CN100344293C - 包封顺铂的高分子微胶粒及其用途 - Google Patents

包封顺铂的高分子微胶粒及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN100344293C
CN100344293C CNB018194680A CN01819468A CN100344293C CN 100344293 C CN100344293 C CN 100344293C CN B018194680 A CNB018194680 A CN B018194680A CN 01819468 A CN01819468 A CN 01819468A CN 100344293 C CN100344293 C CN 100344293C
Authority
CN
China
Prior art keywords
complex
alkyl
formula
hydrogen atom
cddp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018194680A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1476330A (zh
Inventor
片冈一则
西山伸宏
横山昌幸
冈野光夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Tokyo NUC
Original Assignee
University of Tokyo NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Tokyo NUC filed Critical University of Tokyo NUC
Publication of CN1476330A publication Critical patent/CN1476330A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100344293C publication Critical patent/CN100344293C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/44—Polyester-amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/40—Polyamides containing oxygen in the form of ether groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02—Polyamines
    • C08G73/0233—Polyamines derived from (poly)oxazolines, (poly)oxazines or having pendant acyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

本发明提供以顺铂的氯离子与由聚(乙二醇)-聚(谷氨酸)构成的嵌段共聚物的羧基阴离子交换配体的形态包封顺铂的络合物。该络合物可以成为能够以减轻毒性的新型给药方式适用的药物制剂。

Description

包封顺铂的高分子微胶粒及其用途
技术领域
本发明涉及含有聚(乙二醇)片段(以下有时简称为PEG)和聚(α-谷氨酸)片段(以下有时简称为P(G1u))的共聚物(有时简称为PEG-P(Glu))和顺铂的络合物以及以该络合物为有效成分的药物。
背景技术
顺铂(顺式-二氯二胺铂(II)，cis-diamminedichloroplatinum，以下有时简称为CDDP)在临床中是非常有效的抗癌剂，但已知肾毒性等副作用非常强。而且，CDDP一旦在血中给药，通过肾小球过滤迅速向体外排泄，因而其血液中半衰期非常短。因此，迄今为止，许多研究者开发了延长该CDDP的血液中半衰期，并减轻肾毒性的多种制剂，但是还没有成功的例子。
因此，鉴于现实的情况，一般在给与CDDP制剂前，施用适当的输液，接着将CDDP混合在大量的生理盐水或葡萄糖-盐水中，经数小时进行点滴静注。
因而，强烈希望开发出代替烦杂且花费时间的点滴静注的新型给药方式，例如能够进行快速浓注的制剂。
为了适应该要求，本发明人提出了通过在水性介质中，聚(乙二醇)-聚(α，β-天冬氨酸)(以下简称为PEG-P(Asp))和CDDP形成络合物得到的高分子金属络合物微胶粒(例如，Yokoyama；Kataoka等人，J.Controlled Release 39(1996)351-356；Nishiyama；Kataoka等人，Langmuir 1999，15，377-383)。该高分子金属络合物微胶粒在纯水中长期维持稳定的微胶粒结构，在37℃的生理盐水(0.15M NaCl溶液)中缓缓释放Pt(II)络合物，能够维持高分子微胶粒结构约10小时。即，该金属络合物微胶粒在生理环境下，例如在血液循环中可以存在相当长的时间，在这方面值得关注。而且，暗示了进行静脉给药时，该金属络合物微胶粒和CDDP单体相比，可以得到优良的抗癌效果和肾毒性降低效果(例如，片冈，PHARM TECH JAPAN Vol.16，No.8(2000)1209-1219)。
但是，如果可能，仍然需要开发在生理环境下可以更长期维持高分子微胶粒形态的制剂。因而，本发明的目的在于提供一种高分子金属络合物，与上述PEG-P(Asp)和CDDP的高分子金属络合物微胶粒相比，在生理环境下能够更长时间地维持高分子微胶粒形态。
发明公开
一般需要使金属络合物的稳定时，往往变得不能从形成的络合物释放金属，或者不能有效或以适当的速度释放金属。例如，如果用蛋白质中的半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸等的侧链残基(这些和羧基阴离子相比，具有非常强的亲核性)交换CDDP的氯离子配体，就会形成极其稳定的络合物，即使在生理盐水中，也不会再交换成氯粒子配体，CDDP有时甚至在生物体内不显示活性。因而，为了开发具有可以适当与CDDP的氯离子配体进行交换的配体的载体，本发明人一直在进行研究。结果，出乎意料得发现尽管作为可以与CDDP的氯离子交换的配体，在侧链具有与PEG-P(Asp)共同的羧基阴离子(-COO-)，但含有聚(乙二醇)片段和聚(α-谷氨酸)片段的嵌段共聚物与CDDP的络合物具有合乎本发明目的的特性。
因而，按照本发明，提供一种络合物，该络合物是源于下述式I或II表示的嵌段共聚物与顺铂的络合物，顺铂的Pt和该共聚物的羧基阴离子的当量比(Pt/COO-)为0.3以上，优选0.5以上。
在上述式I和II中，R1独立地表示氢原子或可以被官能团取代的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6，其中R5为O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6为NH或CO，p为1～6的整数；R2独立地表示氢原子或烷基或芳烷基，R3独立地表示氢原子或者疏水性残基，m独立地为50～5000，优选100～1000的整数，n独立地为5～1000，优选10～500的整数。
在优选的实施方案中，本发明提供一种络合物，是源于式I或II表示的嵌段共聚物和顺铂的络合物，其中顺铂分子内的2个氯离子之一或者两者被该嵌段共聚物的羧基阴离子交换，
Figure C0181946800071
上述式I和II中，R1独立地表示氢原子、或表示被选自羟基、缩醛基、醛基、氨基、巯基以及糖残基的官能团取代的或未取代的碳原子数1～20的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6，其中，R5为O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6为NH或CO，且p为1～6的整数；R2独立地表示氢原子或碳原子数1～20的烷基、或选自苯甲基和苯乙基的芳烷基，R3独立地表示氢原子或者疏水性残基，m独立地表示50～5000的整数，n独立地表示5～500的整数，上述疏水性残基在式I和式II的情况下，分别为C8-16烷基羰基和C8-16烷基、苯基乙酰基和苯甲基、二苯基乙酰基和二苯甲基、或者芘磺酰基和金刚烷基或胆甾醇基，其中所述R2中氢原子占全部R2的95％以上。
作为本发明的另一种方式，还提供以上述络合物为有效成分的药物，特别是抗癌剂。
附图说明
图1是表示测定实施例1制备的本发明的各种包封CDDP的PEG-P(Glu)的动态光散射(DLS)得到的分散度的图。
图2是表明从本发明的包封CDDP的PEG-P(Glu)高分子微胶粒以及作为比较的包封CDDP的PEG-P(Asp)高分子微胶粒向生理盐水中释放CDDP(Pt)的行为的图。图中，△：PEG-P(Asp)5-40；□：PEG-P(Asp)5-80；●：PEG-P(Glu)5-35；▲：PEG-P(Glu)12-35；■：PEG-P(Glu)12-70。
图3是表示用于评价本发明的包封CDDP的PEG-P(Glu)高分子微胶粒以及作为比较的包封CDDP的PEG-P(Asp)高分子微胶粒在生理盐水中稳定性的经时静态光散射(SLS)的相对散射光强度变化的图。图中的符号与图2相同。
图4是分别表示按照实施例4将游离CDDP和包封CDDP的微胶粒从尾静脉给药时，评价血浆中铂浓度变化(4(A))以及铂向主要脏器蓄积的时间变化(4(B)～(E))的结果的图。图中，●：游离的CDDP；△：PEG-P(Asp)5-40；▲：PEG-P(Glu)12-35；■：PEG-P(Glu)12-70。
图5是分别表示按照实施例5将游离CDDP或者由PEG-P(Glu)12-35形成的包封CDDP的微胶粒从尾静脉给药一次时，评价相对于CDDP换算给药量的小鼠抗肿瘤效果(5(A))、体重变化(5(B))和相对BUN值变化(5(C))的结果的图(▲：游离的CDDP；■：由PEG-P(Glu)12-35形成的微胶粒)。
发明的最佳实施方式
本发明所述的络合物是指CDDP分子内的2个氯离子之一或者两者被该嵌段共聚物的羧基阴离子交换得到的所谓配位化合物，但不一定限于全部CDDP分子和该嵌段共聚物形成配位键。换言之，CDDP分子的一部分可以通过配位键以外的任何物理键担载在该嵌段共聚物上。但是，优选担载的全部CDDP分子，通过CDDP分子内的2个氯离子之一或者两者，与该嵌段共聚物的羧基形成配位键。
在本说明书中，提到“源于...和顺铂(或CDDP)的”、“包封顺铂(或CDDP)的”、“包封的顺铂(或CDDP)”的场合，“顺铂(或CDDP)”这一用语在本说明书中，不一定是指具有下述结构式的物质，而是采用下述含义，即也包含处于从该结构脱离1个或者2个氯离子(Cl-)的状态时的物质。
在本说明书中，提到“高分子微胶粒”的场合，具有一般在该技术领域中使用的含义，更具体地说，是指由上述嵌段共聚物中的PEG片段构成的壳(外壳)与由P(Asp)或P(Glu)片段构成的核(内核)构成的核-壳型结构体。按照本发明，对高分子微胶粒没有限制，但典型地是指在水性介质中，在CDDP的共存下，嵌段共聚物自动多分子缔合而形成的物质。
对于本发明中使用的嵌段共聚物，用上述式I或II表示，只要是遵循本发明的目的，任何共聚物都可以。这些共聚物例如可以按照下述方法进行制备，由专利第2777530号公报(或者美国专利第5449513号)记载的含有聚(乙二醇)片段和聚(α-谷氨酸-γ-苯甲酯)片段的嵌段共聚物，进行苯甲基的部分水解或酯交换后的部分水解，或者进行实质上完全的水解，相反根据需要，将羧基部分酯化。
另外，式I和式II中R1为可以被官能团取代的烷基时的官能团，可以例举通常能够被1个适当保护基保护的羟基，如可以缩醛或者酮缩醇化的醛基、氨基、巯基、糖残基等。作为可以具有这种官能团的烷基，可以列举碳原子数1～20个的烷基，优选1～6个的甲基、乙基、丙基、丁基、己基、异丙基、叔丁基等直链或支链的低级烷基。为了制造具有这种R1基的式I或II的嵌段共聚物，例如可以按照WO96/33233、WO97/06202、WO96/32434等记载的方法，通过制成相应的PEG片段后，例如将其ω末端改变为氨基，将其作为引发剂，聚合γ-谷氨酸苯甲酯N-羧酸酐而得到。得到的嵌段共聚物的γ-苯甲基(相当于R2)如上所述，可以通过部分水解和/或酯交换，或者实质上完全的水解脱离后，根据情况，部分引入上述烷基或芳烷基(苯甲基、苯乙基等)。另外，所谓“实质上完全水解”是指包括至少95％，优选99％的酯基脱离的情况，但在本发明的目的上，特别优选100％酯基脱离。另外，部分水解或者完全水解后，引入烷基或芳烷基时(R2基为氢原子以外的基团)，酯基可以存在多达70％，优选多达50％，更优选多达30％。
此时，对应于式I中A表示NH的式I-a表示的共聚物。
Figure C0181946800101
(式中，R1、R2、R3、m和n与对于式I定义的相同)。
另外，式I或II中的A如上所述可以按照PEG片段的ω末端的改变方法或者连接PEG片段和P(Glu)片段的方法而改变，除式I-a所示的上述NH之外，还可以表示CO、R5(CH2)pR6(其中，R5为O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，而且R6为NH或CO，p为1～6的整数)。
式I或II中的R3是氢原子或者疏水性残基。所谓疏水性残基，在式I和式II的情况下，可以分别列举C8-16烷基羰基和C8-16烷基、苯基乙酰基和苯甲基、二苯基乙酰基和二苯甲基、芘磺酰基和芘基、金刚烷基、胆甾醇基等，但不限于此。这些残基可以通过酰氯法或者其它活性酯化法引入。这种疏水性残基，根据情况，能够发挥提高本发明络合物在水性介质中的自缔合能力的作用。
式I或II中的m为50～5000的整数，优选100～1000的整数，n为5～1000的整数，优选10～500的整数。这些m和n的数可以根据作为式I或II中的R2基或R3基是否存在氢原子以外的基团或者其存在比例而改变，但是使本发明的络合物可溶于水的场合，优选可以形成包封源于顺铂的分子或部分(或者包封顺铂)的高分子微胶粒的数。例如，R2基是苯甲基，在这种疏水性侧链的场合，如果使残存的羧酸酯和CDDP键合，可以形成微胶粒，因此可以采用任意的引入率。
而且，本发明的络合物优选上述高分子微胶粒在37℃的纯水中稳定存在，且通过静态光散射的测定确认，在生理盐水(0.15M NaCl溶液)中维持微胶粒形态至少约15小时。所谓在纯水中稳定存在是指在纯水中分散或溶解高分子微胶粒时，至少2天实质上包封的CDDP不会从高分子微胶粒向水中释放。关于下述实施例中记载的络合物，确认即使超过80小时，CDDP也没有向水中释放。另外，还确认连续数个月以上是稳定的。另一方面，已知一般情况下静态光散射(SLS)的散射光强度反映高分子的表观重均分子量，因此所谓通过静态光散射的测定确认在生理盐水中维持微胶粒形态是以能够通过SLS散射光强度变化来评价高分子微胶粒的表观分子量变化为基础的。例如，推测包封一定CDDP的PEG-P(Asp)微胶粒在37℃的生理盐水中，维持其表观分子量约10小时后，缓慢解离，但是本发明的PEG-P(Glu)微胶粒可以维持高分子微胶粒的表观分子量(即维持微胶粒形态)至少约15小时。而且，本发明的高分子微胶粒优选维持高分子微胶粒的表观分子量约20小时。
而且，本发明的高分子微胶粒通过在水性介质中测定动态光散射(DLS)得到的累计粒径约15～约500nm，优选约20～约200nm，可以是粒度分布窄的单分散微胶粒。
对于这种高分子微胶粒中包封的CDDP，CDDP中的Pt和共聚物中的羧基阴离子(COO-)的当量比(Pt/COO-)为0.3以上，优选0.5以上。该值小于0.3时，一般在水中不能形成稳定的高分子微胶粒。只要高分子微胶粒稳定，该值越高越好，但一般为2以下。另外，一般高分子微胶粒具有临界缔合浓度(c.a.c)，但本发明的包封CDDP的微胶粒对于稀释也非常稳定。
另一方面，不应被理论所束缚，该包封CDDP的微胶粒在近似于生理条件的37℃的生理盐水中，伴随着Pt(II)络合物的配体交换(-COO-→Cl-)，缓慢释放出CDDP，如上所述，经过约15小时后，微胶粒形态崩解。另外，对于这种包封CDDP的微胶粒，推测壳(外壳)具有下述结构，即，柔性的且亲水性的PEG片段密集数十个至数百个，从与核(内核)的界面形成刷状。而且，推测由于主要是中视镜(メゾスコピツク)的尺寸范围(约20～100nm)，所以可以避免肝脏的Kupffer细胞所代表的网状内皮系统(RES)引起的非特异性吞噬，此外还可以避免肾小球体的过滤，该包封CDDP的微胶粒能够以微胶粒形态在血流中循环超过约15小时。之后，可以在肿瘤部位短时间释放出游离或实质上游离的CDDP。而且，这种包封CDDP的微胶粒和上述片冈，PHARM TECH JAPAN Vol.16，No.8(2000)1209～1219中记载的包封CDDP的PEG-P(Asp)同样，肾毒性等毒性低。
因而，本发明的络合物，更具体地说是包封CDDP的PEG-P(Glu)微胶粒能够以新的给药方式发挥CDDP单体本来具有的抗肿瘤活性。这样，按照本发明，可以提供以上述本发明的络合物为有效成分的抗癌剂。这种抗癌剂根据情况，可以将该包封CDDP的PEG-P(Glu)微胶粒本身，或者根据需要，与赋性剂，如葡萄糖、甘露糖、低聚或者聚乙二醇等稳定剂一起以冷冻干燥形态保存的微胶粒，制成例如药物的初期浓度为0.1～10mg/ml的稀释剂如灭菌等渗水溶液，通常进行快速浓注达到0.5～50mg/kg体重。
另外，本发明的包封CDDP的PEG-P(Glu)微胶粒可以与上述Nishiyama等人记载的PEG-P(Asp)微胶粒同样进行制备。
以下，进一步列举具体实例来说明本发明，但本发明不受这些具体实例的限定。
实施例1
在本实施例中，与上述Nishiyama等人记载的PEG-P(Asp)一起，说明本发明的PEG-P(Glu)包封CDDP的高分子微胶粒的制造例。本发明中使用的嵌段共聚物例如用如下结构式表示。
Figure C0181946800121
将顺铂(CDDP)溶解于水中(5mmol/L)。在该溶液中溶解聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(PEG-P(Asp))和聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段共聚物(PEG-P(Glu))(下面，在实施例中，嵌段共聚物的符号定为(PEG的分子量×10-3)-(聚氨基酸的聚合度)；例如，PEG-P(Glu)5-35是指PEG的分子量约5000，且P(Glu)的聚合度约35)([CDDP]/[Asp或者Glu]＝1.0)，在37℃反应72小时。通过对所得溶液反复进行超滤(分级分子量：100000)进行精制。
通过动态光散射(DLS)测定，粒径测定(进行累计解析)的结果如表1所示。确认由PEG-P(Asp)5-40和5-79分别形成了粒径为22.1nm和22.5nm的单分散粒子，并确认由PEG-P(Glu)5-35、5-70和12-70分别形成了粒径为114nm、29.7nm和35.2nm的单分散粒子(参照图1)。与此相对，确认PEG-P(Asp)12-29完全没有形成粒子。也就是说，通过使构成高分子微胶粒内核的聚氨基酸结构从天冬氨酸(Asp)转变为疏水性的谷氨酸(Glu)，可以增大高分子微胶粒的粒径，而且可以制备由Asp难以制备的含有分子量为12000的PEG的共聚物构成的高分子微胶粒。
表1通过DLS的粒径测定(累计解析)
    微胶粒粒径[nm]  多分散度(μ2/)
PEG-P(Asp)     5-405-79     22.122.5     0.1460.073
PEG-P(Glu)     5-3512-3512-70     126.726.535.2     0.0770.1850.078
实施例2
通过透析法(透析膜的分级分子量：1000)评价在37℃的生理盐水中由实施例1得到的包封CDDP的高分子微胶粒释放CDDP的行为。采用分级分子量为1000的透析膜，对50倍的生理盐水进行透析，在规定时间后，通过无焰原子吸光对外液中含有的铂(Pt)量进行定量。确认通过使构成微胶粒的氨基酸结构从Asp转变为Glu，CDDP由高分子微胶粒的释放速度受到较大抑制(参照图2)。另外，确认在水中，CDDP没有从微胶粒释放。
实施例3
通过静态光散射(SLS)的相对散射光强度变化，评价实施例1得到的高分子微胶粒在37℃的生理盐水中作为粒子的稳定性。一般已知SLS的散射光强度反映粒子的表观重均分子量。确认在37℃的生理盐水中，微胶粒显示出非线性的解离行为，在维持其表观分子量某一定时间后，缓慢解离。另外，确认通过微胶粒内核的氨基酸结构从Asp变为Glu，作为微胶粒维持其表观分子量的时间从约10小时大幅度延长为约30小时(参照图3)。
实施例4
对于在下腹部皮下移植了路易士肺癌的C57BL6/N小鼠(n＝4，雄性，6周龄)，评价将游离CDDP和包封CDDP的微胶粒通过尾静脉给药时的血浆中铂浓度和铂向主要脏器聚集的时间变化，结果如图4所示。图中，○：游离的CDDP；△：PEG-P(Asp)5-40；▲：PEG-P(G1u)12-35；■：PEG-P(Glu)12-70。
在血浆中铂浓度的时间变化(图4(A))中，确认包封CDDP的微胶粒与游离的CDDP相比，具有大幅度延长的血中滞留性。在由PEG-P(Asp)5-40形成的包封CDDP的微胶粒给药组中，血浆中铂浓度维持高值(45％给药量/mL)直至给药后4小时，之后迅速减少，24小时后达到1.5％给药量/mL。与此相对，由PEG-P(Glu)12-35和PEG-P(Glu)12-70形成的包封CDDP的微胶粒给药组，血浆中铂浓度维持高值(分别为57和34％给药量/mL)直至给药后8小时，之后缓慢减少，24小时后的值分别为11和5.1％给药量/mL。认为这些结果对于在37℃的生理盐水中观察到的通过微胶粒内核的氨基酸结构从Asp变为Glu显著延缓的时间，与非线性的微胶粒崩解行为(图3)并不矛盾。因而，通过微胶粒内核的氨基酸结构从Asp变为Glu，包封CDDP的微胶粒在血浆中滞留的时间大幅度延长。
在铂向肿瘤的聚集(图4(B))中，确认包封CDDP的微胶粒与游离的CDDP相比，有效地聚集在肿瘤。在由PEG-P(Asp)5-40形成的包封CDDP的微胶粒给药组中，肿瘤中铂浓度有效增大直至确认血浆中铂浓度高的给药4小时后，之后达到最大限度，给药24小时后的值是游离CDDP的值的4.8倍。与此相对，由PEG-P(Glu)12-35和PEG-P(Glu)12-70形成的包封CDDP的微胶粒给药组，血浆中铂浓度有效增大直至给药后8小时，给药24小时后的值分别是游离CDDP的值的20和15倍。由此，通过微胶粒内核的氨基酸结构从Asp变为Glu，包封CDDP的微胶粒的肿瘤聚集性大幅度提高。
在铂向肾脏的聚集(图4(C))中，包封CDDP的微胶粒有效地抑制了关于游离CDDP所确认的给药后(～15min)立即出现的高度聚集。据报导，在文献中的阈值以上的CDDP聚集会引起肾毒性，包封CDDP的微胶粒通过避免给药后立即向肾脏高度聚集，可以期待有效地抑制肾毒性。确认由PEG-P(Glu)形成的包封CDDP的微胶粒与由PEG-P(Asp)形成的微胶粒相比，尽管显示出延长的血中滞留性和高肿瘤聚集性(图4(A)和(B))，但对于CDDP的副作用脏器---肾脏，只具有相同程度的聚集性。
在铂向肝脏和脾脏的聚集(图4(D)和(E))中，确认由PEG-P(Asp)5-40形成的包封CDDP的微胶粒在给药8小时后，血浆中铂浓度急剧减少，同时对于肝脏和脾脏显示出急剧高度聚集，但是由PEG-P(Glu)形成的微胶粒对于肝脏和脾脏没有显示出那样急剧的聚集，特别是由PEG-P(Glu)12-35形成的微胶粒，确认有效地抑制了铂向肝脏的聚集。
从图4的游离CDDP和包封CDDP的微胶粒的组织中铂浓度-时间曲线计算出曲线下面积(AUC)，求出各脏器对肿瘤的AUC的比，结果如表2所示。游离CDDP在肾脏AUC/肿瘤AUC和肝脏AUC/肿瘤AUC中显示出1以上的值，认为对于肾脏和肝脏，具有比肿瘤高的特异性。另一方面，由PEG-P(Asp)5-40形成的包封CDDP的微胶粒在肝脏AUC/肿瘤AUC和脾脏AUC/肿瘤AUC中显示出1以上的值，认为对于肝脏和脾脏，具有比肿瘤高的特异性。与此相对，由PEG-P(Glu)12-35形成的微胶粒在全部组织AUC/肿瘤AUC中显示出1以下的值，认为对肿瘤具有高度特异性。
表2各组织AUC对肿瘤AUC的比(0-24小时)
 CDDP     PEG-P(Asp)5-40  CDDP     PEG-P(Glu)12-35
肾脏AUC/肿瘤AUC肝脏AUC/肿瘤AUC脾脏AUC/肿瘤AUC肌肉AUC/肿瘤AUC  3.92.60.310.13     0.842.31.20.055  7.72.70.430.17     1.00.770.670.052
实施例5
对于在下腹部皮下移植了路易士肺癌的C57BL6/N小鼠(n＝4，雄性，6周龄)，评价将游离CDDP或由PEG-P(Glu)12-35形成的包封CDDP的微胶粒通过尾静脉给药一次时，相对于CDDP换算给药量的小鼠抗肿瘤效果和体重变化，结果分别如图5(A)和(B)所示(▲：游离CDDP；■：由PEG-P(Glu)12-35形成的微胶粒)。在图5中，计算出相对于第0天的肿瘤体积变化和体重变化的相对值的经过天数积分(从药物处理至17天)，该值的药物处理组相对于未处理组的比分别作为抗肿瘤效果和体重变化表示。另外，对于正常C57BL6/N小鼠(n＝4，雌性，6周龄)，由尾静脉给药一次，评价6天后血浆中的尿素氮(BUN)。一般已知BUN值的上升是肾毒性的指标。关于该BUN值，也计算出药物处理组相对于未处理组的比，相对于CDDP换算给药量的相对BUN值如图5(C)所示。其结果，相对于在游离CDDP中确认的依赖于给药量的抗肿瘤效果增大、体重减少和BUN值上升(按12mg/kg处理的小鼠3只中有1只毒性死亡)，关于包封CDDP的微胶粒，确认了可以得到较高抗肿瘤效果，而没有大幅度体重减少和BUN值上升的给药量范围(11～25mg/kg)。认为通过这种高分子微胶粒化扩大CDDP的有效治疗范围是由于实施例4所示的微胶粒化引起的CDDP向肿瘤选择性聚集。
工业实用性
本发明的包封CDDP的微胶粒是显示出时间受到控制的崩解行为的新型CDDP制剂，对实体瘤有效聚集，显示出非常高的抗癌效果，另一方面，显著减轻了在CDDP给药时的最大问题，即肾毒性。而且，通过高分子微胶粒化，难溶性的CDDP对水的溶解性飞跃性提高，在CDDP给药时，不进行在患者的QOL方面认为不优选的水合，可以简便地给药。因而，认为包封CDDP的微胶粒在临床上具有许多优点。因此，可以在医疗业和药物制造业中利用。

Claims (11)

1、一种络合物，它是源于式I或II表示的嵌段共聚物和顺铂的络合物，其中顺铂分于内的2个氯离子之一或者两者被该嵌段共聚物的羧基阴离子交换，
Figure C018194680002C1
上述式I和II中，R1独立地表示氢原子、或表示被选自羟基、缩醛基、醛基、氨基、巯基以及糖残基的官能团取代的或未取代的碳原子数1～20的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6，其中，R5为O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6为NH或CO，且p为1～6的整数；R2独立地表示氢原子或碳原子数1～20的烷基、或选自苯甲基和苯乙基的芳烷基，R3独立地表示氢原子或者疏水性残基，m独立地表示50～5000的整数，n独立地表示5～500的整数，上述疏水性残基在式I和式II的情况下，分别为C8-16烷基羰基和C8-16烷基、苯基乙酰基和苯甲基、二苯基乙酰基和二苯甲基、或者芘磺酰基和金刚烷基或胆甾醇基，其中所述R2中氢原子占全部R2的95％以上。
2、如权利要求1所述的络合物，R1是氢原子、C1-20烷基或者被选自缩醛基、羟基、醛基、氨基、巯基和糖残基中的1个或2个取代基取代的C1-20烷基，
R2是氢原子或苯甲基，而且，
R3是氢原子，或者在式I的情况下，R3是C8-16烷基羰基、苯基乙酰基、二苯基乙酰基或芘磺酰基，另一方面，在式II的情况下，R3是C8-16烷基、苯甲基、二苯甲基、金刚烷基或胆甾醇基。
3、如权利要求1所述的络合物，所述共聚物是式I-a表示的嵌段共聚物，
Figure C018194680003C1
式中，R1、R2、R3、m和n与权利要求1中针对式I的定义相同。
4、如权利要求3所述的络合物，R1是氢原子或C1-6烷基或被选自缩醛基、羟基、氨基和巯基中的1个取代基取代的C1-6烷基，
R2是氢原子或苯甲基，而且，
R3是氢原子。
5、含有如权利要求1所述的络合物的高分子微胶粒。
6、一种药物制剂，含有药物有效量的下述络合物以及赋形剂或稀释剂，所述络合物是源于式I或II表示的嵌段共聚物和顺铂的络合物，其中顺铂分子内的2个氯离子之一或者两者被该嵌段共聚物的羧基阴离子交换，
Figure C018194680003C2
上述式I和II中，R1独立地表示氢原子、或表示被选自羟基、缩醛基、醛基、氨基、巯基以及糖残基的官能团取代的或未取代的碳原子数1～20的烷基，A独立地表示NH、CO、R5(CH2)pR6，其中，R5为O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6为NH或CO，且p为1～6的整数；R2独立地表示氢原子或碳原子数1～20的烷基、或选自苯甲基和苯乙基的芳烷基，R3独立地表示氢原子或者疏水性残基，m独立地表示50～5000的整数，n独立地表示5～500的整数，上述疏水性残基在式I和式II的情况下，分别为C8-16烷基羰基和C8-16烷基、苯基乙酰基和苯甲基、二苯基乙酰基和二苯甲基、或者芘磺酰基和金刚烷基或胆甾醇基，其中所述R2中氢原子占全部R2的95％以上。
7、如权利要求6所述的药物制剂，其中络合物为高分子微胶粒的形态。
8、如权利要求6所述的药物制剂，是用于快速浓注的形态。
9、权利要求1所述的络合物在制备抗癌剂中的用途。
10、如权利要求1所述的络合物，所述络合物为高分子微胶粒形态，并且上述高分子微胶粒的平均直径大小是20～100nm。
11、如权利要求9所述的用途，所述络合物为高分子微胶粒形态，并且上述高分子微胶粒的平均直径大小是20～100nm。
CNB018194680A 2000-09-26 2001-09-26 包封顺铂的高分子微胶粒及其用途 Expired - Fee Related CN100344293C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP292218/00 2000-09-26
JP292218/2000 2000-09-26
JP2000292218 2000-09-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1476330A CN1476330A (zh) 2004-02-18
CN100344293C true CN100344293C (zh) 2007-10-24

Family

ID=18775184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018194680A Expired - Fee Related CN100344293C (zh) 2000-09-26 2001-09-26 包封顺铂的高分子微胶粒及其用途

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7125546B2 (zh)
EP (1) EP1329221B1 (zh)
JP (1) JP4257697B2 (zh)
KR (1) KR100780585B1 (zh)
CN (1) CN100344293C (zh)
AT (1) ATE330619T1 (zh)
AU (1) AU2001292235A1 (zh)
CY (1) CY1105342T1 (zh)
DE (1) DE60121016T2 (zh)
DK (1) DK1329221T3 (zh)
ES (1) ES2263659T3 (zh)
PT (1) PT1329221E (zh)
WO (1) WO2002026241A1 (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7332527B2 (en) * 2003-05-16 2008-02-19 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Cross-linked ionic core micelles
SI1695991T1 (sl) * 2003-12-10 2010-04-30 Toudai Tlo Ltd Koordinacijski kompleks diaminocikloheksan platine (II) z blok kopolimerom, ki vsebuje segment poli(karboksilne kisline) in antitumorni agens, ki jih vsebuje
JP4758346B2 (ja) * 2004-07-05 2011-08-24 財団法人神奈川科学技術アカデミー 高分子ミセル型ｍｒｉ造影剤
EP2348096A3 (en) * 2005-01-04 2011-11-09 Intezyne Technologies Inc. Synthesis of hybrid block copolymers and uses thereof
WO2006090924A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 The University Of Tokyo ペプチドリガンドを有するブロック共重合体
EP1867673B1 (en) * 2005-03-18 2011-11-16 The University of Tokyo Coordination compound composed of diaminocyclohexane platinum (ii) and block copolymer and anti-cancer agent comprising the same
CN1332716C (zh) * 2005-05-25 2007-08-22 北京市海格里斯科技有限公司 一种高分子抗肿瘤顺铂药物及其制备方法
WO2006132430A1 (ja) * 2005-06-09 2006-12-14 Nanocarrier Co., Ltd. 白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法
CN101331173A (zh) 2005-10-05 2008-12-24 东京Cro株式会社 生物相容性嵌段共聚物、其用途和制造方法
ATE432955T1 (de) 2005-12-05 2009-06-15 Nitto Denko Corp Polyglutamat-aminosäure-konjugate und verfahren
WO2007088651A1 (ja) * 2006-02-01 2007-08-09 The University Of Tokyo ＴＧＦ－βシグナル阻害剤と抗腫瘍剤の組み合せ使用
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
CN101674852A (zh) * 2007-04-10 2010-03-17 日东电工株式会社 多功能聚谷氨酸盐药物载体
AU2008245404B2 (en) * 2007-04-30 2013-12-05 Intezyne Technologies, Inc. Hybrid block copolymer micelles with mixed stereochemistry for encapsulation of hydrophobic agents
ES2430380T3 (es) * 2007-05-09 2013-11-20 Nitto Denko Corporation Composiciones que incluyen un compuesto hidrófobo y un conjugado de poliaminoácido
JP2010526917A (ja) * 2007-05-09 2010-08-05 日東電工株式会社 複数種の薬物を有するポリグルタミン酸塩複合体及びポリグルタミン酸塩−アミノ酸複合体
CN101730549B (zh) * 2007-05-09 2015-12-09 日东电工株式会社 与铂类药物结合的聚合物
US20100210575A1 (en) * 2007-06-29 2010-08-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Structuring effect of cholesterol in peg-phospholipid micelles, drug delivery of amphotericin b, and combination antifungals
FR2922452B1 (fr) * 2007-10-19 2010-01-22 Coatex Sas Formulations de composes organoplatiniques en presence de polymeres associatifs, produits obtenus et leurs utilisations
KR101560339B1 (ko) * 2008-01-28 2015-10-14 나노캐리어 가부시키가이샤 의약 조성물 또는 조합제
US20090232762A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 May Pang Xiong Compositions for delivery of therapeutic agents
CN102076345B (zh) * 2008-06-24 2013-05-08 那野伽利阿株式会社 顺铂配位化合物的液体组合物
EP2308916B1 (en) * 2008-06-26 2016-11-09 Japan Science and Technology Agency Polymer/metal complex composite having mri contrast ability and mri contrasting and/or antitumor composition using the same
JP5804453B2 (ja) 2009-05-14 2015-11-04 国立大学法人 東京大学 結晶性ポリオール微粒子及びその調製方法
WO2011007824A1 (ja) * 2009-07-15 2011-01-20 国立大学法人東京大学 抗腫瘍性組成物および腫瘍の治療方法
JP2011105792A (ja) * 2009-11-12 2011-06-02 Japan Science & Technology Agency ブロックコポリマー、ブロックコポリマー−金属錯体複合体、及びそれを用いた中空構造体キャリア
CN102091025B (zh) * 2009-12-14 2012-07-11 中国科学院化学研究所 抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途
JP2013514977A (ja) * 2009-12-16 2013-05-02 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 複数の物質の送達のための粒子
ES2385995B2 (es) 2011-01-10 2013-05-21 Universidade De Santiago De Compostela Nanocápsulas con cubierta polimérica
TWI568453B (zh) * 2011-11-22 2017-02-01 原創生醫股份有限公司 具有螯合型複合微胞之藥物載體及其應用
CN102604082B (zh) * 2012-02-15 2013-12-11 中国科学院长春应用化学研究所 顺铂配合物及其制备方法
CN103055324B (zh) * 2013-01-31 2015-04-01 中国科学院长春应用化学研究所 共担载顺铂和阿霉素的复合物、胶束及胶束的制备方法
AU2016374759B2 (en) * 2015-12-22 2021-04-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of sulfoxide derivative-coordinated platinum(II) complex
KR101978673B1 (ko) 2017-11-03 2019-05-15 경상대학교산학협력단 시넨세틴을 유효성분으로 함유하는 간암 또는 위암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN112121176B (zh) * 2019-06-24 2022-07-01 山东华铂凯盛生物科技有限公司 一种顺铂微粒组成、制备方法及应用
WO2023005953A1 (zh) * 2021-07-27 2023-02-02 嘉兴清准医药科技有限公司 载药单分子纳米聚合物、前药、胶束、药物递送系统及制备方法和用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05955A (ja) * 1990-11-07 1993-01-08 Yasuhisa Sakurai 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体
JPH05117385A (ja) * 1991-10-31 1993-05-14 Res Dev Corp Of Japan ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤
US5412072A (en) * 1989-05-11 1995-05-02 Research Development Corp. Of Japan Water soluble high molecular weight polymerized drug preparation
US5449513A (en) * 1992-08-14 1995-09-12 Research Development Corporation Of Japan Physical trapping type polymeric micelle drug preparation
CN1120544A (zh) * 1995-03-29 1996-04-17 邹娟 新的抗肿瘤铂络合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5384333A (en) * 1992-03-17 1995-01-24 University Of Miami Biodegradable injectable drug delivery polymer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5412072A (en) * 1989-05-11 1995-05-02 Research Development Corp. Of Japan Water soluble high molecular weight polymerized drug preparation
JPH05955A (ja) * 1990-11-07 1993-01-08 Yasuhisa Sakurai 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体
JPH05117385A (ja) * 1991-10-31 1993-05-14 Res Dev Corp Of Japan ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤
US5449513A (en) * 1992-08-14 1995-09-12 Research Development Corporation Of Japan Physical trapping type polymeric micelle drug preparation
CN1120544A (zh) * 1995-03-29 1996-04-17 邹娟 新的抗肿瘤铂络合物

Also Published As

Publication number Publication date
JP4257697B2 (ja) 2009-04-22
US7125546B2 (en) 2006-10-24
EP1329221A1 (en) 2003-07-23
ATE330619T1 (de) 2006-07-15
CN1476330A (zh) 2004-02-18
US20030170201A1 (en) 2003-09-11
CY1105342T1 (el) 2010-03-03
DE60121016T2 (de) 2006-12-21
ES2263659T3 (es) 2006-12-16
WO2002026241A1 (fr) 2002-04-04
AU2001292235A1 (en) 2002-04-08
JPWO2002026241A1 (ja) 2004-02-05
DE60121016D1 (de) 2006-08-03
EP1329221B1 (en) 2006-06-21
KR20030038768A (ko) 2003-05-16
EP1329221A4 (en) 2004-01-21
PT1329221E (pt) 2006-10-31
DK1329221T3 (da) 2006-10-23
KR100780585B1 (ko) 2007-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100344293C (zh) 包封顺铂的高分子微胶粒及其用途
Nishiyama et al. Cisplatin-loaded polymer-metal complex micelle with time-modulated decaying property as a novel drug delivery system
US6322805B1 (en) Biodegradable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
US6365191B1 (en) Formulations of paclitaxel, its derivatives or its analogs entrapped into nanoparticles of polymeric micelles, process for preparing same and the use thereof
JP5089004B2 (ja) ボリコナゾールを含有する薬剤製剤
Mizumura et al. Cisplatin‐incorporated polymeric micelles eliminate nephrotoxicity, while maintaining antitumor activity
EP0397307A2 (en) Water soluble high molecular polymerized drug preparation
US20080008755A1 (en) Pharmaceutical formulation of cholanic acid-chitosan complex incorporated with hydrophobic anticancer drugs and preparation method thereof
CN102630175B (zh) Spla2可水解脂质体的医药用途
CN1223347C (zh) 注射用西洛他唑水性制剂
CN1596129A (zh) 多糖结合物形式的含有氨基糖的水溶性抗生素
JP6004449B2 (ja) トリブロックコポリマー及びその使用
CN1889930A (zh) 作为药物增溶剂的生物可降解的三嵌段共聚物及其使用方法
CN100493614C (zh) 形成自聚集体的抗癌药-脱乙酰壳多糖复合体以及其制备方法
CN1956717A (zh) 用于口服的烟酸缓释组合物
CA2383241C (en) Formulations of paclitaxel entrapped into nanoparticles of polymeric micelles
CN111297876B (zh) 一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统及其制备方法
CN1655790A (zh) 药物组合物
JP7004590B2 (ja) ポリマー、ポリマーの製造方法、薬物複合体及びミセル
RU2332425C2 (ru) Полимеры на основе циклодекстрина для доставки терапевтических средств
JP2008509141A (ja) 非経口製剤の組織刺激を軽減させる方法及び組成物
KR20120121425A (ko) 헤파린-도세탁셀 접합체로 이루어진 수용성 항암제 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071024

Termination date: 20190926