DE19851605A1 - Mikropartikel enthaltendes Injektionsanästhesiemittel - Google Patents

Abstract

Das Injektionsanästhesiemittel enthält Teilchen mit einem lipophilen Gas. Z. B. Argon, Krypton, Xenon, Lachgas oder Gemische von mindestens zwei dieser Gase werden als lipophiles Gas eingesetzt. Als Teilchen werden Mikropartikel, Mikrokapseln, Mikrospheren, Clathrate, Cavitate oder andere Einschlußverbindungen in einer körperverträglichen Flüssigkeit eingesetzt.

Description

Die Erfindung betrifft Anästhesiemittel zur Verabreichung durch Injektion, die ein Edelgas enthalten, und Geräte zur Applikation dieser Anäs­ thesiemittel.

Zu den Anästhesiemitteln zählen Inhalationsnarkotika, z. B. Diethyl­ ether, Lachgas, Cyclopropan und Halothan, und Injektionsnarkotika, z. B. Ketamin, Barbiturate.

Xenon wird schon seit vielen Jahren als Inhalationsanästhesiemittel eingesetzt. Gegenüber dem heute üblichen Lachgas (N₂O) bieten sich eine Reihe von medizinischen Vorteilen. Der breiten Einführung von Xenon für die Anästhesie standen jedoch bisher die sehr viel höheren Stoffkosten entgegen.

Bei der Anwendung von Xenon als Inhalationsanästhetikum sind große Mengen für eine narkotische Wirkung erforderlich. Bei einer zweistündi­ gen Operation werden z. B. minimal 15 Liter Xenon im geschlossenen Beatmungssystem verbraucht. Die Konzentration von Xenon in einem Atemgas für die Narkose beträgt maximal 79 Vol.% um einen Sauer­ stoffgehalt von mindestens 21 Vol.-% zu gewährleisten. Es wird eine Anästhesie erreicht, die aber allein nicht ausreicht. Es müssen zusätzli­ che Beruhigungsmittel (Sedativa), intravenöse Anästhetika und Analge­ tika ergänzend verabreicht werden. Bei bestimmten Eingriffen müssen Muskelrelaxanzien zusätzlich eingesetzt werden.

Die bekannten Injektionsanästhesiemittel haben eine Reihe von Nach­ teilen. So haben diese Mittel nur eine geringe schmerzhemmende Wir­ kung, werden im Körper nur allmählich abgebaut oder über Leber und Niere ausgeschieden, haben in der Regel unerwünschte Nebenwirkun­ gen und sind schlecht steuerbar. Zur intravenösen Anästhesie werden bisher immer Wirkstoffkombinationen eingesetzt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Mittel für die Anästhesie bereitzustellen, das die genannten Nachteile nicht aufweist.

Überraschend wurde gefunden, daß bei einer direkten Verabreichung von flüssigen Präparationen, die Mikropartikel mit einem lipophilen Gas wie Xenon enthalten, in die Blutbahn von Säugetieren, insbesondere in die Blutbahn des Menschen, eine Anästhesie eingeleitet und unterhal­ ten werden kann, wobei schon geringe Mengen von lipophilem Gas, insbesondere Xenon, eine deutliche Anästhesie und Analgesie bewir­ ken.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Injektionsanästhesiemittel, das Teilchen mit einem lipohilen Gas enthält.

Das lipophile Gas ist ein reines Gas oder ein Gasgemisch, das ein oder mehrere lipophile Gase enthält. Lipophile Gase sind beispielsweise Lachgas (N₂O) oder lipophile Edelgase wie Argon, Krypton, Xenon und Radon.

Teilchen, vorzugsweise feste Teilchen, sind beispielsweise Mikroparti­ kel, Mikrokapseln, Mikrospheren, Einschlußverbindungen.

Die Mikropartikel sind mit einem lipophilen Gas oder einer Flüssigkeit, die ein lipophiles Gas enthält, gefüllt. Die Flüssigkeit ist beispielsweise hydrophil oder lipophil und enthält das lipophile Gas dispergiert und/oder gelöst. Die Flüssigkeit kann auch ein Gemisch einer hydro­ philen und lipophilen flüssigen Phase, insbesondere eine Emulsion, sein. Flüssigkeitsgefüllte Mikropartikel, die ein lipophiles Gas enthalten werden auch als gashaltige Mikropartikel bezeichnet.

Als Bestandteil eines Injektionsanästhesiemittels eignen sich vorzugs­ weise Argon, Krypton oder Xenon, insbesondere Xenon.

Die vorzugsweise flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten gashaltige Mikropartikel. Die Mikropartikel haben im allgemeinen einen Parti­ keldurchmesser von 0,1 bis 40 Mikrometer. Die Mikropartikel sind beispielswei­ se aus natürlichen oder synthetischen Polymeren aufgebaut und enthalten in einer Polymerhülle das Gas oder Gas und Flüssigkeit. Die Polymere sind vor­ zugsweise bioabbaubar. Geeignete Polymere sind beispielsweise Homopolyal­ dehyde oder Copolyaldehyde mit Molekulargewichten im Bereich von 1000 bis 12.000 dalton. Geeignete Monomere sind z. B. alpha,beta-ungesättigte Aldehy­ de wie Acrolein und Glutaraldehyd. Die Aldehyd-Funktionen (Formylgruppen) der Mikropartikel eignen sich direkt oder nach Umwandlung in andere funktio­ nelle Gruppen (z. B. Hydroxy- oder Carboxyl-Gruppe) zur Derivatisierung mit den unterschiedlichsten Kopplungsagenzien, z. B. Hydroxylamin, Trishydroxy­ methylaminomethan, 3-Amino-1-propansulfonsäure, D-Glukosamin­ hydrochlorid, Aminomannit, Harnstoff, Humanalbumin, Hydrazin, Peptide, Pro­ teine, Polyglykolamine, Aminopolyalkohole (z. B. HO-PEG-NH₂ oder NH₂-PEG- NH₂; PEG: Polyethylenglykol) oder säuregruppenhaltige Verbindungen (z. B. PEG-Linker-Glutaminsäure, PEG-Linker-DTPA oder PEG-Linker-EDTA; PEG: Polyethylenglykol). PEG-Gruppen haben in der Regel ein Molekulargewicht unter 100.000 dalton, vorzugsweise unter 40.000 dalton. Die Herstellung und Formulierung gashaltiger Mikropartikel wird in EP 0 441 468-B1 beschrieben, worauf hiermit Bezug genommen wird. Die gashaltigen Mikropartikel können in den verschiedensten galenischen Formulierungen eingesetzt werden (z. B. 50 mg gashaltige Mikropartikel, 860 mg Natriumchlorid, ad 100 ml Wasser). Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten beispielsweise 0,1 Mikro­ gramm bis 100 mg Mikropartikel/ml, vorzugsweise 10 Mikrogramm bis 10 mg Mikropartikel/ml.

Natürliche Polymere für die Herstellung von Mikropartikeln sind beispielsweise Proteine (z. B. Albumin), Peptide oder Polysaccharide (z. B. Stärke, Cellulose, Celluloseacetat, Chitosan). Die Herstellung von Mikropartikeln mit Albumin- Hülle, insbesondere gefüllt mit Flüssigkeit, ist in WO 91/12823 beschrieben, worauf hiermit Bezug genommen wird. WO 94/08627 beschreibt die Herstel­ lung von Mikropartikeln mit Proteinen wie Albumin oder Gelatine, worauf hiermit Bezug genommen wird.

Zur Herstellung von Mikropartikeln sind auch derivatisierte natürliche Polymere vorteilhaft einsetzbar. Die Herstellung hydrophobisierter Polysaccharide ist z. B. in WO 97/33624 beschrieben, worauf hiermit Bezug genommen wird.

Ferner ist die Herstellung von Mikropartikeln mit unterschiedlichsten Poly­ meren in WO 93/25241 beschrieben, worauf hiermit Bezug genommen wird.

Die Stabilität der Mikropartikel nach der Injektion, je nach dem wie schnell das Gas im Körper freigesetzt werden soll, kann z. B. durch die Wahl der Polymere. (z. B. hinsichtlich der Löslichkeit im Blut oder der Flüssigkeit der Präparation), die Behandlung der Hülle der gebildeten Mikropartikel (z. B. Vernetzung von Polymeren, Beschichtung der Partikel mit hydrophilen oder lipophilen Überzü­ gen) in weiten Grenzen eingestellt werden. Die Mikropartikel werden vorzugs­ weise erst kurz vor der Injektion mit der körperverträglichen Flüssigkeit zur Herstellung des Injektionsmittels vermischt. Die Hülle der Mikropartikel kann auch gezielt so hergestellt werden, daß die Hülle durch bestimmte Enzyme im Körper abgebaut wird und dadurch das Gas freigesetzt wird.

Cavitate oder Clathrate von Gasen werden als Ultraschallkontrastmittel einge­ setzt. Ihre Herstellung ist z. B. in EP 0 357 163-A1 beschrieben, worauf Bezug genommen wird. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Cavitaten oder Clathraten bestehen beispielsweise aus Hydrochinon, Harnstoff oder Thioharn­ stoff als sogenannte Wirtsmoleküle (Wirtssubstanz) und einem lipophilen Gas als Gastmoleküle. Die Herstellung der Clathrate erfolgt im allgemeinen mit Lö­ sungen der Wirtssubstanz in einem Lösemittel wie Ethanol oder Propanol, wo­ bei die heiße Lösung (z. B. 60, 70°C oder höher, je nach Wirtssubstanz) in ei­ nen Hochdruckautoklaven gebracht wird und die Lösung mit dem Gas bei ho­ hem Druck (z. B. 150 bis 300 bar) beaufschlagt wird. Der Hochdruckautoklav wird dann gewöhnlich für einige Zeit temperiert (z. B. 80°C für 2 Stunden). Da­ nach wird der Hochdruckautoklav allmählich abgekühlt (z. B. über 5 Tage). Die ausfallenden Kristalle werden dann abgetrennt und im allgemeinen mit dem Lö­ semittel gewaschen. Die Korngröße der Kristalle kann durch Herstellungsbe­ dingungen oder durch mechanische Verfahren der Partikelzerkleinerung variiert werden. Auf diese Weise (Lösung von 30 g Hydrochinon in 70 ml n-Propanol bei 70°C und Beaufschlagung der Lösung mit Xenon von 300 bar) wird z. B. ein Clathrat Hydrochinon/Xenon (3 : 1 Komplex; 1 mg Komplex enthält ca. 53 µl Xe) gewonnen.

Die kristallinen Clathrate können mit hydrophilen, lipophilen oder amphiphilen Hilfsstoffen überzogen werden. Zur Applikation werden die Clathrate vorteilhaft in einem sterilen wäßrigen System mit Zusätzen zur Einstellung der Viskosität, Oberflächenspannung, pH-Wert und osmotischem Druck aufgenommen (z. B. suspendiert). Für Hydrochinon als Wirtssubstanz eignet sich beispielsweise ein wäßriges System mit folgender Zusammensetzung: 1% Gelatinelösung, 1% Albuminlösung, 10% Glycerinlösung, 15% Propylenglykollösung, Mischungen von Natriumcholat und Phosphatidylcholin in Wasser, 0,01-1% Phosphati­ dylcholindispersion (wäßrig), 1% Methylcellulose, 1-2% Dextranlösung, 1% Agarlösung, 2% Tweenlösung (Tween 80) und 1% Gummi arabicum.

Durch die Auflösung des Clathrats wird das enthaltene Gas freigesetzt. Die Geschwindigkeit der Freisetzung des Gases ist unter anderem abhängig von der Wirtssubstanz, der Korngröße und dem verwendeten wäßrigen System und kann in weiten Grenzen eingestellt werden. Mit Hilfe der Clathrate sind auf einfachem Wege injizierbare, gashaltige pharmazeutische Zubereitungen zu erhalten.

Im folgenden wird die Erfindung am Beispiel von Xenon und xenonhalti­ gen Gasen erläutert, woraus keine Beschränkung auf Xenon oder xe­ nonhaltige Gase abzuleiten ist und wobei die Angaben auf lipophile Edelgase übertragen werden können.

Das eingesetzte Xenon-Gas hat im allgemeinen die natürliche Isotopen­ zusammensetzung. Die Isotopenzusammensetzung des Xenons kann sich von der natürlichen Isotopenzusammensetzung unterscheiden.

Das Xenon-Gas wird vorzugsweise in hoher Reinheit, wie für medizini­ sche Gase üblich, eingesetzt. Das Xenon-Gas dient als reines Gas oder im Gemisch mit anderen Gasen als Injektionsanästhesiemittel oder In­ jektionsnarkosemittel. Im Unterschied zu Xenon als Inhalationsnarko­ semittel, das immer im Gemisch mit Sauerstoff eingesetzt werden muß, kann das Injektionsnarkosemittel mit dem reinen Gas in die Blutbahn appliziert werden.

Xenonhaltige Gase sind Gasgemische die Xenon enthalten. Vorzugs­ weise enthalten die Gasgemische mehr als 50 Vol.% Xenon, besonders bevorzugt mehr als 70 Vol.-% Xenon, insbesondere mehr als 80 Vol.-% Xenon. Die Gasgemische können neben Xenon ein oder mehrere Gase oder bei Körpertemperatur und Normaldruck gasförmige Stoffe enthal­ ten. Verwendbare Gasgemische sind beispielsweise Xenon- Kohlendioxid-Gasgemische.

Das Injektionsanästhesiemittel wird beispielsweise mittels geeigneter Vorrichtungen wie Mikrokatheter oder Injektionsspritze in die Blutbahn, vorzugsweise intravenös, eingeführt. Das Injektionsanästhesiemittel wird vorzugsweise unmittelbar vor der Verabreichung durch Aufnahme der festen Teilchen in einer Flüssigkeit erzeugt. Beispielsweise werden feste Teilchen und Flüssigkeit innig vermischt. Geeignete Flüssigkeiten sind z. B. Blut oder injizierbare, körperverträgliche Flüssigkeiten. Kör­ perverträgliche Flüssigkeiten sind z. B. Blutersatzmittel, z. B. isotoni­ sche Lösungen wie physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung und Tyrode-Lösung oder sogenannte Plasma(volumen)-Expander, das sind dickflüssige Lösungen von makromolekularen Substanzen wie Dextra­ ne, Gelatine-Derivate, Stärke-Derivate, Serumproteine oder perfluorierte Verbindungen wie Fluorkohlenstoffe, perfluorierte Ether und Amine, ge­ gebenenfalls mit Polyethern emulgiert. Zur Herstellung körperverträgli­ cher Flüssigkeiten werden im allgemeinen wäßrige Lösungen von ma­ kromolekularen Substanzen wie Polysacchariden, Peptiden oder Protei­ nen verwendet.

Flüssige Injektionsanästhetika lassen sich beispielsweise mittels peri­ staltischer Pumpen oder konventioneller Infusionspumpen dosiert verab­ reichen, wobei die Infusionsrate, vorzugsweise gesteuert, variiert wer­ den kann. Die Verabreichung der flüssigen Injektionsanästhetika kann auch einfach mittels Infusionsbeutel/Infusionsleitung/Katheter oder mit­ tels einer Spritze in die Blutbahn erfolgen. Die Abgabe des flüssigen Injektionsanästhetikums aus einem Infusionsbeutel kann beispielsweise anhand eines Regelventils in der Schlauchleitung und einer Steuerung gesteuert werden.

Das Injektionsanästhesiemittel kann dem Blut auch außerhalb des Kör­ pers zugeführt werden und das mit dem Injektionsanästhesiemittel bela­ dene Blut in den Körper injiziert oder infundiert werden.

Das in den Körper eingeführte Xenon wird nach derzeitigen Erkenntnis­ sen über die Lunge ausgeatmet. Besonders vorteilhaft wird das ausge­ atmete Gas (Exspirationsgas) des Patienten während der Narkose ana­ lysiert und der gemessene Xenon-Gehalt im Exspirationsgas oder ein entsprechendes Meßsignal zur Überwachung der Narkose oder zur Steuerung der Dosierung von Injektionsanästhesiemittel oder Injektions­ narkosemittel genutzt werden.

Vorteilhaft wird die Zusammensetzung des Exspirationsgases mit Hilfe eines Analysegerätes wie einem Massenspektrometer online verfolgt, wobei das Meßsignal des Massenspektrometers, das dem Xenon- Gehalt oder dem Gehalt eines anderen Gases im Exspirationsgas ent­ spricht, einem Steuergerät zugeführt wird, das die Dosierung des Injek­ tionsanästhesiemittels steuert. Der Einsatz des Massenspektrometers und die Steuerung der Anästhesiemittelmittelzufuhr erfolgt beispielswei­ se analog zu dem für die Inhalationsnarkose in WO 97/20591 (interne Bezeichnung MG 1970) beschriebenen Verfahren, worauf hiermit Bezug genommen wird.

Die Verabreichung des Injektionsanästhesiemittels kann in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen pharmakologisch wirksamen Mitteln erfolgen, und zwar als Bestandteil des Injektionsanästhesiemit­ tels und/oder durch getrennte Verabreichung von Injektionsanästhesie­ mittel und pharmakologisch wirksamem Mittel.

Es wurde gefunden, daß die flüssigen Präparationen mit vorzugsweise Xenon oder xenonhaltigen Gasen sedierend, analgetisch, antiinflam­ matorisch und muskelrelaxierend sind. Demgemäß können insbesonde­ re xenonhaltige flüssige Präparationen als Injektionssedierungsmittel (Sedativum), als Injektionsanalgetikum, als Injektionsantiinflammations­ mittel oder als Injektionsmuskelrelaxans eingesetzt werden. Die Mittel werden in pharmakologisch wirksamer Menge verabreicht.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Arzneimittel, das gasge­ füllte Teilchen, insbesondere Mikropartikel und Xenon, enthält.

Claims (8)

1. Injektionsanästhesiemittel, das Teilchen mit einem lipohilen Gas ent­ hält.

2. Injektionsanästhesiemittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Argon, Krypton, Xenon, Lachgas oder Gemische von mindestens zwei dieser Gase als lipophiles Gas eingesetzt werden.

3. Injektionsanästhesiemittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß als Teilchen Mikropartikel, Mikrokapseln, Mikrospheren, Clathrate, Cavitate oder andere Einschlußverbindungen eingesetzt wer­ den.

4. Injektionsanästhesiemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da­ durch gekennzeichnet, daß das Injektionsanästhesiemittel die Teilchen in einer körperverträglichen Flüssigkeit enthält.

5. Verwendung eines Injektionsanästhesiemittels nach einem der An­ sprüche 1 bis 4 zur Narkose.

6. Verwendung von Teilchen mit einem lipophilen Gas zur Herstellung eines Injektionsanästhetikums, Injektionssedativums, Injektionsanalgeti­ kums, Injektionsantiinflammationsmittels oder Injektionsmuskelrelaxans.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Argon, Krypton, Xenon, Lachgas oder Gemische von mindestens zwei dieser Gase als lipophiles Gas eingesetzt werden.

8. Arzneimittel, das gasgefüllte Teilchen enthält.