DE60121016T2 - Polymere mizelle mit darin eingeschlossenem cisplatin und ihre verwendung - Google Patents

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Nobuhiro Seven-Star-Mansion-Ueno 60 Taito-ku NISHIYAMA
Masayuki Chiba-shi Yokoyama
Teruo Ichikawa-shi OKANO
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen Komplex eines Copolymeren (nachstehend als PEG-P(Glu) abgekürzt), das ein Poly(ethylenglykol)-Segment (nachstehend als PEG abgekürzt) und ein Poly(α-glutaminsäure)-Segment (nachstehend als P(Glu) abgekürzt) mit Cisplatin umfasst. Die Erfindung betrifft auch ein pharmazeutisches Präparat, das den obigen Komplex als Wirkstoff enthält.
  • Stand der Technik
  • Cisplatin (cis-Diamindichlorplatinum (II); nachstehend als CDDP abgekürzt) ist ein sehr wirksames karzinostatisches Mittel in der medizinischen Praxis. Es ist jedoch bekannt, dass es sehr starke Nebenwirkungen, wie nephrotoxische Wirkungen, hat. Weiterhin wird, wenn das CDDP in das Blut verabreicht wird, es rasch an die Außenseite des Körpers durch Glomerular-Filtration ausgeschieden, so dass seine Halbzeit im Blut sehr kurz ist. Demgemäß ist schon von vielen Forschern versucht worden, pharmazeutische Präparate herzustellen, um die Halbwertszeit des CDDP im Blut zu verlängern und die Nephrotoxizität zu verringern. Die derzeitige Situation ist trotzdem so, dass bislang noch keine erfolgreichen Beispiele für ein solches Arzneimittel erhalten werden konnten.
  • Die derzeitige Situation ist also so, dass im Allgemeinen vor der Verabreichung eines CDDP-Mittels eine geeignete Transfusion angelegt wird und dass das CDDP dann mit einer großen Menge einer physiologischen Kochsalzlösung oder einer Glucose-Salzlösung vermischt wird und intravenös innerhalb von mehreren Stunden in die Infusionslösung eingetropft wird.
  • Es wird daher stark angestrebt, ein pharmazeutisches Präparat zu entwickeln, das es möglich macht, eine neue Verabreichungsform anstelle der komplizierten und zeitraubenden Infusionsbehandlung, z.B. einer intravenösen Bolus-Verabreichung, durchzuführen.
  • Um einem solchen Bestreben Rechnung zu tragen, haben die benannten Erfinder schon eine polymere Metall-Komplex-Mizelle vorgeschlagen, die dadurch erhalten worden ist, dass ein Komplex von Poly(ethlyenglykol)-Poly-(α,β-asparaginsäure) (nachstehend als PEG-P(Asp) abgekürzt) mit CDDP in einem wässrigen Medium gebildet wird (vergleiche z.B. Yokoyama; Kataoka et al., J. Controlled Release 39 (1996) 351-356; Nishiyama; Kataoka et al., Langmuir 1999, 15, 377-383). Die obige polymere Metall-Komplex-Mizelle hält ihre stabile Mizellenstruktur in gereinigtem Wasser über einen langen Zeitraum aufrecht, und sie setzt langsam einen Pt(II)-Komplex in einer physiologischen Kochsalzlösung (0,15M NaCl-Lösung) von 37°C frei. Sie kann eine Polymer-Mizellenstruktur über einen Zeitraum von etwa 10 Stunden aufrecht erhalten. Es sind daher schon Untersuchungen dahingehend durchgeführt worden, diese Metall-Komplex-Mizellen in einer physiologischen Umgebung, z.B. im Blutkreislauf, über einen erheblich langen Zeitraum zu präsentieren. Es ist auch schon berichtet worden, dass bei der Durchführung einer intravenösen Verabreichung die obigen Metallkomplex-Mizellen einen karzinostatischen Effekt und einen die Nephrotoxizität verringernden Effekt zeigen. Diese Eigenschaften sind erheblich besser im Vergleich zu denjenigen, die bei Verwendung der einfachen CDDP-Substanz erhalten werden (vergleiche z.B. Kataoka, PHARM TECH JAPAN Bd. 16, Nr. 8 (2000) 1209 bis 1219).
  • Jedoch wird immer noch angestrebt, ein pharmazeutisches Präparat zu entwickeln, das – wenn möglich – die Form von polymeren Mizellen in einer physiologischen Umgebung über weiter verlängerte Zeiträume aufrechterhalten kann. Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen polymeren Metall-Komplex zur Verfügung zu stellen, der seine Polymer-Mizellen-Form in einer physiologischen Umgebung über weiter verlängerte Zeiträume als im Falle der vorstehend genannten polymeren Metall-Komplex-Mizellen von PEG-P(Asp) mit CDDP aufrecht erhalten kann.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Im Allgemeinen ist es bei der Stabilisierung eines Metallkomplexes der übliche Fall, dass das Metall aus dem Komplex in nicht-freigesetzter Form zurückbleibt oder nicht mit geeigneter Geschwindigkeit wirksam freigesetzt wird. Wenn z.B. ein Chlorionen-Ligand von CDDP durch die Seitenkettereste (die eine erheblich stärkere nucleophile Natur als Carboxylanionen haben) von Cystein, Methionin und Histidin, die in Proteinen enthalten sind, ersetzt wird, dann wird ein sehr stabiler Komplex gebildet, der selbst in einer physiologischen Kochsalzlösung nicht erneut durch den Chlorionen-Liganden ersetzt wird. Es ist aber so, dass das CDDP in bestimmten Fällen in einem Organismus keine Aktivität zeigt. Die genannten Erfinder haben daher Untersuchungen hinsichtlich der Entwicklung eines Trägers durchgeführt, der einen Liganden aufweist, der durch einen Chlorionen-Liganden von CDDP ersetzt werden kann. Als Ergebnis wurde überraschenderweise gefunden, dass ein Komplex eines Blockcopolymeren, umfassend ein Poly(ethylenglykol)-Segment und ein Poly-(α-glutaminsäure)-Segment mit CDDP charakteristische Eigenschaften, die die Aufgabe der vorliegenden Erfindung lösen, hat, obgleich er eine Seitenkette, ein Carboxylanion (-COO–) gemeinsam mit PEG-P(Asp) als Ligand hat, die durch ein Chlorion von CDDP ersetzt werden kann.
  • Daher wird erfindungsgemäß ein Komplex, umfassend ein Blockcopolymeres, angegeben durch die folgende Formel I oder II, und Cisplatin zur Verfügung gestellt, wobei das Äquivalentverhältnis (Pt/COO–) von Pt in Cisplatin zu einem Carboxylanion des obigen Copolymeren 0,3 oder mehr, vorzugsweise 0,5 oder mehr, beträgt:
  • Figure 00030001
  • In den oben angegebenen Formeln I und II steht R1 unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die durch eine funktionelle Gruppe substituiert sein kann; A steht unabhängig für NH, CO oder R5(CH2)pR6, wobei R5 O, OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH oder COO steht; R6 steht für NH oder CO; und p ist eine ganze Zahl von 1 bis 6; R2 steht unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe. R3 steht unabhängig für ein Wasserstoffatom oder einen hydrophoben Rest, und m ist unabhängig eine ganze Zahl von 50 bis 5000, vorzugsweise 100 bis 1000; und n ist unabhängig eine ganze Zahl von 5 bis 1000, vorzugsweise 10 bis 500.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin als weitere Ausführungsform ein pharmazeutisches Präparat, insbesondere ein karzinostatisches Mittel, umfassend den oben beschriebenen Komplex als Wirkstoff, zur Verfügung.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die 1 ist ein Diagramm, das die Dispergierbarkeit von verschiedenen CDDP-Einkapselungs-PEG-P(Glu)-Materialien gemäß der Erfindung, hergestellt im Beispiel 1, zeigt. Die Werte wurden durch Messung der dynamischen Lichtstreuung (DLS) erhalten.
  • Die 2 ist ein Diagramm, das das Freisetzungsverhältnis von CDDP(Pt) aus einer CDDP-einkapselnden PEG-P(Glu)-Polymer-Mizelle gemäß der vorliegenden Erfindung und einer zum Vergleich verwendeten CDDP-einkapselnden PEG-P(Asp)-Polymer-Mizelle in eine physiologische Kochsalzlösung hinein zeigt. Die Symbole in dem Diagramm haben die folgenden Bedeutungen: Δ: PEG-P(Asp) 5-40;
    Figure 00030002
    dto. 5-80;
    Figure 00030003
    PEG-P(Glu) 5-35;
    Figure 00030004
    dto. 12-35; und
    Figure 00030005
    dto. 12-70.
  • Die 3 ist ein Diagramm, das die Veränderung der relativen Intensität des Streulichts bei einer statischen Lichtstreuung (SLS) im Verlauf der Zeit zur Bestimmung der Stabilität einer erfindungsgemäßen CDDP-einkapselnden PEG-P(Glu)-Polymer-Mizelle und einer zum Vergleich verwendeten CDDP-einkapselnden PEG-P(Asp)-Polymer-Mizelle in einer physiologischen Kochsalzlösung zeigt. Die Signale in dem Diagramm sind die gleichen wie in 2.
  • Die 4 ist ein Diagramm, das die jeweiligen Ergebnisse, erhalten durch Bestimmung der Veränderung der Platin-Konzentration im Blutplasma (4(A)) und der Veränderung im Ver lauf der Zeit von (4(B) zu (E)) als Akkumulation von Platin in den beobachteten Hauptorganen zeigt. Bei der Bestimmung wurden freie CDDP- und CDDP-einkapselnde Mizellen aus einer Caudatvene gemäß Beispiel 4 verabreicht. Im Diagramm haben die Symbole die folgenden Bedeutungen:
    Figure 00040001
    freies CDDP; Δ: PEG-P(Asp) 5-40;
    Figure 00030004
    PEG-P(Glu) 12-35; und
    Figure 00030005
    dto. 12-70.
  • Die 5 ist ein Diagramm, das die jeweiligen Ergebnisse, erhalten durch Bestimmung eines Antitumoreffekts (5(A)) einer Maus bei einer dem CDDP äquivalenten Dosis, zeigt. Die Werte wurden erhalten, als eine aus freiem CDDP oder PEG-P(Glu) 12-35 gebildete CDDP-einkapselnde Mizelle einmal aus einer Caudatvene gemäß Beispiel 5 verabreicht wurde. Veränderung im Körper (5(B)) und Veränderung des relativen BUN-Wertes (5(C)) (
    Figure 00030004
    freies CDDP; und
    Figure 00030005
    PEG-P(Glu) 12-35).
  • Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung
  • Der erfindungsgemäße Komplex ist als eine sogenannte Koordinationsverbindung zu verstehen, bei dem ein Chlorion oder beide Chlorionen in einem CDDP-Molekül durch ein Carboxylanion des oben beschriebenen Blockcopolymeren ersetzt wurde bzw. wurden. Jedoch soll diese Definition nicht notwendigerweise auf einen Komplex beschränkt sein, bei dem alle CDDP-Moleküle eine Koordinationsbindung mit dem oben beschriebenen Blockcopolymeren bilden. Mit anderen Worten ausgedrückt, ein Teil der CDDP-Moleküle kann auf das obige Blockcopolymere aufgrund irgendeiner anderen physikalischen Bindung als einer Koordinationsbindung übertragen worden sein. Es wird jedoch ein Komplex bevorzugt, bei dem alle CDDP-Moleküle, die übertragen worden sind, koordinativ mit den Carboxylgruppen des obigen Blockcopolymeren an eines der zwei Chlorionen oder an beide Chlorionen im CDDP-Molekül gebunden sind.
  • Die Bezeichnung "Cisplatin (oder CDDP)" in "herrührend von und Cisplatin (oder CDDP)", "Cisplatin (oder CDDP)-einkapselnd" und "eingekapseltes Cisplatin (oder CDDP)", die hierin verwendet wird, soll nicht notwendigerweise eine Substanz mit der folgenden Strukturformel bedeuten:
  • Figure 00040002
  • Vielmehr werden diese Bezeichnungen mit der Bedeutung verwendet, dass eine Substanz, die in einem Zustand vorliegt, dass ein oder zwei Chlorionen (Cl–) von dem obigen Gewebe eliminiert worden sind, darin eingeschlossen ist.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Polymer-Mizelle" hat die üblicherweise auf dem betreffenden technischen Gebiet verwendete Bedeutung. Genauer gesagt soll darunter eine strukturelle Substanz vom Kern-Hüllen-Typ, umfassend eine Hülle (äußere Hülle), umfassend ein PEG-Segment und einen Kern (inneren Kern), umfassend ein P(Asp)- oder P(Glu)-Segment in dem oben beschriebenen Blockcopolymeren, verstanden werden. Erfindungsgemäß soll diese Polymer-Mizelle keinen Beschränkungen unterworfen sein, und genauer gesagt bedeutet diese Bezeichnung eine Substanz, gebildet durch Unterwerfen des Blockcopolymeren einer autonomen multimolekularen Assoziation in einem wässrigen Medium bei einer Coexistenz von CDDP.
  • Das erfindungsgemäß verwendete Blockcopolymere kann jedes beliebige Copolymere sein, solange es durch die oben angegebenen Formeln 1 oder 2 angegeben wird und das Ziel der vorliegenden Erfindung löst. Diese Copolymeren können dadurch hergestellt werden, dass die Benzylgruppen eines Blockcopolymeren, umfassend ein Poly(ethylenglykol)-Segment und ein Poly-(γ-benzyl-α-glutamat)-Segment, wie beispielsweise in der Patentschrift Nr. 2777530 (oder der US-PS Nr. 5 449 513) beschrieben, teilweise hydrolysiert werden oder nach einer Transveresterung teilweise hydrolysiert werden oder im Wesentlichen vollständig hydrolysiert werden und erforderlichenfalls teilweise mit Carboxylgruppen verestert werden.
  • Die funktionelle Gruppe kann im Falle, dass R1 für eine Alkylgruppe, die mit einer funktionellen Gruppe substituiert sein kann, gemäß Formel I und II steht, gewöhnlich eine Hydroxylgruppe einschließen, die durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein kann, z.B. eine Acetal- oder eine Aldehydgruppe, eine Aminogruppe, eine Mercaptogruppe und einen Zuckerrest, der zu einem Ketal reduziert werden kann. Die Alkylgruppe, die eine solche funktionelle Gruppe haben kann, schließt eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ein, und sie kann vorzugsweise lineare oder verzweigte Niedrigalkylgruppen, wie solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, i-Propyl und sek.-Butyl, einschließen. Das Blockcopolymere der Formel I oder II mit solchen Gruppen R1 kann dadurch hergestellt werden, dass ein entsprechendes Segment durch ein Verfahren, beschrieben z.B. in den folgenden WO-Veröffentlichungen WO96/33233, WO97/06202 und WO96/32434, hergestellt wird, dass dann z.B. ein ω-Terminal davon in eine Aminogruppe umgewandelt wird und dass diese Gruppe bzw. dieses Produkt als ein Initiator für die Polymerisation von γ-Benzylglutamat-N-carbonsäureanhydrid verwendet wird. Die γ-Benzylgruppe (entsprechend R2) des so erhaltenen Blockcopolymeren kann, wie oben bereits zum Ausdruck gebracht wurde, teilweise hydrolysiert und/oder transverestert sein oder durch eine im Wesentlichen vollständige Hydrolyse eliminiert worden sein. Die Alkylgruppe und die Aralkylgruppe (eine Benzylgruppe und eine Phenethylgruppe), wie oben beschrieben, können in bestimmten Fällen in diese Substanzen teilweise eingeführt worden sein. Die Bezeichnung "im Wesentlichen vollständige Hydrolyse" soll den Fall angeben, dass mindestens 95%, vorzugsweise 99%, der Estergruppen eliminiert bzw. eingeschlossen sind, wobei zur Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe vorzugsweise 100% der Estergruppen eliminiert worden sind. Wenn eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe nach einer teilweisen Hydrolyse oder nach einer vollständigen Hydrolyse (R2 hat eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom) eingeführt worden ist, dann können bis zu 70%, vorzugsweise 50%, und mehr bevorzugt 30%, Estergruppen vorhanden sein.
  • In diesem Fall entspricht das Material einem Copolymeren, angegeben durch die Formel I-a, worin A in der Formel I für NH steht:
    Figure 00060001
  • Darin haben R1, R2, R3, m und n die gleichen Definitionen wie im Falle der Formel I.
  • Die Gruppierung in der Formel I oder II kann, wie oben beschrieben wurde, durch ein Verfahren zur Veränderung des ω-Terminals in dem PEG-Segment oder ein Verfahren zur Verbindung des PEG-Segments mit dem P(Glu)-Segment verändert werden, und dieses Symbol kann zusätzlich zu dem in Formel I-a angegebenen NH auch CO oder R5(CH2)pR5 (wobei R5 für O, OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH oder COO steht; R6 für NH oder CO steht; und p eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist) bedeuten.
  • R3 in Formel I oder II ist ein Wasserstoffatom oder ein hydrophober Rest. Der hydrophobe Rest kann im Falle von beispielsweise der Formel I und der Formel II jeweils C8-16-Alkylcarbonyl und C8-16-Alkyl, Phenylacetyl und Benzyl, Diphenylacetyl und Benzhydryl, Pyrensulfonyl und Pyrenyl, Adamantyl und Cholesteryl einschließen, soll jedoch nicht darauf beschränkt sein. Diese Reste können durch ein Säurechlorid-Verfahren und zusätzlich hierzu auch durch ein aktives Veresterungsverfahren eingeführt werden. Solche hydrophobe Reste können in bestimmten Fällen zweckmäßig sein, um die Fähigkeit einer Selbstassoziation des erfindungsgemäßen Komplexes in einem wässrigen Medium zu erhöhen.
  • Die Bezeichnung m in der Formel I oder II steht für eine ganze Zahl von 50 bis 5000, vorzugsweise 100 bis 1000, und n bedeutet eine ganze Zahl von 5 bis 1000, vorzugsweise 10 bis 500. Diese Zahlen für diese Werte m und n können entsprechend dem Vorhandensein oder der Abwesenheit oder des Verhältnisses der Anwesenheit anderer Gruppen als einem Wasserstoffatom, wie R2 und R3 in Formel I oder II, verändert werden, und es werden solche Zahlen bevorzugt, bei denen eine Polymer-Mizelle gebildet werden kann, die ein Molekül oder einen Teil, herrührend von Cisplatin, einkapseln kann (oder Cisplatin einkapseln kann), wenn der erfindungsgemäße Komplex in Wasser solubilisiert. Z.B. steht R2 für Benzyl, und im Falle einer derartigen hydrophoben Seitenkette wird, wenn das restliche Carboxylat an CDDP gebunden worden ist, eine Mizelle gebildet, so dass eine beliebige Einführungsrate eingestellt werden kann.
  • Weiterhin ist in dem erfindungsgemäßen Komplex vorzugsweise durch eine Messung der statischen Lichtstreuung festgestellt worden, dass die oben beschriebene Polymer-Mizelle in gereinigtem Wasser von 37°C stabil vorhanden ist und dass die Mizellen-Form in einer physiologischen Kochsalzlösung (0,15M NaCl-Lösung) über mindestens etwa 15 Stunden aufrecht erhalten wird. Der Ausdruck "in gereinigtem Wasser stabil vorhanden" bedeutet, dass bei der Dispergierung oder Auflösung der Polymer-Mizelle in gereinigtem Wasser das darin enthalte ne, im Wesentlichen eingekapselte CDDP nicht aus der Polymer-Mizelle in Wasser über mindestens zwei Tage freigesetzt wird. In den Komplexen, die in den späteren Beispielen beschrieben werden, wurde festgestellt, dass das CDDP selbst nach 80 Stunden nicht in das Wasser freigesetzt worden war. Es wurde weiterhin festgestellt, dass die Mizellen über einen Zeitraum von mehreren Monaten oder länger stabil waren. Andererseits baut sich die Tatsache, dass durch Messung der statischen Lichtstreuung die Aufrechterhaltung der Mizellen-Form in einer physiologischen Kochsalzlösung festgestellt wurde, im Allgemeinen darauf auf, dass es bekannt ist, dass die Intensität von gestreutem Licht bei der statischen Lichtstreuung (SLS) ein scheinbares bzw. offensichtliches mittleres Molekulargewicht des Polymeren angibt, so dass die Veränderung des scheinbaren bzw. offensichtlichen Molekulargewichts der Polymer-Mizelle durch Veränderung der Intensität des gestreuten Lichts bei der SLS-Methode ermittelt werden kann. So wird z.B. geschätzt, dass eine fixierte CDDP-einkapselnde PEG-P(Asp)-Mizelle ihr scheinbares bzw. offensichtliches Molekulargewicht in einer physiologischen Kochsalzlösung von 37°C über einen Zeitraum von etwa 10 Stunden aufrecht erhält und dann dissoziiert. Demgegenüber wird jedoch in einer erfindungsgemäßen PEG-P(Glu)-Mizelle das scheinbare bzw. offensichtliche Molekulargewicht der Polymer-Mizelle über einen Zeitraum von etwa 15 Stunden aufrechterhalten (d.h., die Mizellen-Form wird aufrechterhalten). Weiterhin wird bei der erfindungsgemäßen Polymer-Mizelle das scheinbare bzw. offensichtliche Molekulargewicht des Polymeren vorzugsweise über einen Zeitraum von etwa 20 Stunden aufrechterhalten.
  • Weiterhin hat die erfindungsgemäße Polymer-Mizelle einen kumulanten Teilchendurchmesser von etwa 15 bis etwa 500 nm, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 200 nm, erhalten durch Messung der dynamischen Lichtstreuung (DLS) in einem wässrigen Medium. Es kann sich um eine monodispergierte Mizelle mit einer engen Verteilung der Teilchengröße handeln.
  • Bei einem in einer solchen Polymer-Mizelle eingekapselten CDDP beträgt das Äquivalentverhältnis (Pt/COO–) des in dem CDDP enthaltenen Pt zu dem Carboxylanion, das in dem Copolymeren enthalten ist, 0,3 oder mehr, vorzugsweise 0,5 oder mehr. Wenn dieser Wert kleiner als 0,3 ist, dann kann in einem bestimmten Fall nicht üblicherweise eine stabile Polymer-Mizelle gebildet werden. Je höher dieser Wert ist, desto länger ist die Polymer-Mizelle stabil. Gewöhnlich beträgt dieser Wert 2 oder weniger. Im Allgemeinen hat die Polymer-Mizelle eine kritische Assoziationskonzentration (c. a. c), und die CDDP-einkapselnde Mizelle gemäß der vorliegenden Erfindung ist gegenüber einer Verdünnung sehr stabil.
  • Andererseits soll keine theoretische Einschränkung vorgenommen werden, und die obige CDDP-einkapselnde Mizelle setzt CDDP in einer physiologischen Kochsalzlösung von 37°C, die nahe am physiologischen Zustand ist, langsam frei, begleitet von einem Ersatz eines Liganden (COO– → Cl–) eines Pt(II)-Komplexes. Die Mizellen-Form wird, wie oben beschrieben, nach etwa 15 Stunden zersetzt. Es wird angenommen, dass in einer solchen CDDP-einkapselnden Mizelle eine Hülle (äußere Hülle) ein Gewebe hat, bei dem mehrere zehn bis mehrere hundert Stücke von flexiblen und hydrophilen PEG-Segmenten eng aneinander ange ordnet sind und aus einer Grenzfläche zu einem Kern (inneren Kern) in Bürstenform austreten. Weiterhin fällt das Material in einen mesoskopischen Größenbereich (ein Wert von 20 bis 100 nm), so dass eine nicht-spezifische Einarbeitung durch das retikuloendotheliale System (RES), repräsentiert durch eine Kupffer-Zelle der Leber, verhindert wird. Dazu kommt noch, dass eine Filtration durch die Glomerula verhindert werden kann. Daher wird angenommen, dass die obige CDDP-einkapselnde Mizelle im Blutstrom über 15 Stunden lang in Mizellen-Form zirkulieren kann. Dann kann im Wesentlichen freies CDDP im Tumorteil über kurze Zeit freigesetzt werden. Weiterhin hat die CDDP-einkapselnde Mizelle eine niedrige Toxizität, wie beispielsweise eine ähnliche Nephrotoxizität, wie das CDDP-einkapselnde PEG-P(Asp), beschrieben in Kataoka, PHARM. TECH. JAPAN, Bd. 16, Nr. 8 (2000) 1209 bis 1219.
  • Demgemäß kann der erfindungsgemäße Komplex, genauer gesagt die CDDP-einkapselnde PEG-P(Glu)-Mizelle, eine Antitumor-Aktivität, die einer einfachen CDDP-Substanz eigen ist, in einer neuen Verabreichungsform zeigen. Daher wird erfindungsgemäß ein karzinostatisches Mittel zur Verfügung gestellt, das den erfindungsgemäßen Komplex als Wirkstoff enthält. Ein solches karzinostatisches Mittel wird in gefriergetrockneter Form der oben beschriebenen CDDP-einkapselnden PEG-P(Glu)-Mizelle selbst oder erforderlichenfalls zusammen mit einem Füllstoff, wie z.B. Glucose, Mannose, und einem Oligomeren oder einem Stabilisator, wie Polyethylenglykol, gelagert. Das Mittel kann durch eine intravenöse Bolus-Verabreichung unter Verwendung eines solchen Verdünnungsmittels, dass die Anfangskonzentration des Wirkstoffs 0,1 bis 10 mg/ml beträgt, verabreicht werden. Die Verabreichung kann beispielsweise in Form einer sterilen isotonischen wässrigen Lösung erfolgen, so dass die Dosis gewöhnlich 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht beträgt.
  • Die erfindungsgemäße CDDP-einkapselnde PEG-P(Glu)-Mizelle kann in gleicher Weise hergestellt werden, wie diejenige von PEG-P(Asp), beschrieben in der oben angegebenen Druckschrift von Nishiyama et al.
  • Die vorliegende Erfindung soll nun anhand der speziellen Beispiele weiter erläutert werden. Die Erfindung soll jedoch darauf nicht eingeschränkt sein.
  • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel ist ein Produktionsbeispiel für die erfindungsgemäße CDDP-einkapselnde Polymer-Mizelle sowie für die Herstellung des PEG-P(Glu), beschrieben in der oben genannten Druckschrift von Nishiyama et al. Das erfindungsgemäß verwendete Blockcopolymere kann beispielsweise durch die folgende Strukturformel:
    Figure 00080001
    angegeben werden.
  • Cisplatin (CDDP) wurde in Wasser (5 mmol/l) aufgelöst. In dieser Lösung ([CDDP]/[Asp oder Glu] = 1,0) wurden ein Polyethylenglykol-Polyaspartinsäure-Blockcopolymeres (PEG-P(Asp)) und ein Polyethylenglykol-Polyglutaminsäure-Blockcopolymeres (PEG-P(Glu)) aufgelöst. (Nachfolgend bedeutet die Angabe des Blockcopolymeren in den Beispielen (ein Molekulargewicht von PEG × 10–3) – (Polymerisationsgrad der Polyaminosäure). So bedeutet z.B. PEG-P(Glu) 5-35, dass das PEG ein Molekulargewicht von etwa 5000 hat, und (Glu) hat einen Polymerisationsgrad von etwa 35). Diese Komponenten wurden 72 Stunden lang bei 37°C miteinander umgesetzt. Die resultierende Lösung wurde durch wiederholte Ultrafiltration gereinigt (fraktioniertes Molekulargewicht: 100.000).
  • Es wurde der Teilchendurchmesser gemessen (kumulante Analyse) durch eine dynamische Lichtstreuung (DLS). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Aus den Werten von PEG-P(Asp) 5-40 und 5-79 wurde festgestellt, dass monodispergierte Teilchen jeweils mit Teilchendurchmessern von 22,1 nm und 22,5 nm gebildet worden waren. Aus den Werten für PEG-P(Glu) 5-35, 5-70 und 12-70 wurde festgestellt, dass monodispergierte Teilchen mit jeweiligen Teilchendurchmessern von 114 nm, 29,7 nm und 35,2 nm gebildet worden waren (vergleiche 1). Im Gegensatz hierzu wurde aufgrund aller Werte von PEG-P(Asp)12-29 festgestellt, dass keine Partikel gebildet worden waren. D.h., der Teilchendurchmesser der Polymer-Mizellen wurde erhöht, indem das Polyaminsäuregewebe, das den Polymer-Mizellen-Innenkern aus der Aspartinsäure (Asp) bildete, zu der stärker hydrophoben Glutaminsäure (Glu) abgeändert wurde. Es wurde weiterhin ermöglicht, Polymer-Mizellen herzustellen, die ein Copolymeres, enthaltend PEG mit einem Molekulargewicht von 12.000, umfassten. Letzteres konnte aus Asp nur mit Schwierigkeiten hergestellt werden.
  • Tabelle 1. Messung des Teilchendurchmessers (kumulante Analyse) durch DLS
    Figure 00090001
  • Beispiel 2
  • Das Freisetzungsverhalten von CDDP in einer physiologischen Kochsalzlösung von 37°C aus einer CDDP-einkapselnden Polymer-Mizelle, erhalten in Beispiel 1, wurde durch Dialyse (fraktioniertes Molekulargewicht der Dialysemembran: 1.000) bestimmt. Es wurde eine Dialysemembrane mit einem fraktionierten Molekulargewicht von 1.000 verwendet, um die Dialyse mit einer physiologischen Kochsalzlösung 50 Mal durchzuführen. Die in der nach ei nem bestimmten Zeitraum erhaltenen Außenflüssigkeiten enthaltende Menge von Platin (Pt) wurde durch flammfreie Atomabsorption bestimmt. Es wurde festgestellt, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit von CDDP aus den Polymer-Mizellen zu einem großen Ausmaß inhibiert wurde, indem die Struktur der die Mizelle bildenden Aminosäure von Asp auf Glu abgeändert wurde (vergleiche 2). Weiterhin konnte nicht festgestellt werden, dass CDDP aus den Mizellen in Wasser freigesetzt wurde.
  • Beispiel 3
  • Die Stabilität der Teilchen in den in Beispiel 1 erhaltenen Polymer-Mizellen in einer physiologischen Kochsalzlösung mit 37°C wurde anhand der Veränderung der relativen Intensität des Streulichts bei der statischen Lichtstreuung (SLS) bestimmt. Im Allgemeinen ist es bekannt, dass die Intensität des Streulichts bei der SLS-Analyse das scheinbare bzw. offensichtliche mittlere Molekulargewicht der Teilchen anzeigt. Es wurde festgestellt, dass die Mizellen ein nicht-lineares Dissoziationsverhalten in einer physiologischen Kochsalzlösung mit 37°C zeigten. Es erfolgte eine langsame Dissoziation, nachdem das scheinbare bzw. offensichtliche Molekulargewicht über einen bestimmten Zeitraum aufrechterhalten worden war. Es wurde weiterhin festgestellt, dass der Zeitraum, während dem das scheinbare bzw. offensichtliche Molekulargewicht der Mizellen aufrecht erhalten wurde, von etwa 10 Stunden auf etwa 30 Stunden stark ausgedehnt wurde, indem die Struktur der Aminosäure im inneren Kern der Mizelle von Asp auf Glu abgeändert wurde (vergleiche 3).
  • Beispiel 4
  • Untersucht wurde die Veränderung der Platin-Konzentration im Blutplasma und die Veränderung im Verlauf der Zeit der Akkumulation von Platin in den Hauptorganen. Die Analyse erfolgte durch Verabreichung von freiem CDDP und der CDDP-einkapselnden Mizellen von einer Caudatvene an eine C57BL6/N-Maus (n = 4, männlich, Alter: 6 Wochen). In dieser wurde ein Louis-Lungenkrebs subkutan in den hypogastrischen Bereich transplantiert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 4 zusammengestellt. Die Symbole in dem Diagramm haben die folgenden Bedeutungen:
    Figure 00040001
    freies CDDP; Δ: PEG-P(Asp) 5-40;
    Figure 00030004
    PEG-P(Glu) 12-35; und
    Figure 00030005
    dto. 12-70.
  • Bei einer Veränderung des Zeitraums der Blutplasma-Platin-Konzentration (4(A)) wurde festgestellt, dass die CDDP-einkapselnden Mizellen eine Retentionsfähigkeit für das Blutplasma hatten, die im Vergleich zu derjenigen von freiem CDDP stark verlängert worden war. Bei der Gruppe, der CDDP-einkapselnden Mizellen, gebildet aus PEG-P(Asp) 5-40, verabreicht worden war, wurde die Platin-Konzentration im Blutplasma auf einem hohen Wert (45% Dosis/ml) gehalten, bis 4 Stunden nach der Verabreichung verstrichen waren. Dann erfolgte eine rasche Verringerung, und es wurde ein Wert von 1,5% Dosierung/ml nach 24 Stunden erhalten. Demgegenüber wurde bei den Gruppen, denen CDDP-einkapselnde Mizellen, gebildet aus PEG-P(Glu) 12-35 und dto. 12-70, verabreicht worden waren, die Platin-Konzentration im Blutplasma auf einem hohen Wert (57 bzw. 34% Dosis/ml) gehalten, bis 8 Stunden nach Verab reichung verstrichen waren. Dann wurde die Konzentration langsam verringert, und die Werte nach 24 Stunden betrugen 11 bzw. 5,1% Dosis/ml. Es wird davon ausgegangen, dass diese Ergebnisse mit dem nicht-linearen Zerfallverhalten der Mizellen gegenüber der Zeit nicht inkonsistent sind. Es erfolgte eine nennenswerte Verzögerung durch Veränderung der Struktur der Aminosäure im inneren Kern der Mizellen von Asp auf Glu, was in einer physiologischen Kochsalzlösung von 37°C beobachtet wurde (vergleiche 3). Demgemäß wurde die Retentionszeit für das Blutplasma der CDDP-einkapselnden Mizellen stark verlängert, indem die Struktur der Aminosäure in dem inneren Kern der Mizellen von Asp auf Glu abgeändert wurde.
  • Bei der Akkumulation (4(B)) von Platin in einem Tumor wurde festgestellt, dass die CDDP-einkapselnden Mizellen im Vergleich zu Präparaten mit freiem CDDP wirksam akkumuliert wurden. Bei der Gruppe, der die CDDP-einkapselnden Mizellen, gebildet aus PEG-P(Asp) 5-40, verabreicht worden waren, war die Platin-Konzentration im Tumor bis 4 Stunden nach der Verabreichung, wo eine hohe Blutplasma-Platin-Konzentration festgestellt worden war, wirksam erhöht worden. Sie erreichte jedoch dann einen Peak, und der 24 Stunden nach der Verabreichung erhaltene Wert war 4,8 Mal so groß wie der Wert von freiem CDDP. Im Gegensatz hierzu war bei der Gruppe, der CDDP-einkapselnden Mizellen, gebildet aus PEG-P(Glu) 12-35 und dto. 12-70, verabreicht worden waren, die Platin-Konzentration im Blutplasma wirksam erhöht, bis 8 Stunden nach der Verabreichung verstrichen waren. Die nach 24 Stunden nach der Verabreichung ermittelten Werte waren 20 Mal bzw. 15 Mal so groß wie der Wert von freiem CDDP. D.h., die Tumor-Akkumulationsfähigkeit der CDDP-einkapselnden Mizellen wurde stark erhöht, indem die Struktur der Aminosäure in dem inneren Kern der Mizellen von Asp auf Glu abgeändert wurde.
  • Bei der Bestimmung der Akkumulation (4(C)) von Platin in der Niere wurde festgestellt, dass die CDDP-einkapselnden Mizellen eine hohe Akkumulation unmittelbar nach der Verabreichung (etwa 15 Minuten) wirksam inhibierten, was in freier CDDP festgestellt wurde. In der Literatur ist angegeben worden, dass eine Akkumulation von CDDP, die über bestimmte Schwellenwerte hinausgeht, eine Nephrotoxizität erzeugt, und dass zu erwarten ist, dass CPPD-einkapselnde Mizellen die Nephrotoxizität wirksam inhibieren, indem eine hohe Akkumulation in der Niere nach der Verabreichung verhindert wird. Es wurde bestätigt, dass, obgleich die aus PEG-P(Glu) gebildeten, CDDP-einkapselnden Mizellen eine ausgedehnte Blutplasma-Retentionsfähigkeit und eine hohe Tumor-Akkumulationsfähigkeit im Vergleich zu den entsprechenden Werten von CDDP-einkapselnden Mizellen, gebildet aus PEG-P(Asp) (4(A) und (B)), zeigten, die Mizellen nur den gleichen Wert der Akkumulationsfähigkeit in der Niere, die ein in einer Nebenwirkung von CDDP angegriffenes Organ war, hatten.
  • Bei der Akkumulation (4(D) und (E)) von Platin in der Leber und der Milz wurde festgestellt, dass die CDDP-einkapselnden Mizellen, gebildet aus PEG-P(Asp) 5-40, eine rasche und hohe Akkumulation in der Leber und der Milz nach dem Verlauf von 8 Stunden nach der Verabreichung zeigten. Die Platin-Konzentration im Blutplasma wurde plötzlich verringert, doch zeigten die aus PEG-P(Glu) gebildeten Mizellen keine derartige plötzliche Akkumulation in der Leber und der Milz, so dass insbesondere in Mizellen, gebildet aus PEG-P(Glu) 12-35, eine Akkumulation des Platins in der Leber wirksam gehemmt wurde.
  • Der Bereich unterhalb der Kurve (AUC) wurde aus einer Gewebe-Platin-Konzentrations-Zeitkurve von freiem CDDP und von CDDP-einkapselnden Mizellen gemäß 4 errechnet, um das Verhältnis von AUC für jedes Organ zu dem entsprechenden Wert eines Tumors zu bestimmen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Freies CDDP zeigt einen Wert von 1 oder mehr im Nieren-AUC/Tumor-AUC und dem Leber-AUC/Tumor-AUC. Man geht davon aus, dass es eine höhere Spezifität gegenüber der Niere und der Leber als der Tumor hat. Andererseits zeigen die CDDP-einkapselnden Mizellen, gebildet aus PEG-P(Asp) 5-40 einen Wert von 1 oder mehr beim Leber-AUC/Tumor-AUC und beim Milz-AUC/Tumor-AUC. Es wird davon ausgegangen, dass eine höhere Spezifität gegenüber der Leber und der Milz als im Falle des Tumors vorliegt. Im Gegensatz dazu zeigen die Mizellen, gebildet aus PEG-P(Glu) 12-35 einen Wert von 1 oder kleiner in allen AUC/Tumor-AUC-Geweben. Man geht davon aus, dass eine hohe Spezifität gegenüber einem Tumor vorliegt.
  • Tabelle 2. Verhältnis (0-24 Stunden) jedes Gewebe-AUC-Wertes zu dem Tumor-AUC-Wert
    Figure 00120001
  • Beispiel 5
  • Der Antitumoreffekt bei der Maus bei einer CDDP-äquivalenten Dosis und die Gewichtsveränderung wurden bestimmt, als freies CDDP oder CDDP-einkapselnde Mizellen, gebildet aus PEG-P(Glu) 12-35 einmal von einer Caudatvene einer C57BL6/N-Maus (n = 4, männlich, Alter: 6 Wochen) verabreicht wurden. Der Louis-Lungenkrebs der Maus war subkutan in einen hypogastrischen Bereich transplantiert worden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in 5(A) bzw. (B) zusammengestellt. Die Symbole haben die folgenden Bedeutungen: (
    Figure 00030005
    freies CDDP; und
    Figure 00030005
    Mizellen, gebildet aus PEG-P(Glu) 12-35). In 5 wurden die Dauerintegrationen (bis zu 17 Tage seit der Wirkstoffbehandlung) der relativen Werte bei der Veränderung des Tumorvolumens und die Gewichtsveränderung am Tag Null errechnet. Die Verhältnisse der mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe zu der nicht mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe wurden als Antitumoreffekt bzw. Gewichtsveränderung angegeben. Weiterhin wurde der Wirk stoff einmal aus einer Caudatvene an eine normale C57BL6/N-Maus (n = 4, männliche, Alter: 6 Wochen) verabreicht, um den Wert für den Harnstoffstickstoff (BUN) im Blutplasma nach 6 Tagen festzustellen. Es ist allgemein bekannt, dass eine Erhöhung des BUN-Wertes ein Anzeichen für eine Nephrotoxizität ist. Auch das Verhältnis des BUN-Werts bei der Wirkstoffbehandelten Gruppe zu der nicht mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe wurde errechnet. Der relative BUN-Wert zu der CDDP-Äquivalenzdosis ist in 5(C) gezeigt. Als Ergebnis davon wurde eine Erhöhung des Antitumoreffekts, eine Verringerung des Gewichts und ein Anstieg des BUN-Wertes, in Abhängigkeit von der Dosis von freiem CDDP (eine Maus von 3 Mäusen, die mit 12 mg/kg behandelt worden waren, wurde vergiftet und starb), bestimmt. Im Gegensatz dazu wurde festgestellt, dass bei den CDDP-einkapselnden Mizellen ein Bereich der Wirkstoffdosierung (11 bis 25 mg/kg) vorlag, in dem ein hoher Antitumoreffekt erhalten wurde, ohne dass eine Verringerung des Gewichts und ein Anstieg des BUN-Werts in einem großen Ausmaß erfolgte. Es wird davon ausgegangen, dass eine Ausdehnung des wirksamen therapeutischen Bereichs von CDDP, bewirkt durch eine solche Verringerung zu den Polymer-Mizellen durch eine selektive Akkumulation von CDDP in einem Tumor, bewirkt durch Verringerung der Mizellen, hervorgerufen wurde. Dies ist im Beispiel 4 gezeigt.
  • Technische Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen CDDP-einkapselnden Mizellen stellen ein pharmazeutisches CDDP-Präparat vom neuen Typ dar, das ein Zerfallsverhalten zeigt, das hinsichtlich der Zeit kontrolliert wird. Der Wirkstoff wird in einem festen Krebs wirksam akkumuliert, und das Präparat zeigt einen sehr hohen karzinostatischen Effekt. Andererseits ist die Nephrotoxizität des Wirkstoffs, was das größte Problem bei der Verabreichung von CDDP darstellt, in ausgeprägtem Maß verringert. Weiterhin erhöht die Einkapselung unter Verwendung von Polymer-Mizellen rasch die Löslichkeit des in Wasser kaum löslichen CDDP, und es wird ermöglicht, CDDP leicht zu verabreichen, ohne dass eine Hydratisierung erfolgt, die, bezogen auf den QOL eines Patienten, nicht als bevorzugt angesehen wird. Daher ist davon auszugehen, dass die CDDP-einkapselnden Mizellen eine Anzahl von Vorteilen hinsichtlich der medizinischen Praxis haben. Daher können die Präparate in der Medizin und in der Arzneimittelindustrie verwendet werden.

Claims (16)

  1. Komplex, umfassend ein Blockcopolymeres, das durch die Formel I oder II:
    Figure 00140001
    angegeben wird, worin R1 unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Arylgruppe, die mit einer funktionellen Gruppe substituiert sein kann, steht; A unabhängig für NH, CO oder R5(CH2)pR6 steht, wobei R5 für O, OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH oder COO steht; R6 für NH oder CO steht; und p eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; R2 unabhängig für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe steht; R3 unabhängig für ein Wasserstoffatom oder einen hydrophoben Rest steht; m unabhängig eine ganze Zahl von 50 bis 5000 ist; und n unabhängig eine ganze Zahl von 5 bis 500 ist; und Cisplatin, wobei das Äquivalenzverhältnis (Pt/COO–) von Pt in dem Cisplatin zu einem Carboxylanion des obigen Copolymeren 0,3 oder größer ist.
  2. Komplex nach Anspruch 1, worin R1 für ein Wasserstoffatom, eine C1-20-Alkylgruppe oder eine Ketal- oder eine C1-20-Alkylgruppe, substituiert mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Acetal-, Hydroxyl-, Aldehyd-, Amino-, Mercapto- und einem Zuckerrest, steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe steht, mit der Maßgabe, dass 95% oder mehr aller Reste R2 Wasserstoffatome sind; und R3 ein Wasserstoffatom ist oder dass im Falle der Formel I R3 C8-16-Alkylcarbonyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl oder Pyrensulfonyl ist, und dass im Falle der Formel II R3 C8-16-Alkyl, Benzyl, Benzhydryl, Adamantyl oder Cholesteryl ist.
  3. Komplex nach Anspruch 1, wobei das oben genannte Copolymere ein Blockcopolymeres, angegeben durch die Formel I-a.
    Figure 00150001
    ist, worin R1, R2, R3, m und n wie im Zusammenhang mit der Formel I definiert sind.
  4. Komplex nach Anspruch 3, worin R1 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine Ketal- oder eine C1-6-Alkylgruppe, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Acetal, Hydroxyl, Amino und Mercapto, steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder Benzyl steht, mit der Maßgabe, dass 95% oder mehr aller Reste R2 Wasserstoffatome sind; und R3 für ein Wasserstoffatom steht.
  5. Komplex nach Anspruch 1, der dazu imstande ist, eine Polymermizelle zu bilden, die ein Molekül oder einen Teil, herrührend von Cisplatin, bei Solubilisieren in Wasser einkapselt.
  6. Komplex nach Anspruch 2, wobei durch Messung der statischen Lichtstreuung festgestellt worden ist, dass die obige Polymermizelle in gereinigtem Wasser von 37°C stabil vorhanden ist und dass die Mizellenform in physiologischer Kochsalzlösung (0,15 M NaCl-Lösung) mindestens etwa 15 Stunden lang aufrechterhalten wird.
  7. Komplex nach Anspruch 1, wobei der genannte Komplex ein scheinbares bzw. offensichtliches Molekulargewicht einer Polymermizelle, die aus dem obigen Komplex stammt, in einer physiologischen Kochsalzlösung von 37°C über einen Zeitraum von mindestens etwa 15 Stunden aufrechterhält und dann langsam dissoziiert.
  8. Komplex nach Anspruch 7, wobei der genannte Komplex ein scheinbares bzw. offensichtliches Molekulargewicht der Polymermizelle, die aus dem obigen Komplex stammt, über einen Zeitraum von mindestens etwa 20 Stunden aufrechterhält und dann langsam dissoziiert.
  9. Komplex nach Anspruch 7, wobei die genannte Polymermizelle eine mittlere Durchmessergröße von 20 bis 100 nm hat.
  10. Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine medizinisch wirksame Menge eines Komplexes nach den Ansprüchen 1 bis 9 und einen Füllstoff oder ein Verdünnungsmittel.
  11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, das ein karzinostatisches Mittel ist.
  12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, mit einer für die intravenöse Bolus-Verabreichung geeigneten Form.
  13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, wobei der genannte Komplex ein scheinbares bzw. offensichtliches Molekulargewicht einer Polymermizelle, die aus dem obigen Komplex stammt, in einer physiologischen Kochsalzlösung von 37°C über einen Zeitraum von mindestens etwa 15 Stunden aufrechterhält und dann langsam dissoziiert.
  14. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 13, wobei die genannte Polymermizelle eine mittlere Durchmessergröße von 20 bis 100 nm hat.
  15. Verwendung des Komplexes nach den Ansprüchen 1 bis 9 zur Herstellung eines karzinostatischen Mittels.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei das karzinostatische Mittel für die intravenöse Bolus-Verabreichung angepasst ist.
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