [Nubain®] . Para informação mais especifica sobre estes compostos, ver Physicians ' Desk Reference, 35th edition, 1981, e The Merck Index, ninth edition, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey 1976). Ver também, genericamente, a referência de Foley et ai. aqui citada acima e Cutting's Handbookof Pharmacology, sixth edition, ed. T. Z. Czáky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, Chapter 50:551-566.

[b] Potenciação de fármacos analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos

Foi sugerido na patente sul-africana 83/5324 em nome de Sunshine, Laska e Siegel que a cafeína pode ser utilizada para acelerar a instalação e aumentar a resposta analgésica dos agentes analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos referidos acima. 5 ΡΕ0866713 [c] Óxido nitroso gasoso 0 óxido nitroso [N20] é um gás natural que também é produzido sinteticamente. Também é conhecido pelo nome vulgar de "gás hilariante". Há muito anos que está em utilização como um anestésico e analgésico por inalação, particularmente em odontologia.

Foi descrito que o óxido nitroso tem um efeito sinérgico ou potenciador sobre halotano e outros anestésicos gasosos [ver Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 8th Ed. 1990 pp. 298-300].

Uma vez que essa sinergia ou potenciação conhecida se baseia na utilização de óxido nitroso administrado por inalação, e uma vez que analogamente a utilização de óxido nitroso por si só como um anestésico e analgésico também foi na forma de um agente para inalação, a utilização de óxido nitroso para todos estes fins tem estado limitada a doentes hospitalizados ou, no melhor dos casos, a tratamento realizados por médicos nos seus consultórios, ou tratamentos realizados por ou com a supervisão de uma enfermeira encarregada de um doente em cuidados domiciliários .

[d] Óxido nitroso em solução abe-se que o óxido nitroso é solúvel em água e foi descrito que a 20°C e 2 atm de pressão um litro do gás 6 ΡΕ0866713 se dissolve em 1,5 litros de água, ver The Merck Index lOth Ed. p. 6499.

No pedido de patente PCT da requerente PCT/EP93/01405 publicado com o número WO 93/25213 e nos pedidos de patente co-pendentes dele derivados e na sua correspondente patente sul-africana 94/3895 são descritas composições dermatológicas compreendendo óxido nitroso como uma substância activa em composições que também incluem um ou mais ácidos gordos essenciais ou os seus ésteres alquílicos inferiores, e, opcionalmente, uma ou mais substâncias activas suplementares seleccionadas do grupo que consiste em solução de alcatrão, colagénio, lanolina, nicotinamida, ácido nicotinico, lanolina, vitamina E, salicilato de metilo, arnica e uma anti-histamina antagonista H tal como cloridrato de difenil-hidramina. Nessas composições o óxido nitroso está dissolvido em água. 0 óxido nitroso também é conhecido pela sua utilização como gás propulsor, sobretudo como um substituto de gases propulsores como clorofluorocarbonetos, e mais particularmente para produzir um produto alimentar em mousse tal como natas batidas ou mousse de chocolate ou espumas que se desfazem rapidamente para preparações de tratamento para o cabelo. A este respeito ver a patente U.K. 1 033 299, patente U.K. 1105919 e pedido de patente europeia EP-A-0 123 827. Nenhuma destas publicações anteriores sugere que o óxido nitroso gasoso desempenha qualquer outro papel que não um papel físico, i.e. expandir 7 ΡΕ0866713 ao ser despressurizado e assim criar uma mousse ou uma espuma. De facto é tipicamente encarado como um inerte nestas aplicações e útil devido ao facto de ser incolor, inodoro e insípido mas solúvel em água e óleos.

Parece não haver na literatura a sugestão de que soluções aquosas de óxido nitroso possam ter qualquer efeito analgésico ou anestésico sobre o homem ou animais. Tanto quanto é do conhecimento dos presentes inventores também nunca foi sugerido que o óxido nitroso pode ser utilizado em conjunto com substâncias analgésicas, anti-inflamatórias ou antipiréticas para contribuir para, ou para acelerar ou para aumentar a sua acção farmacológica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Verificou-se agora inesperadamente que há uma maneira surpreendentemente simples de utilizar óxido nitroso para aumentar a eficácia de substâncias analgésicas, anti-inflamatórias e/ou antipiréticas.

De acordo com a presente invenção é proporcionado um meio de administração para utilização em conjunto com um medicamento seleccionado do grupo que consiste em substâncias analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas para aumentar a acção farmacológica dessas substâncias, compreendendo o meio uma solução de óxido nitroso num solvente transportador farmaceuticamente aceitável. 8 ΡΕ0866713 0 solvente transportador pode ser água ou qualquer dos álcoois, éteres ou óleos farmaceuticamente aceitáveis. 0 óleo pode ser um óleo orgânico ou mineral. 0 óleo orgânico pode ser um óleo essencial baseado em ácidos gordos de cadeia longa com entre 14 e 20 átomos de carbono no ácido gordo. O óleo também pode ser de origem natural ou sintética e, se for de origem natural, pode ser um óleo vegetal ou um óleo animal. Como óleos vegetais são preferidos os ricos em ácido gama linolénico [GLA] e como óleo animal pode utilizar-se natas.

Na forma preferida da invenção o meio de administração compreende água que está saturada com óxido nitroso.

Quando utilizado em conjunção com um medicamento que se destina a ser administrado a um doente numa forma de dosagem sólida oral tal como pós, comprimidos ou cápsulas, o meio administração potenciador ou sinérgico pode compreender simplesmente uma quantidade de água carregada com óxido nitroso gasoso utilizada para engolir o medicamento. Nesta forma a água pode, é claro, incluir sais dissolvidos do tipo convencionalmente encontrado na água potável. Preferencialmente, contudo, a água é água desionizada.

Quando o medicamento a ser potenciado ou siner-gizado por meio do óxido nitroso está numa formulação liquida, essa formulação pode incorporar água ou outro solvente liquido aceitável no qual foi dissolvido o óxido nitroso. Analogamente, quando o medicamento se destina a 9 ΡΕ0866713 ser administrado ao doente por aplicação como um creme ou pomada tópico, bucal ou vaginal ou como uma injecção intravenosa, intramuscular ou subcutânea ou como um supositório pode incorporar água contendo, e preferencialmente saturada com, óxido nitroso e excipientes e veículos adicionais tal como são utilizados convencionalmente na técnica farmacêutico na preparação dessas formas de dosagem. Alternativamente nesta forma de medicamento o óxido nitroso pode ser dissolvido num óleo que é parte da formulação. 0 óleo nesta forma pode ser líquido ou semi-sólido. Assim, o óleo pode ser um óleo com uma consistência cremosa ou semelhante a manteiga à temperatura ambiente.

De acordo com uma característica adicional da presente invenção o meio de administração é preferencialmente água saturada com óxido nitroso que inclui ainda pelo menos um ácido gordo essencial ou um seu éster seleccionado do grupo que consiste em ácido oleico, ácido linoleico, ácido alfa-linolénico, ácido gama-linolénico, ácido araquidónico e qualquer dos seus ésteres Ci a Ce alqu-ílicos. 0 meio de administração pode ainda incluir ácido eicosapentanóico [C20:5oo3] e/ou ácido decosahexaenóico [C22:5oo3] como ácidos gordos de cadeia longa adicionais.

Surpreendentemente, os presentes inventores verificaram agora que tanto os analgésicos narcóticos como os analgésicos não narcóticos, também conhecidos como fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, podem com vantagem ser 10 ΡΕ0866713 formulados nas novas composições farmacêuticas com óxido nitroso em solução e administradas a mamíferos, especialmente seres humanos, ou utilizadas concomitantemente com elas, não só para induzir uma resposta analgésica, anti-inflamatória ou antipirética mais potente, cada uma de acordo com as suas próprias propriedades inerentes, mas também evocar essa resposta mais rapidamente do que possível por administração do agente só.

Num aspecto adicional, a presente invenção proporciona uma nova composição farmacêutica de matéria para utilização na indução de uma resposta analgésica ou anti-inflamatória ou antipirética, compreendendo a referida composição uma quantidade analgésica, anti-inflamatória ou antipirética eficaz de um analgésico não narcótico/anti-inflamatório não esteroidal ou fármaco antipirético ou de um analgésico narcótico e uma quantidade de óxido nitroso em solução suficiente para acelerar a instalação da resposta analgésica, anti-inflamatória e/ou antipirética ou para aumentar a resposta analgésica, anti-inflamatória e/ou antipirética.

Ainda noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma nova composição de matéria para utilização na indução de uma resposta analgésica, compreendendo a referida composição uma quantidade analgésica eficaz de um agonista ou agonista-antagonista narcótico activo analge-sicamente por via oral e uma quantidade de óxido nitroso em 11 ΡΕ0866713 solução aquosa suficiente para acelerar a instalação da resposta analgésica ou para aumentar a resposta analgésica.

Noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma nova composição farmacêutica de matéria para utilização na indução de uma resposta analgésica, compreendendo a referida composição uma quantidade analgésica eficaz de um agonista ou agonista-antagonista narcótico activo analgesi-camente por via oral, uma quantidade de um analgésico não narcótico seleccionado como aqui definido adiante suficiente para aumentar a analgesia, e uma quantidade de óxido nitroso em solução aquosa suficiente para aumentar mais a analgesia ou acelerar a sua instalação.

Em todos os aspectos acima referidos a disponi-bilização de ácidos gordos essenciais ou de ésteres seus como indicado acima como parte dessas formulações proporciona ainda aspectos adicionais da invenção.

Tipicamente, as substâncias activas das composições da invenção são adicionalmente associadas a um veiculo inerte não tóxico farmaceuticamente aceitável.

Noutros aspectos, a invenção proporciona métodos de aceleração da instalação de uma resposta analgésica ou anti-inflamatória e métodos de indução de uma resposta analgésica, anti-inflamatória ou antipirética aumentada num mamífero. 12 ΡΕ0866713

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os analgésicos não narcóticos ou fármacos anti-inflamatórios não esteroidais para utilização nas composições e métodos da presente invenção podem ser seleccionados das seguintes categorias: [1] derivados do ácido propiónico; [2] derivados do ácido acético; [3] derivados do ácido fenâmico; [4] oxicamos; [5] derivados do ácido salicilico; e [6] pirazolonas que têm actividade analgésica, anti-inflamatória ou antipirética .

Embora alguns destes compostos sejam sobretudo utilizados presentemente como agentes anti-inflamatórios e outros sejam sobretudo utilizados como analgésicos, foi sugerido que de facto a maioria dos compostos contemplados tem tanto actividade analgésica como anti-inflamatória e que muitos deles também têm actividade antipirética e podem ser utilizados em níveis de dosagem apropriados para qualquer um ou todos estes fins nas composições e métodos da presente invenção. Os compostos dos grupos [1] a [4] acima tipicamente contêm uma função ácido carboxílico; contudo, esses ácidos são por vezes administrados na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e.g. sais de sódio. 13 ΡΕ0866713

Independentemente da natureza da estrutura química do fármaco analgésico, anti-inflamatório ou antipirético é preferida a utilização de fármacos anti-inflama-tórios com uma alta selectividade para inibição de COX-2, isto é, com uma actividade inibidora de COX-2 :C0X-1 tão próxima quanto possível, ou preferencialmente inferior a 1. A este respeito ver o artigo de John Vane intitulado "Towards a better aspirin", Nature Volume 367, 20 January 1994, páginas 215 a 216 em que descreve que há suporte para a hipótese de que os efeitos secundários indesejados tais como irritação da parede estômago e efeitos tóxicos nos rins dos NSAID são devidos à sua aptidão para inibir COX-1 enquanto que os seus efeitos [terapêuticos] anti-inflamató-rios são devidos à inibição de COX-2. 0 diclofenac, que está descrito que tem uma razão de actividades COX-2:COX-1 de 2,2 e o meloxicamo com uma razão de 0,33 são por isso claramente os produtos de eleição para esta invenção.

Os derivados do ácido propiónico para utilização aqui incluem, mas não estão limitados a ibuprofeno, napro-xeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno [por vezes considerado como um derivado do ácido butirico], cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxapro-zina, pranoprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiapro-fénico e ácido buclóxico. Também se pretende que estejam abrangidos neste grupo os derivados do ácido propiónico estruturalmente relacionados com propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes. Os membros actualmente 14 ΡΕ0866713 preferidos do grupo do ácido propiónico incluem ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e fenbu-f eno.

Assim, "derivados do ácido propiónico" tal como aqui definidos são fármacos analgésicos não narcóti-cos/anti-inflamatórios esteroidais com um grupo -CH(CH3)COOH ou -CH2CH2COOH livre [que opcionalmente pode estar na forma de um grupo sal farmaceuticamente aceitável, e.g. -CH (CH3) COO~Na+ ou -CH2CH2COCTNa+) , tipicamente ligado directamente ou através de uma função carbonilo a um sistema em anel, preferencialmente um sistema em anel aromático.

Os derivados do ácido acético para utilização aqui incluem, mas não estão limitados a indometacina, su-lindac, tolmetina, zomepirac, diclofenac, alclofenac, ibu-fenac, isoxepac, acemetacina, fentiazac e clidanac. Também se pretende que os derivados do ácido acético estruturalmente relacionados com propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes estejam abrangidos neste grupo. Os membros do grupo do ácido acético presentemente preferidos incluem tolmetina sódio, zomepirac sódio, sulindac, indometacina e, em especial, diclofenac sódio.

Assim, "derivados do ácido acético" tal como aqui definidos são fármacos analgésicos não narcóticos/anti-inflamatórios não esteroidais com um grupo -CH2COOH livre [que opcionalmente pode estar na forma de um grupo sal farmaceuticamente aceitável, e.g. -CH2COCTNa+] , tipicamente 15 ΡΕ0866713 ligado directamente a um sistema em anel, preferencialmente a um sistema em anel aromático ou heteroaromático.

Os derivados do ácido fenâmico para utilização aqui incluem, mas não estão limitados a ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico. Também se pretende que estejam abrangidos neste grupo os derivados do ácido fenâmico estruturalmente relacionados com propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes. Os membros presentemente preferidos do grupo do ácido fenâmico incluem ácido mefenâmico e meclofenamato de sódio, em especial ácido meclofenâmico, sal de sódio.

Assim, "derivados do ácido fenâmico" tal como aqui definidos são analgésicos não narcóticos/fármacos anti-inflamatórios não esteroidais que contêm a estrutura básica

que pode ter uma variedade de substituintes e em que o grupo -COOH livre pode estar na forma de um grupo sal farmaceuticamente aceitável, e.g. -COCTNa+.

Os oxicamos para utilização aqui incluem, mas não estão limitados a meloxicamo, piroxicamo e isoxicamo. Também se pretende que os oxicamos estruturalmente relacio- 16 ΡΕ0866713 nados com propriedades analgésicas e anti-inflamatórias semelhantes estejam abrangidos neste grupo. Um membro preferido deste grupo é o piroxicamo.

Assim, "oxicamos" tal como aqui definidos são fármacos analgésicos não narcóticos/anti-inflamatórios não esteroidais que têm a fórmula geral

em que R é um sistema em anel arilo ou heteroarilo.

Os derivados do ácido salicilico para utilização aqui incluem, mas não estão limitados a aspirina, diflu-sinal, salacetamida, salicilamida.

As pirazolonas para utilização aqui incluem mas não estão limitadas a fenilbutazona.

Também de acordo com a presente invenção são proporcionadas composições farmacêuticas adaptadas para induzir uma instalação acelerada e resposta analgésica e anti-inflamatória aumentada num organismo de um mamifero necessitado desse tratamento, compreendendo a referida composição uma dose unitária com uma quantidade analgésica e anti-inflamatória eficaz de uma substância farmacêutica 17 ΡΕ0866713 activa e de um adjuvante potenciador dessa substância farmacêutica activa, compreendendo essa substância farmacêutica activa um analgésico narcótico ou um NSAID seleccionado do grupo que consiste em derivados do ácido propiónico, acético, fenâmico e salicílico, oxicamos, pirazolonas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e consistindo o referido adjuvante essencialmente numa quantidade que acelera a instalação e aumenta a actividade analgésica e anti-inflamatória da substância farmacêutica activa de óxido nitroso em solução num solvente líquido ou sólido ou semi-sólido farmaceuticamente aceitável.

Também é proporcionado em conformidade um método vantajoso para induzir uma instalação acelerada e uma resposta analgésica e anti-inflamatória aumentada num organismo de um mamífero necessitado desse tratamento, compreendendo a administração a esse organismo de uma dosagem unitária com uma quantidade analgésica e anti-inflamatória eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um componente substância activa e um adjuvante potenciador dessa substância farmacêutica activa, compreendendo essa substância farmacêutica activa um analgésico narcótico ou um NSAID seleccionado do grupo que consiste em derivados do ácido propiónico, acético, fenâmico e salicílico, oxicamos, pirazolonas e os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, consistindo o referido adjuvante essencialmente numa quantidade que acelera a instalação e aumenta a actividade analgésica e anti-inflamatória da substância farmacêutica activa de óxido nitroso em solução 18 ΡΕ0866713 num solvente líquido ou sólido ou semi-sólido farmaceuti-camente aceitável. 0 agente anti-inflamatório também pode compreender um glucocorticóide, por exemplo, prednisole.

Os analgésicos narcóticos para utilização na presente invenção são agonistas narcóticos e agonistas-antagonistas narcóticos [i.e. antagonistas com propriedades analgésicas] activos por via oral. Os agonistas narcóticos adequados para utilização aqui incluem membros activos analgesicamente oralmente do grupo da morfina, do grupo da meperidina e do grupo da metadona, nomeadamente codeína, oxicodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, propoxi-feno e metadona. Os agonistas-antagonistas adequados para utilização aqui incluem antagonistas activos analgesicamente oralmente do tipo da morfina, nomeadamente propiram e buprenorfina; e antagonistas activos analgesicamente oralmente do tipo da nalorfina, nomeadamente pentazocina, nalbufina e butorfanol. Outro agonista-antagonista adequado é meptazinol. Em muitos casos, os analgésicos narcóticos para utilização aqui são administrados na forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, e.g. sulfato de codeína, fosfato de codeína, cloridrato de oxicodona, tereftalato de oxicodona, cloridrato de hidro-morfona, tartarato de levorfanol, cloridrato de meperidina, napsilato de propoxifeno, cloridrato de metadona, fumarato de propiram, cloridrato de buprenorfina, cloridrato de nalbufina e cloridrato de meptazinol. Outros analgésicos 19 ΡΕ0866713 narcóticos que podem ser utilizados de acordo com esta invenção incluem dipipanona, fentanil, hidrocodona, papa-veretum e tilidina.

Outros analgésicos não narcóticos, não referidos acima como agentes anti-inflamatórios, que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção compreendem aceta-minofeno [também conhecido como paracetamol] , bufexamac e fenacetina.

Alguns dos produtos mencionados acima também são antipiréticos, tais como acetaminofeno e indometacina e podem ser utilizados para esse fim de acordo com a invenção tal como podem outros antipiréticos tais como fenacetina. 0 termo "NSAID seleccionado" tal como aqui utilizado pretende significar qualquer analgésico não narcótico/composto anti-inflamatório não esteroidal que se enquadra dentro de uma das seis categorias estruturais aqui indicadas acima. Analogamente, o termo "analgésico narcótico seleccionado" tal como aqui utilizado pretende significar qualquer agonista narcótico analgesicamente activo por via oral ou um antagonista narcótico com actividade analgésica oral. Os termos "NSAID seleccionado" e "analgésico narcótico seleccionado" são utilizados para simplificação na discussão que se segue.

Quando um NSAID seleccionado [ou analgésico narcótico ou não narcótico ou antipirético seleccionado] é 20 ΡΕ0866713 associado a óxido nitroso de acordo com a presente invenção, são produzidos os seguintes resultados inesperados : [1] o efeito analgésico ou anti-inflamatório do NSAID seleccionado [ou analgésico narcótico ou não narcótico ou antipirético seleccionado] no mamífero é produzido mais rapidamente; [2] são necessárias menores guantidades do NSAID seleccionado [ou analgésico narcótico ou não narcótico ou antipirético seleccionado] para o mesmo efeito analgésico ou antipirético anti-inflamatório; e [3] para todas as doses, é conseguida uma maior resposta analgésica, anti-inflamatória ou antipirética.

Para doentes que sofrem de dor, o período desde a administração da medicação até ao início do alívio efectivo é claramente da máxima importância. A constatação pelos presentes inventores de que o óxido nitroso em solução encurta substancialmente o tempo de instalação [i.e. acelera substancialmente a instalação] de analgesia é portanto muito significativa; além disso, é completamente inesperada. Analogamente, os doentes que sofrem de inflamação, e.g. de artrite reumatóide ou osteoartrite, o encurtamento substancial do tempo de instalação proporcionado por esta invenção é extremamente importante, não só porque proporciona alívio mais rápido da dor mas também 21 ΡΕ0866713 porque proporciona alívio mais rápido de outros aspectos da doença inflamatória, e.g. rigidez matinal.

Além disso, a aptidão do óxido nitroso para aumentar a analgesia ou para aumentar a resposta anti-inflamatória response, i.e. para reduzir substancialmente a quantidade do NSAID seleccionado [ou narcótico ou narcótico não analgésico ou antipirético seleccionado] que é necessária para induzir uma dada resposta analgésica, anti-inflamatória ou antipirética, também é um aspecto inesperado e muito importante desta invenção. Esta constatação inesperada e importante permite a utilização do NSAID seleccionado [ou narcótico ou narcótico não analgésico ou antipirético seleccionado] em quantidades substancialmente inferiores às dosagens presentemente sugeridas como um agente analgésico, anti-inflamatório ou antipirético em seres humanos. A utilização de doses menores deve por seu lado diminuir a incidência e/ou gravidade de efeitos secundários indesejados. Além disso, a um dado nível de dosagem, pode obter-se uma maior resposta analgésica, anti-inflamatória ou antipirética.

Embora as composições da invenção sejam preferencialmente para utilização oral, também podem ser formuladas para e administradas por outros métodos que são conhecidos para administração de analgésicos, e.g. como supositórios, cremes, pomadas, compressas transdérmicas, compressas bucais. 22 ΡΕ0866713

As composições da presente invenção são muito convenientemente administradas a mamíferos por qualquer via de administração adequada para o NSAID seleccionado e/ou componente analqésico narcótico seleccionado, e.g. oral, rectal ou transdérmica. Preferencialmente, a associação é formulada com qualquer material transportador não tóxico farmaceuticamente aceitável adequado. Esses materiais transportadores são bem conhecidos pelos especialistas na técnica das formulações farmacêuticas. Para os que não são especialistas na matéria, faz-se referência ao ensaio intitulado "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES" [Four-teenth Edition], 1970. Numa preparação típica para administração oral, e.g. comprimido ou cápsula, o NSAID seleccionado numa quantidade analgésica ou anti-inflamatória eficaz e óxido nitroso numa quantidade suficiente para aumentar a resposta analgésica ou anti-inflamatória ou para acelerar a sua instalação, ou o narcótico ou narcótico não analgésico seleccionado numa quantidade analgésica eficaz e óxido nitroso numa quantidade suficiente para aumentar a resposta analgésica ou para acelerar a sua instalação, ou o analgésico narcótico seleccionado numa quantidade analgésica eficaz juntamente com um NSAID seleccionado numa quantidade suficiente para aumentar a resposta analgésica e óxido nitroso numa quantidade suficiente para aumentar mais a resposta analgésica ou para acelerar a sua instalação, são associados com qualquer transportador oral inerte não tóxico farmaceuticamente aceitável tal como lactose, amido [de qualidade farmacêutica], fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, caulino, manitol e açúcar em pó. Adicionalmente, quando necessário, também podem ser incluídos agentes 23 ΡΕ0866713 aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes e agentes corantes, aromatizantes e fragrâncias. Os aglutinantes típicos incluem amido, gelatina, açúcares tais como sacarose, melaço e lactose, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, alginato de sódio, extracto de musgo-da-irlanda, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinil-pirrolidona, polietileno glicol, etilcelulose e ceras. Os lubrificantes típicos para utilização nestas formas de dosagem podem incluir, sem limitação, ácido bórico, ben-zoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina e polietileno glicol. Os desintegrantes adequados podem incluir, sem limitação, amido, metilcelulose, agar, ben-tonite, celulose, produtos da madeira, ácido algínico, goma de guar, polpa de citrinos, carboximetilcelulose e lauril-sulfato de sódio. Se desejado, pode ser incorporado na forma unitária de dosagem um corante farmaceuticamente aceitável convencional, i.e. qualquer dos corantes FD&C correntes, Também podem ser incluídos agentes edulcorantes e aromatizantes e conservantes, particularmente quando é formulada uma forma de dosagem líquida, e.g. um elixir, suspensão ou xarope. Além disso, quando a forma de dosagem é uma cápsula, pode conter, para além de materiais do tipo acima referido, um transportador líquido tal como um óleo gordo. Podem estar presentes vários outros materiais como revestimentos ou para de outra forma modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Para esses componentes activos, geralmente os componentes activos estarão entre cerca de 2% e cerca de 60% do peso da unidade. - 24 - ΡΕ0866713

De acordo com a presente invenção é particularmente proporcionada uma formulação para aplicação tópica compreendendo uma mistura de pelo menos um agente anti-inflamatório não esteroidal, pelo menos um ácido gordo essencial ou um seu éster consistindo em ácido oleico, ácido linoleico, ácido alfa-linolénico, ácido gama lino-lénico, ácido araguidónico e os seus ésteres alguilicos inferiores, e óxido nitroso dissolvido num transportador dermatologicamente aceitável. A este respeito verificou-se surpreendentemente gue o composto diclofenac sódio, gue é conhecido por ser relativamente inactivo numa forma de aplicação tópica, pode ser utilizado nesta formulação para produzir alivio rápido e duradouro numa grande variedade de estados dolorosos pela aplicação de uma dosagem relativamente baixa do componente activo. 0 termo ésteres alquílicos inferiores tal como aqui utilizado pretende significar ésteres em que a unidade álcool tem até seis átomos de carbono.

Na forma preferida da invenção a composição está saturada com óxido nitroso.

Além disso, na forma preferida da invenção o componente ácido gordo essencial da composição compreende uma mistura de ésteres dos ácidos gordos listados acima. 25 ΡΕ0866713

Assim, na forma mais preferida da invenção o componente ácido gordo da composição é constituído pelo complexo conhecido como Vitamina F e a este respeito é preferida a utilização da forma de éster da Vitamina F conhecidas como Éster Etílico da Vitamina F. Este produto está disponível comercialmente com o nome comercial "Vitamin F Ethyl Ester CLR 110 000 Sh.L. U./g" de CLR Chemicals Laboratorium Dr. Kurt Richter GmbH de Berlim, Alemanha. A distribuição típica de ácidos gordos neste produto é como se segue: < Ci6 0% G16-0 8,3% 0 co 1 o 3,5% 1 CO 1—1 o 21,7% Cl8-2 4,8% co 1 00 X-1 o 28,0% V o co 1, 6% desconhecido 2,1% É ainda preferido adicionar à formulação os ácidos gordos de cadeia longa conhecidos como ácido eicosa-pentanóico [C20:5co3] e ácido decosahexaenóico [C22:5oo3]. Essa associação de produtos está disponível de Roche Lipid Technology com o nome comercial "Ropufa '30' n-3 oil".

EXEMPLOS DA INVENÇÃO

Sem assim limitar o âmbito da invenção serão agora descritos alguns exemplos para ilustrar a invenção. 26 ΡΕ0866713 EXEMPLO 1

Preparação de uma solução de óxido nitroso

Um reactor de pressão é carregado até ao seu volume operacional com água a 20°C [temperatura ambiente]. 0 reactor é ligado a um fornecimento de óxido nitroso através de uma válvula de controlo de fluxo e regulador de pressão. 0 reactor fechado é alimentado com óxido nitroso a uma pressão de 2 bar durante um periodo de 48 horas, tendo sido determinado que à temperatura anteriormente referida a água fica saturada com óxido nitroso após esse periodo de tempo à pressão acima referida. A solução resultante é armazenada como solução mãe para utilização nas formulações e aplicações descritas adiante. EXEMPLO 2

Preparação de emulsão de óxido nitroso/Vitamina F 30 g de éster etílico de Vitamina F tal como descrito acima foram misturados com 10 g de Chremaphor, 2,2 g de metil parabeno, 0,08 g de butil hidroxianisole, 0,23 g de butil hidroxitolueno com agitação a 80°C.

Em 942,5 g da solução mãe de óxido nitroso dissolveu-se 2,5 g propil parabeno de sódio e 2,5 g de Germall 115 [Imidurea] com agitação à temperatura ambiente. 27 ΡΕ0866713 A composição oleosa descrita primeiramente foi emulsionada na solução aquosa com agitação para constituir uma emulsão mãe de óxido nitroso/Vitamina F. EXEMPLO 3

Preparação de uma loção tópica contendo indometacina

Incluiu-se um grama de indometacina na emulsão mãe de óxido nitroso/Vitamina F como descrita no Exemplo 2 acima pela sua adição à composição oleosa antes desta última ser emulsionada na solução aquosa. Adicionou-se Keltrol [cerca de 9 g] à composição final como um agente tixotrópico para se obter a espessura desejada da emulsão.

As quantidades dos outros componentes foram recalculadas para uma formulação final com uma concentração de 0,1% de indometacina, que é de 1 mg/g. EXEMPLO 4

Preparação de uma formulação contendo ibuprofeno

Preparou-se uma formulação contendo ibuprofeno do mesmo modo que o descrito no Exemplo 3 por introdução de 8 g de ibuprofeno em vez de 1 g de indometacina e utilizando 935,5 g de solução mãe de óxido nitroso. 28 ΡΕ0866713

Isto resultou numa formulação contendo 8 mg/g de ibuprofeno. EXEMPLO 5

Preparação de uma formulação contendo diclofenac de sódio

Preparou-se uma preparação de diclofenac do mesmo modo que o descrito no Exemplo 3, excepto que se adicionou 10,8 g de diclofenac de sódio à solução aquosa de óxido nitroso em vez de indometacina ao óleo. As quantidades dos outros componentes foram novamente ajustadas para dar uma preparação resultante contendo 10,8 mg/g de diclofenac de sódio, que é 1 g/100 g de diclofenac expresso como a base. EXEMPLO 6

Preparação de uma compressa dental A emulsão contendo indometacina preparada de acordo com o Exemplo 3 mas sem qualquer Keltrol foi impregnada em tiras cortadas de uma compressa de algodão tecido do tipo utilizado como uma compressa desmaquilhante.

Cada tira tinha 50 mm de comprimento e 10 mm de altura e foi impregnada com 0,5 mL da emulsão do Exemplo 3 sem Keltrol. As tiras continham assim cada uma 0,5 mg de 29 ΡΕ0866713 indometacina. A compressa impregnada foi embalada numa saqueta de PVC selada. AVALIAÇÕES CLÍNICAS CASO 1

ÓXIDO NITROSO COM ASPIRINA E FOSFATO DE CODEÍNA NO TRATAMENTO DA ENXAQUECA A uma mulher causasiana, com 25 anos, que sofria de ataques de enxaqueca recorrentes foram administrados dois comprimidos de aspirina disponíveis comercialmente [i.e. 1000 mg de aspirina + 16 mg de fosfato de codeína] que foram esmagados e suspensos num copo de solução mãe de óxido nitroso [como descrito no Exemplo 1] no início do que se esperava ser um ataque de enxaqueca experimentado por pontos em frente dos olhos e uma dor de cabeça fraca. A dor de cabeça enfraqueceu dentro de 10 minutos e não se seguiu a enxaqueca.

Tentativas anteriores para impedir ataques de enxaqueca tomando os mesmos comprimidos de aspirina só em água simples na mesma fase da instalação demonstraram serem infrutíferas para esta doente. Analogamente, a administração anteriormente de uma solução só de óxido nitroso não impediu um ataque. 30 ΡΕ0866713 CASO 2

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E INDOMETACINA NUMA APLICAÇÃO TÓPICA PARA TRATAMENTO ARTRITE PSORIÁTICA

Uma doente caucasiana com 50 anos de idade que sofria de artrite psoriática tinha sido tratada anterior-mente com injecções de ouro, injecções de diclofenac de sódio, injecção de cortisona e hospitalização. Era muito pouco o alivio que a doente conseguia com estes tratamentos e tinha grande dificuldade em andar. A formulação do Exemplo 3 acima foi aplicada de 4 em 4 horas nas articulações afectadas e após dois dias desse tratamento havia uma redução visível no inchaço das articulações e a doente conseguiu fazer passeios de mais de 1 quilómetro com um andar natural. O alívio era transitório e o tratamento tinha de continuar para manter o seu estado melhorado. Descreveu que a formulação eram claramente muito mais eficaz do que pomadas disponíveis comercialmente contendo indometacina numa quantidade de 10 mg/g, i.e. 10 vezes a da preparação da invenção. CASO 3

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E IBUPROFENO NUMA APLICAÇÃO TÓPICA PARA O TRATAMENTO DE ARTRITE E DOR LOMBAR

Um homem caucasiano com 40 e muitos anos que 31 ΡΕ0866713 tinha feito quatro operações aos joelhos como resultado de sofrer de artrite também sofria de dor lombar de tal forma grave que à noite raramente conseguia dormir mais do que 1 a 2 horas. A formulação do Exemplo 4 acima foi aplicada nas suas costas como uma loção de quatro em quatro horas e o doente descreveu algum alívio dentro de um dia.

Conseguiu estar durante uma semana sem necessidade de mais tratamento depois do tratamento do primeiro dia.

Anteriormente não tinha tido o mesmo alívio nem sequer alívio comparável quando utilizou formulação de diclofenac disponível comercialmente com concentração muito mais alta [tipicamente 116 mg/g] de diclofenac, i.e. mais do que 10 vezes a concentração da preparação da invenção. CASO 4

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E IBUPROFENO EM APLICAÇÃO BUCAL PARA O TRATAMENTO DE DOR PERIODÔNTICA

Um homem caucasiano com quarenta e poucos anos sofreu dor grave na sequência de cirurgia periodôntica. A compressa do tipo descrito no Exemplo 6 mas contendo 8 mg de ibuprofeno em vez de 0,5 mg de indometacina foi aplicada 32 ΡΕ0866713 nas gengivas na área afectada e a dor diminuiu dentro de minutos.

Este resultado é especialmente notável tendo em conta que o doente tinha 4 horas antes deste tratamento tomado 2 comprimidos de uma preparação oral disponível comercialmente contendo cada um 200 mg de ibuprofeno, 250 mg de paracetamol e 10 mg de fosfato de codeína e não tinha experimentado redução significativa da dor. CASO 5

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E INDOMETACINA EM APLICAÇÃO BUCAL PARA TRATAMENTO DE INFLAMAÇÃO DAS GENGIVAS

Seleccionou-se uma amostra aleatória de 10 voluntários que sofriam de inflamação simples das gengivas após tratamento dentário. A cada doente foram entregues seis [6] tiras impregnadas como descrito no Exemplo 6 com as seguintes instruções: [1] Colocar a tira contra a área inflamada e manter até a dor diminuir.

[2] Determinar e registar o período de tempo exacto que leva a sentir alívio completo da dor. 33 ΡΕ0866713 [3] Determinar e registar a duração do efeito analgésico após cada aplicação individual.

[4] Registar quaisquer efeitos adversos.

[5] Registar quaisquer outros efeitos que não a redução da dor.

[6] Avaliar e registar o efeito sobre o inchaço.

[71 Repetir se tornar a sentir dor.

Observações 0 resultado do ensaio está registado nas Tabelas 1 e 2.

Da Tabela 1 adiante ressalta o seguinte: [1] 0 tempo médio necessário para analgesia completa foi de 53 segundos.

[2] 0 tempo efectivo de analgesia completa reduziu progressivamente com aplicações sucessivas.

[3] Só três doentes necessitaram de uma sexta aplicação.

[4] A média da administração total de fármaco foi de 2,5 mg por doente. 34 ΡΕ0866713 TABELA 1 Número Tempo necessário para efeito analgésico (Segundos) do doente Ia 2a 3a 4a 5a 6a 1 45 50 45 2 55 45 65 55 40 3 65 60 65 55 45 45 4 35 40 35 45 5 95 80 85 90 75 6 50 45 40 40 35 7 45 50 45 45 40 40 8 70 70 65 70 60 65 9 45 50 45 40 35 10 50 60 75 50 45 Média 55,5 55 56, 5 54,44 46, 88 50

Da Tabela 2 adiante ressalta o seguinte: [1] O período médio de duração da analgesia foi de 7,2 horas por aplicação.

[2] 0 período médio de duração do efeito analgésico aumentou 41% desde 5,78 horas na primeira aplicação até 8,17 horas para a última aplicação.

[3] Em média, o período total de tratamento necessário foi de 36,6 horas o que corresponde a 1,5 dias de tratamento. 35 ΡΕ0866713 [4] A quantidade total diária de indometacina por doente foi portanto de 1,67 mg. TABELA 2 Número Duração do efeito analgésico (Horas) do doente Ia 2a 3a 4a 5a 6a 1 5,5 7 10 2 4 5 5,5 6,75 7,25 3 6,5 5 7,5 7,25 8 9,5 4 6 6,5 7,5 10,5 5 4 4 5,5 7 9,5 6 6,75 7,25 7,25 8,5 8,75 7 6,5 6 7 7,25 6,5 7,5 8 4,5 6 5,5 7 7,25 7,5 9 6,5 5 7 7,5 7,75 10 7,5 8,5 8 9,5 10 Média 5,78 6, 03 7,08 7, 92 8,13 8, 17

Em geral, foram feitas as seguintes observações pelos doentes: [1] Não foram sentidos efeitos secundários. sensaçao de [2] Foi sentida uma ligeira dormência por 7 dos doentes. A sua duração limitou-se a alguns minutos. Contudo, este foi considerado como um efeito secundário aceitável pois contribuiu para a 36 ΡΕ0866713 conforto .

[3] Em todos os doentes houve uma redução considerável da inflamação e só 2 doentes necessitaram de tratamento para além das seis aplicações experimentais.

Conclusões

Do que foi exposto acima resulta evidente o seguinte: [1] Há todas as razões para crer que esta modalidade de tratamento proporciona uma alternativa eficaz com dose menor em relação à administração oral de NSAIDs no tratamento da inflamação da área bucal.

[2] Embora nesta experiência não tenha sido utilizado um grupo de controlo usando tratamento convencional, a experiência faz crer que a eficácia deste tratamento é consideravelmente superior ao convencional. CASO 6

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E DICLOFENAC DE SÓDIO EM APLICAÇÃO TÓPICA PARA TRATAMENTO DA ENXAQUECA

Uma mulher caucasiana com 48 anos que tinha uma longa história de ataques de enxaqueca que tinham sido bastante graves e muitas vezes associados a perturbações 37 ΡΕ0866713 visuais bem como a foto- e fonofobia foi observada por um especialista neurologista quando teve um ataque de enxaqueca e se encontrava com mal-estar considerável. 0 ataque estava associado ao seu período e alguma dismenorreia. Foi-lhe dada a formulação de diclofenac de sódio do Exemplo 5 da qual aplicou 5 cc nas têmporas, nas áreas frontais e nas áreas superiores da nuca e occipital. A formulação foi aplicada de novo nas mesmas áreas dez minutos depois e dentro de quinze minutos após a aplicação e com alguma surpresa, a doente indicou que a dor tinha desaparecido completamente.

Em ocasiões anteriores a doente tinha tomado 2 Disprins® [contendo cada um 300 mg de aspirina] na instalação dos sintomas de enxaqueca e no máximo isto resultaria em alívio após cerca de trinta minutos. Este tratamento nem sempre tinha tido êxito. CASO 7

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E DICLOFENAC DE SÓDIO EM APLICAÇÃO TÓPICA PARA TRATAMENTO DE ENXAQUECA

Outra doente caucasiana com 53 anos do mesmo especialista neurologista a que se fez referência no caso 6 acima tinha sofrido de cefaleias típicas de enxaqueca desde os 20 e poucos anos e durante os últimos 2 a 3 anos estas tinham ocorrido a intervalos irregulares, desde cerca de 3 a 4 até 1 por mês. Não havia factores precipitantes 38 ΡΕ0866713 evidentes e na instalação a doente tinha naúseas e perturbações visuais fracas como fotofobia.

Durante um ataque de enxaqueca típico com a dor sobretudo na região D da nuca e occipital, mas também as áreas D da têmpora e frontal, e depois destas terem estados presentes durante cerca de 20 minutos, a doente aplicou a formulação de diclofenac do Exemplo 5 nestas áreas e dentro de vinte minutos a dor tinha desaparecido completamente.

Anteriormente a doente tinha verificado que Migril® com supositório Voltaren® lhe proporcionavam o melhor alívio e em média levou cerca de meia hora para a dor desaparecer. Nesta ocasião essa medicação não foi necessária. CASO 8

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E DICLOFENAC DE SÓDIO EM ADMINISTRAÇÃO TÓPICA PARA TRATAMENTO DE ERUPÇÃO POLIMÓRFICA E INFLAMAÇÃO APÓS QUEIMADURA SOLAR

Uma menina com 9 anos loira de pele muito clara começou a desenvolver uma erupção no peito e ombros durante o verão. Isto só acontecia com a exposição ao sol. A patologia foi diagnosticada como uma erupção polimórfica. A patologia tornou a desenvolver-se por exposição e no dia a seguir a ter estado ao sol durante um período 39 ΡΕ0866713 curto a erupção ficou muito mais inflamada, com muito comichão e dolorosa. A formulação de diclofenac do Exemplo 5 foi aplicada nas áreas afectadas e dentro de cinco minutos a comichão e dor tinham desaparecido completamente. No dia seguinte a erupção tinha desaparecido completamente. CASO 9

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E DICLOFENAC NO TRATAMENTO TÓPICO

DE DOR RESULTANTE DE CIRURGIA AO JOELHO

Um senhor dos seus setenta anos fez uma operação de substituição do joelho e durante cinco semanas seguintes sentiu dores e precisava de muletas, mas a sua principal queixa era o desconforto que sentia à noite. Durante este período era necessário tomar regularmente comprimidos para aliviar as dores. 0 seu esquema de sono era gravemente afectado tendo como resultado o doente ter também de recorrer a tomar comprimidos para dormir. Descreveu que sentia muito pouco alívio com a utilização de uma formulação em gel disponível comercialmente contendo diclofenac dimetilamónio numa concentração de 1,16 g/100 g, i.e. cerca de 1 g/100 g de diclofenac expresso como base.

Dentro de minutos após uma primeira aplicação da preparação de diclofenac sódio do Exemplo 5 o doente sentiu um alívio substancial e nessa noite, depois de mais aplicação, foi capaz de dormir durante períodos de duas a três horas o que para ele constitui um grande melhoramento. 40 ΡΕ0866713

Isto foi conseguido simplesmente esfregando um pouco da loção sobre o joelho. Após cerca de 3 semanas foi possível obter período de alívio muito mais longos de noite utilizando apenas a formulação. Desde que passou a usar essa formulação o doente não teve qualquer necessidade de recorrer a qualquer outro tipo de medicação. CASO 10

ESTUDO PILOTO SOBRE ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E DICLOFENAC SÓDIO NO TRATAMENTO DE ARTROPATIA

Um estudo piloto não controlado dos efeitos da formulação de diclofenac sódio do Exemplo 5 em doentes que sofrem de artropatia resultante de várias causas foi realizado por um reumatologista com muito anos de prática. Os doentes foram seleccionados entre um grande número de doentes seus e a maioria deles tinha experimentado várias preparações ao longo de um período de anos. A formulação do Exemplo 5 foi aplicada em quantidades de 5 a 15 mL 3 a 4 vezes por dia nas partes do corpo afectadas A determinação do efeito foi feita por simples avaliação global pelo doente e pelo médico e por isso tinha um elemento de subjectividade. Contudo, o facto de 70% dos doentes descreverem um resultado positivo [sendo 33% "muito melhor" e sendo 37% "melhor"] atribuiu ao tratamento é 41 ΡΕ0866713 altamente significativo tendo em consideração que a maioria destes doentes tinha os sintomas há muitos anos. Alguns dos doentes descreveram uma melhoria muito acentuada enquanto que só dois doentes disseram estar pior após o tratamento. 0 reumatologista que investigou notou que os efeitos secundários eram mínimos e observou que uma noção específica em relação ao produto era o seu aparente início de acção rápido, o que constitui uma vantagem especial no tratamento de doentes com as patologias em causa.

Estes resultados positivos levaram a que a requerente esteja actualmente a planear um ensaio apropriadamente controlado em grande escala da preparação em doentes que sofrem de osteoartrite e artrite reumatóide. CASO 11

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E ÁCIDO MEFENÂMICO EM FORMULAÇÃO ORAL PARA 0 TRATAMENTO DE FEBRE E DOR

Preparou-se uma suspensão para administração oral compreendendo ácido mefenâmico na emulsão mãe de óxido nitroso/Vitamina F do Exemplo 2 de modo a que a concentração fosse apenas 15 mg/5 mL, i.e. substancialmente menos do que os 50 mg/5 mL presentes nas preparações de ácido mefenâmico disponíveis comercialmente. A preparação foi administrada a três crianças com idades desde os 9 até aos 12 anos em vez do produto de 42 ΡΕ0866713 marca contendo ácido mefenâmico que normalmente utilizavam. As patologias para as quais foi administrado o medicamento variavam desde febre a dor e cefaleia e a dose foi administrada como se fosse a concentração mais alta do produto de marca.

Em todos os casos o tempo de instalação do alivio da dor e redução da febre foi mais curto do que o sentido com a preparação de marca. A duração de acção era da mesma ordem que a do produto de marca. Só num caso a pessoa precisou de mais do que duas administrações durante um período de 24 horas, contudo a administração total de fármacos ainda era inferior à normalmente administrada com o produto de marca.

Isto proporciona uma forte indicação de que o fármaco é mais altamente absorvido e portanto pode ser administrada uma dose menor para os mesmos ou melhores efeitos. CASO 12

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E NAPROXENO NUMA APLICAÇÃO TÓPICA PARA 0 TRATAMENTO DE DORES ARTICULARES E LESÕES DESPORTIVAS

Fez-se uma preparação tópica contendo 5% de naproxeno na emulsão do Exemplo 2 e utilizou-se em 3 43 ΡΕ0866713 doentes que sofriam de problemas articulares reumáticos e também em dois doentes que tinham sofrido lesões desportivas de pouca gravidade, um num joelho e o outro num ombro. Todos os doentes com problemas articulares reumáticos descreveram um aumento da mobilidade das articulações afectadas, redução da dor e redução acentuada do inchaço.

Um dos doentes sentiu que este tratamento deu efeitos melhores do que depois de injecções de esteróides intra-articulares. Os outros dois doentes sentiram que os efeitos eram iguais aos seus anti-inflamatórios normalmente administrados por via oral. A adesão foi melhor com todos os estes doentes que normalmente recebiam NSAIDs administrados oralmente uma vez que com o produto tópico não sentiram os efeitos secundários gástricos.

Ambos os doentes com as lesões desportivas foram capazes de retomar as suas actividades normais dois dias depois do inicio da aplicação do produto. 0 alivio da dor foi conseguido nos primeiros 15 minutos e mantido durante aproximadamente seis horas. 0 primeiro doente, que tinha sofrido uma lesão no joelho [de andar de bicicleta] foi capaz de andar sem coxear ao segundo dia, mas nessa altura não se sentiu pronto a retomar o andar de bicicleta. 44 ΡΕ0866713 0 segundo doente, que sofreu uma exacerbação de uma lesão num ombro [de tiro ao arco] foi capaz de retomar o seu desporto dentro de uma semana. Referiu que anteriormente numa destas situações nem NSAIDs orais ou tópicos ou outros medicamentos ou procedimentos que não a inactividade total tinham permitido esta retoma, e mesmo assim só após algumas semanas. CASO 13

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E SULINDAC NUMA PREPARAÇÃO TÓPICA PARA 0 TRATAMENTO DE ARTROPATIA PSORIÁTICA

Fez-se uma preparação tópica contendo 5% de sulindac na emulsão do Exemplo 2 e utilizou-se em doentes que sofriam de artropatia psoriática.

Estes doentes, tendo já tido experiência de NSAIDs aplicados topicamente bem como de NSAIDs administrados oralmente, sentiram que os efeitos do material de teste acima referido eram semelhantes aos dos produtos administrados oralmente, melhores do que os dos produtos administrados topicamente e mais rápidos quanto à instalação da acção do que quaisquer dos produtos tentados anteriormente.

A duração de acção foi consideravelmente mais longa do que a dos outros NSAIDs aplicados topicamente. A 45 ΡΕ0866713 duração de acção em comparação com medicamentos administrados oralmente era difícil de estabelecer uma vez que a sua medicação oral normal incluía preparações de actuação prolongada para serem tomadas uma vez por dia. A administração total de fármaco do material de teste por dia numa base de comparação com as preparações orais de actuação prolongada era muito menor e os doentes sentiram que esta dose sistémica menor os ajudaria a cumprir o tratamento. CASO 14

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E DIFLUSINAL NUMA PREPARAÇÃO TÓPICA PARA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE ARTROPATIA PSORI-ÁTICA, ARTRITE REUMATÓIDE E INFLAMAÇÃO DE QUEIMADURA SOLAR

Fez-se uma preparação tópica contendo 3% de diflusinal na suspensão do Exemplo 2 e utilizou-se em doentes que sofriam de artropatia psoriática, artrite reuma-tóide e inflamação devida a queimadura solar.

Uma doente com artrite reumatóide em ambas as mãos descreveu uma diminuição da dor e uma aumento visível de mobilidade de ambas as articulações dos pulsos dois minutos após a aplicação. Foi capaz de retomar o seu trabalho de paginação e revisão de provas numa empresa tipográfica sem dores no mesmo dia. Anteriormente precisava de injecções intra-articulares de corticosteróides na articulação do pulso e na articulação entre o primeiro e segundo dedos. A dor destas injecções fazia com que se sentisse relutante em continuar a terapêutica. 46 ΡΕ0866713

Dois doentes com inflamação devida a queimadura solar grave descreveram uma cessação total de dor com uma única aplicação desta composição. Não houve necessidade de tornar a aplicar até acordar no dia seguinte, e nessa altura só como uma medida "preventiva", uma vez que a vermelhidão não tinha desaparecido completamente. Nenhum dos doentes teve bolhas.

Os doentes com artropatia psoriática tiveram efeitos semelhantes aos sofridos com o material de teste sulindac, sem diferenças perceptiveis. CASO 15

ÓXIDO NITROSO, VITAMINA F E MELOXICAMO NA ADMINISTRAÇÃO ORAL PARA 0 TRATAMENTO DE DOR ABDOMINAL

Um doente que sofria de dor abdominal resultante de adesões abdominais pós-operatórias tomou regularmente dois comprimidos disponíveis comercialmente de meloxicamo como substância activa para alívio da dor. Este doente sentiu uma instalação muito mais rápida do alívio da dor quando os comprimidos foram esmagados e engolidos com 15 mL de emulsão de óxido nitroso/Vitamina F do Exemplo 2, do que quando engolidos com água normal, mesmo utilizando os comprimidos esmagados. Esta foi também a sua experiência quando engoliu os comprimidos de meloxicamo esmagados com uma solução saturada de óxido nitroso em água. 47 ΡΕ0866713

PARTE EXPERIMENTAL

Libertação in vitro de diclofenac sódio da preparação do Exemplo 5 A libertação in vitro de diclofenac sódio da loção da preparação feita como descrito no Exemplo 5 foi determinada com uma montagem relacionada com o aparelho de dissolução de acordo com a USP. 0 reservatório da célula de dissolução [célula intensificadora] foi cheio com a loção de acordo com o procedimento recomendado e a loção foi coberta com a membrana [acetato de celulose; 0, 4 pm de tamanho de poro], tomando cuidado para excluir bolhas de ar entre a loção e a membrana. A célula foi tapada e colocada no recipiente de dissolução contendo o meio receptor [tampão fosfato pH 6,8; 190 mL]. A velocidade da pá era de 100 rpm. Amostras de 250 pL foram retiradas com uma micropipeta aos 30, 60, 120, 240 e 360 minutos. As amostras foram analisadas quanto a diclofenac por meio de HPLC.

RESULTADOS A experiência de libertação foi feita seis vezes e a libertação média foi calculada para cada ponto de análise.

Determinou-se que a taxa [ou fluxo] de libertação de diclofenac sódio da formulação era 122 pg/cm2/min0,5 que 48 ΡΕ0866713 é considerada como sendo muito alta uma vez que a taxa de libertação de substâncias activas da maioria dos cremes, independentemente da substância activa, é tipicamente cerca de 10 vezes menor, i.e. cerca de 10 pg/cm2/min0,5. Esta taxa de libertação elevada pode bem contribuir para a rápida instalação de alivio referenciada e descrita acima. Contudo o mecanismo de absorção não é ainda compreendido mas é claro que a formulação da invenção permite a libertação rápida da substância activa e assim a rápida disponibilidade para absorção através da pele.

Lisboa, 16 de Outubro de 2006

Claims (13)

1. ΡΕ0866713 1 REIVINDICAÇÕES 1. Meio de administração para utilização em conjunção com um medicamento seleccionado do grupo que consiste em substâncias analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas, compreendendo o meio uma solução, preferencialmente uma solução saturada, de óxido nitroso num solvente transportador farmaceuticamente aceitável seleccionado do grupo que consiste em água, e os álcoois, éteres, óleos minerais e óleos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e combinações destes solventes transportadores.
2. 2. Meio de administração de acordo com a reivindicação 1 em que o solvente transportador é água e meio esse que, além disso, compreende um componente orgânico que consiste em pelo menos um ácido gordo de cadeia longa seleccionado do grupo que consiste em ácido oleico, ácido linoleico, ácido alfa-linolénico, ácido gama-linolénico, ácido araquidónico, os ésteres Ci a Cõ alquilicos desses ácidos gordos de cadeia longa, misturas desses ácidos e misturas desses ésteres, sendo esse componente orgânico adicional a mistura conhecida como Éster Etílico da Vitamina F e opcionalmente compreendendo ainda ácido eicosapen-tanóico [C20:5oo3] e/ou ácido decosahexaenóico [C22:5to3].
3. 3. Composição farmacêutica compreendendo uma primeira substância activa seleccionada do grupo que consiste em fármacos analgésicos, anti-inflamatórios e 2 ΡΕ0866713 antipiréticos em associação com um meio de administração de acordo com a reivindicação 1 ou 2 contendo óxido nitroso como segunda substância activa.
4. 4. Composição farmacêutica para utilização na indução de uma resposta analgésica, anti-inflamatória ou antipirética num mamífero necessitado desse tratamento, compreendendo a referida composição como primeiro componente uma quantidade eficaz de fármacos analgésicos, anti-inflamatórios, fármacos anti-inflamatórios esteroidais ou antipirética de um fármaco seleccionado do grupo que consiste em analgésicos narcóticos, analgésicos não narcóticos, também chamados fármacos anti-inflamatórios não esteroidais e antipiréticos e, como segunda substância activa, uma quantidade de óxido nitroso em solução suficiente para acelerar a instalação da resposta analgésica, anti-inflamatória e/ou antipirética ou para aumentar a resposta analgésica, anti-inflamatória e/ou antipirética por administração dessa composição ao mamífero.
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 ou 4 em que a primeira substância activa é um analgésico não narcótico ou um fármaco anti-inflamatório não esteroidal seleccionado do grupo de composto que consiste em: [1] derivados do ácido propiónico; [2] derivados do ácido acético; [3] derivados do ácido fenâmico; 3 ΡΕ0866713 [4] oxicamos; [5] derivados do ácido salicilico; e [6] pirazolonas que têm actividade analgésica, anti-inflamatória e/ou antipirética no organismo humano ou animal.
6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que o fármaco tem uma selectividade de inibição de COX que favorece a inibição de COX-2.
7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que a primeira substância activa é um derivado do ácido propiónico seleccionado do grupo que consiste em ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, flurbi-profeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozinaa, pranoprofeno, supro-feno, alminoprofeno, ácido tiaprofénico, ácido buclóxico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que a primeira substância activa é um derivado do ácido acético seleccionado do grupo que consiste em indometacina, sulindac, tolmetin, zomepirac, diclo-fenac, alclofenac, ibufenac, isoxepac, acemetacina, fen-tiazac, clidanac e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em especial diclofenac sódio.
9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a 4 ΡΕ0866713 reivindicação 5, em que a primeira substância activa é um derivado do ácido fenâmico seleccionado do grupo que consiste em ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que a primeira substância activa é seleccionada do grupo de analgésicos narcóticos que consiste em codeína, oxicodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, propoxifeno, metadona, buprenorfina, pentazo-cina, nalbufina, butorfanol, meptazinol, dipipanona, fenta-nil, hidrocodona, papaveretum, tilidina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que a primeira substância activa é um glucocorticóide, preferencialmente prednisolona.
12. 12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 11 formulada para administração por uma via seleccionada do grupo de vias de administração que consiste em oral, bucal, nasal, rectal, intra-vaginal, transdérmica, intra-muscular, intravenosa, subcutânea e tópica.
13. 13. Método para indução de uma instalação acelerada e uma resposta analgésica, anti-inflamatória ou antipirética aumentada num organismo de mamífero necessi- 5 ΡΕ0866713 tado desse tratamento, compreendendo a administração a esse organismo de uma dosagem unitária em quantidade analgésica, anti-inflamatória ou antipirética eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um componente fármaco activo e um seu adjuvante potenciador activo, sendo o referido fármaco activo seleccionado do grupo que consiste em analgésicos narcóticos, NSAIDs seleccionados do grupo que consiste em derivados do ácido propiónico, acético, fenâmico e salicilico, oxicamos, pirazolonas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, anti-inflamatórios esteroi-dais e fármacos antipiréticos, consistindo o referido adjuvante essencialmente numa quantidade de óxido nitroso aceleradora da instalação e intensificadora de um fármaco activo analgésico, anti-inflamatório ou antipirético em solução num solvente líquido sólido ou semi-sólido farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 16 de Outubro de 2006