JP7004590B2 - ポリマー、ポリマーの製造方法、薬物複合体及びミセル - Google Patents

ポリマー、ポリマーの製造方法、薬物複合体及びミセル Download PDF

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Description

本発明は、ポリマー、ポリマーの製造方法、薬物複合体及びミセルに関する。
アルデヒド基又はケトン基を含有するポリマー（以下、「アルデヒド／ケトン含有ポリマー」という場合がある。）は、アミノ基、イミノ基、ヒドラジド基等の官能基を有する生理活性分子を、ｐＨ感受性シッフ塩基形成により結合させるのに用いることが出来る。
また、アルデヒド基含有ポリマーは、カチオン性ポリペプチドのコア架橋にも用いることが出来る。このため、アルデヒド／ケトン含有ポリマーは、薬物送達のキャリアとして、特に医薬分野において注目されている。
アルデヒドをポリマーに導入する方法として、４－ビニルベンズアルデヒドのＲＡＦＴ重合によりアルデヒド導入ポリマーを得る方法が知られている（例えば、非特許文献１～４参照）。
Synthesis of Aldehyde functionalized and degradable block copolymer and their bioconjugation. Jian-bing Huang, Zhong-peng Xiao, Hui Liang, Jiang Lu Acta Polymerica SInica, 2015, issue 4, 459-465 Synthesis of Functional Core, Star Polymers via RAFT Polymerization for Drug Delivery Applications Jinna Liu, Hien Duong, Michael R. Whittaker, Thomas P. Davis, Cyrille Boyer Macromolecular Rapid Communications, Volume 33, Issue 9 Pages 760-766 A Well-Defined Novel Aldehyde-Functionalized Glycopolymer: Synthesis, Micelle Formation, and Its Protein Immobilization Nai-Yu Xiao, An-Long Li, Hui Liang, and Jiang Lu, Macromolecules, 2008, 41, 2374-2380. Well-defined polymers with activated ester and protected aldehyde side chains for bio-functionalization, Jungyeon Hwang, Ronald C. Li, Heather D. Maynard, Journal of Controlled Release 122 (2007) 279-286
しかしながら、非特許文献１～４の方法では、芳香族アルデヒドしか導入出来ないため、脂肪族アルデヒド、芳香族アルデヒド、脂肪族ケトン及び芳香族ケトンを選択的に導入することが出来ないという問題があった。また、非特許文献１～４の方法はＲＡＦＴ重合のため、ホモポリマーしか得られず、他の官能基を導入する場合、反応工程が煩雑になるという問題もあった。
非特許文献４では、アセタール基導入メタクリレートが用いられている。しかし、エステル結合を介してベースポリマーに結合しているため、生理的ｐＨ（ｐＨ７．４）では解離してしまい、薬物送達には不適切であった。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、新規なポリマー、その製造方法、ならびに該ポリマーを含有する薬物複合体を提供することを課題とする。
上記課題を解決するために、本発明は以下の構成を採用した。
（１）下記一般式（Ｉ－１）で表される繰り返し単位（Ｉ－１）、
下記一般式（Ｉ－２）で表される繰り返し単位（Ｉ－２）、及び
下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
を有することを特徴とするポリマー。
Figure 0007004590000001
 ［式中、ｍは１又は２を表す。Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
（２） ポリマーの製造方法であって、
下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と、下記一般式（１ａ－１）で表される化合物（１ａ－１）と、下記一般式（１ａ－２）で表される化合物（１ａ－２）とを反応させて、下記一般式（Ｉ’－１）で表される繰り返し単位（Ｉ’－１）、下記一般式（Ｉ’－２）で表される繰り返し単位（Ｉ’－２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２）を得る工程（１）と、
前記ポリマー（Ｐ２）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、下記一般式（Ｉ－１）で表される繰り返し単位（Ｉ－１）、下記一般式（Ｉ－２）で表される繰り返し単位（Ｉ－２）及び下記一般式（ＩＩ－１）で表される繰り返し単位（ＩＩ－１）を有するポリマーを得る工程（２）と、
を含むことを特徴とするポリマーの製造方法。
Figure 0007004590000002
 ［式中、ｍは１又は２を表す。Ｒ２は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒａ１１及びＲａ１２はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１１及びＲａ１２は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒａ１３及びＲａ１４はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１３及びＲａ１４は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
（３）下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と、下記一般式（１ａ－１）で表される化合物（１ａ－１）と、下記一般式（１ａ－２）で表される化合物（１ａ－２）とを反応させて、下記一般式（Ｉ’－１）で表される繰り返し単位（Ｉ’－１）、下記一般式（Ｉ’－２）で表される繰り返し単位（Ｉ’－２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２）を得る工程（１）と、
前記ポリマー（Ｐ２）をアルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、並びにアルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングからなる群より選ばれる少なくとも１種の処理に付し、前記繰り返し単位（Ｉ’－１）、前記繰り返し単位（Ｉ’－２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマー（Ｐ３）を得る工程（２ａ）と、
前記ポリマー（Ｐ３）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、下記一般式（Ｉ－１）で表される繰り返し単位（Ｉ－１）、下記一般式（Ｉ－２）で表される繰り返し単位（Ｉ－２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを得る工程（２ｂ）と、
を含むポリマーの製造方法。
Figure 0007004590000003
 ［式中、ｍは１又は２を表す。Ｒ２は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒａ１１及びＲａ１２はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１１及びＲａ１２は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒａ１３及びＲａ１４はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１３及びＲａ１４は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
（４）前記（１）に記載のポリマー、及び
前記ポリマーに結合した少なくとも１種の薬物
を含有する薬物複合体。
（５）下記一般式（ＩＡ－１）で表される繰り返し単位（ＩＡ－１）、
下記一般式（ＩＡ－２）で表される繰り返し単位（ＩＡ－２）、及び
下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
を有するポリマーを含有する前記（４）に記載の薬物複合体。
Figure 0007004590000004
 ［式中、ｍは１又は２を表す。Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＢＭは活性分子を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
（６）前記（５）の薬物複合体を含有するミセル。
本発明によれば、脂肪族アルデヒド及び／又は脂肪族ケトンと、芳香族アルデヒド及び／又は芳香族ケトンとが選択的に導入された新規なポリマー、その製造方法、ならびに該ポリマーに薬物を結合させた薬物複合体が提供出来る。
図１は、本発明の１実施形態にかかる芳香族アルデヒド基含有ポリマー及び脂肪族アルデヒド基含有ポリマーの合成スキームである。 図２は、本発明の一実施形態にかかるポリマーの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 図３は、本発明の一実施形態にかかるポリマーの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 図４は、本発明の一実施形態にかかるポリマーの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 図５は、本発明の一実施形態にかかるポリマーの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 図６は、本発明の一実施形態にかかる薬物複合体のミセルサイズと、分散度（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｉｎｄｅｘ：ＰＤＩ）の解析結果である。 図７は、本発明の一実施形態にかかる薬物複合体のミセルサイズと、分散度（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｉｎｄｅｘ：ＰＤＩ）の解析結果である。 図８は、本発明の一実施形態にかかる薬物複合体のミセルサイズと、分散度（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｉｎｄｅｘ：ＰＤＩ）の解析結果である。 図９は、本発明の一実施形態にかかる薬物複合体のミセルサイズと、分散度（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｉｎｄｅｘ：ＰＤＩ）の解析結果である。 図１０は、参考例にかかる薬物複合体のｐＨ感受性薬剤リリースプロファイルを示すグラフである。 図１１は、参考例にかかる薬物複合体のｐＨ感受性薬剤リリースプロファイルを示すグラフである。 図１２は、本発明の一実施形態にかかる薬物複合体のｐＨ感受性薬剤リリースプロファイルを示すグラフである。 図１３は、本発明の一実施形態にかかる薬物複合体をマウスに投与した場合のマウスの体重の経時変化を示すグラフである。 図１４は、本発明の一実施形態にかかる薬物複合体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍試験の結果である。 図１５は、本発明の一実施形態にかかる薬物複合体のｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍試験の結果である。 図１６は、本発明の一実施形態にかかる薬物複合体をマウスに投与した場合の生存率の経時変化を示すグラフである。 図１７は、本発明の一実施形態にかかる薬物複合体をマウスに投与した場合の、マウスの脳のＭＲＩ画像である。 図１８は、本発明の一実施形態にかかる薬物複合体をマウスに投与した場合の、マウスの脳のＭＲＩ画像である。
＜ポリマー＞
本実施形態のポリマーは、下記一般式（Ｉ－１）で表される繰り返し単位（Ｉ－１）、下記一般式（Ｉ－２）で表される繰り返し単位（Ｉ－２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ） を有する。
Figure 0007004590000005
 ［式中、ｍは１又は２を表す。Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
前記一般式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）及び（ＩＩ）中、ｍは１又は２であり、１が好ましい。
前記一般式（Ｉ－１）中、Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。
Ｌ１１の２価の芳香族炭化水素基としては、フェニレン基、ベンジレン基等が挙げられる。
Ｌ１１の２価の芳香族炭化水素基は、置換基を有していてもよい。該置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ニトロ基、ハロゲン化物等が挙げられる。
なかでも、Ｌ１１としては、ベンジレン基が好ましい。
前記一般式（Ｉ－２）中、Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｌ１２の２価の脂肪族炭化水素基としては、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基等が挙げられる。Ｌの２価の脂肪族炭化水素基は、置換基を有していてもよい。
該置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ハロゲン化物等が挙げられる。
なかでも、Ｌ１２としては、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基が好ましく、メチレン基又はエチレン基がより好ましい。
前記一般式（Ｉ－１）及び（Ｉ－２）中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。
Ｒ１１及びＲ１２の脂肪族炭化水素基としては、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。Ｒ１１及びＲ１２の脂肪族炭化水素基は、置換基を有していてもよい。該置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、シクロヘキシル基、トリハロメチル基等が挙げられる。
Ｒ１１及びＲ１２の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ナフチル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、キシリル基、メチルフェニル基、ニトロフェニル基、クロロフェニル基、フロオロフェニル基、ヨードフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げられる。
なかでも、Ｒ１１としては、水素原子又は脂肪族炭化水素基が好ましく、水素原子又はメチル基がより好ましく、水素原子が更に好ましい。
また、Ｒ１２としては、水素原子又は脂肪族炭化水素基が好ましく、脂肪族炭化水素基がより好ましく、メチル基が更に好ましい。
前記一般式（ＩＩ）中、ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。
前記一般式（ＩＩ）中、Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘの脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
Ｒｘの芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ナフチル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、キシリル基、メチルフェニル基、ニトロフェニル基、クロロフェニル基、フロオロフェニル基、ヨードフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げられる。
Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。
Ｒｘ１及びＲｘ２の脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、シクロヘキシル基、トリハロメチル基挙げられる。
Ｒｘ１及びＲｘ２の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ナフチル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、キシリル基、メチルフェニル基、ヒトロフェニル基、クロロフェニル基、フロオロフェニル基、ヨードフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げられる。
中でも、ＸとしてはＯＲｘが好ましく、ＯＨ（ヒドロキシ基）がより好ましい。
本実施形態のポリマーは、前記繰り返し単位（Ｉ－１）、（Ｉ－２）及び（ＩＩ）以外の他の繰り返し単位（以下、「繰り返し単位（ＩＩＩ）」という場合がある）を有していてもよい。
繰り返し単位（ＩＩＩ）としては、親水性の繰り返し単位が好ましく、例えば、ポリエチレングリコールから誘導される繰り返し単位、ポリ（エチルエチレンホスフェート）から誘導される繰り返し単位、ポリビニルアルコールから誘導される繰り返し単位、ポリビニルピロリドンから誘導される繰り返し単位、ポリ（オキサゾリン）から誘導される繰り返し単位、ポリ（Ｎ－(２－ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド）（ＰＨＰＭＡ）から誘導される繰り返し単位等が挙げられる。中でも、繰り返し単位（ＩＩＩ）としては、ポリエチレングリコールから誘導される繰り返し単位が好ましい。
本実施形態において、繰り返し単位（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の含有量は特に限定されない。
繰り返し単位（Ｉ－１）及び繰り返し単位（Ｉ－２）の合計含有量は、ポリマーを構成する全繰り返し単位の合計（１００モル％）に対し、５～１００モル％が好ましく、１０～８０モル％がより好ましく、２０～５０モル％が更に好ましい。
繰り返し単位（ＩＩ）の含有量は、ポリマーを構成する全繰り返し単位の合計（１００モル％）に対し、０～８０モル％が好ましく、１０～６０モル％がより好ましく、２０～４０モル％が更に好ましい。
繰り返し単位（ＩＩＩ）の含有量は、ポリマーを構成する全繰り返し単位の合計（１００モル％）に対し、０～９５モル％が好ましく、２０～９０モル％がより好ましく、５０～８０モル％が更に好ましい。
繰り返し単位（Ｉ－１）と繰り返し単位（Ｉ－２）との比率（モル比）は、ポリマーに結合する薬物の種類に応じて適宜調整できるが、繰り返し単位（Ｉ－１）／繰り返し単位（Ｉ－２）＝１／９９～９９／１が好ましく、５／９５～９５／５がより好ましく、１０／９０～９０／１０が更に好ましい。
繰り返し単位（Ｉ－１）と繰り返し単位（Ｉ－２）との比率が上記範囲内である場合、本実施形態に係るポリマーに薬物を結合した薬物複合体とした際に毒性を緩和することができるとともに、最大耐性用量（ＭＴＤ）を適切にコントロールできる。
また、例えば、より毒性の高い薬物を繰り返し単位（Ｉ－１）に結合し、より毒性の低い薬物を繰り返し単位（Ｉ－２）に結合する場合、繰り返し単位（Ｉ－１）と繰り返し単位（Ｉ－２）との比率を上記範囲内で調整することにより、相乗的な治療効果を得ることが出来る。
本実施形態のポリマーの分子量は、２０００～１００００００Ｄが好ましく、５０００～１０００００Ｄがより好ましく、１００００～４００００Ｄがさらに好ましい。
＜ポリマーの製造方法（１）＞
本実施形態のポリマーの製造方法（以下、「製造方法（１）」という場合がある）は、下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と、下記一般式（１ａ－１）で表される化合物（１ａ－１）と、下記一般式（１ａ－２）で表される化合物（１ａ－２）とを反応させて、下記一般式（Ｉ’－１）で表される繰り返し単位（Ｉ’－１）、下記一般式（Ｉ’－２）で表される繰り返し単位（Ｉ’－２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２）を得る工程（１）と、前記ポリマー（Ｐ２）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、下記一般式（Ｉ－１）で表される繰り返し単位（Ｉ－１）、下記一般式（Ｉ－２）で表される繰り返し単位（Ｉ－２）及び下記一般式（ＩＩ－１）で表される繰り返し単位（ＩＩ－１）を有するポリマーを得る工程（２）と、を含む。
Figure 0007004590000006
 ［式中、ｍは１又は２を表す。Ｒ２は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒａ１１及びＲａ１２はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１１及びＲａ１２は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒａ１３及びＲａ１４はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１３及びＲａ１４は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
前記式一般式（Ｉ’－１）、（Ｉ’－２）、（ＩＩ’）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）及び（ＩＩ－１）中、ｍ、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲｘは前記一般式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）及び（ＩＩ）中のｍ、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲｘと同様である。
前記一般式（１ａ－１）及び（Ｉ’－１）中、Ｒａ１１及びＲａ１２はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１１及びＲａ１２は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒａ１１及びＲａ１２が相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す場合、化合物（１ａ－１）は環状アセタール又は環状ケタールとなる。
前記一般式（１ａ－２）及び（Ｉ’－２）中、Ｒａ１３及びＲａ１４はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１３及びＲａ１４は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒａ１３及びＲａ１４が相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す場合、化合物（１ａ－２）は環状アセタール又は環状ケタールとなる。
（工程（１））
製造方法（１）の工程（１）は、ポリマー（Ｐ１）と化合物（１ａ－１）と化合物（１ａ－２）とのアミノリシス反応である。工程（１）により、ポリマー（Ｐ１）の側鎖に化合物（１ａ－１）及び化合物（１ａ－２）のアセタール構造又はケタール構造が導入される。
工程（１）における化合物（１ａ－１）及び化合物（１ａ－２）の量は特に限定されないが、化合物（１ａ－１）と化合物（１ａ－２）との体積比で化合物（１ａ－１）／化合物（１ａ－２）＝１０／９０～９０／１０が好ましく、１５／８５～８０／２０がより好ましく、２０／８０～６０／４０が更に好ましい。
工程（１）の反応温度は、ポリマー（Ｐ１）の側鎖に化合物（１ａ－１）及び化合物（１ａ－２）のアセタール構造又はケタール構造が導入される条件であれば特に限定されないが、通常４℃～１００℃であり、室温～４５℃が好ましい。
工程（１）の反応時間は、ポリマー（Ｐ１）の側鎖に化合物（１ａ－１）及び化合物（１ａ－２）のアセタール構造又はケタール構造が導入される条件であれば特に限定されず、反応時間、化合物（１ａ）の種類や量によって選択できるが、通常４時間～５日間である。
また、工程（１）では、反応ポリマー（Ｐ１）と化合物（１ａ－１）とを反応させた後に、化合物（１ａ－２）を反応させることもできる。この場合、反応温度は通常４℃～１００℃であり、室温～４５℃が好ましい。また、反応時間は、全反応の合計で４時間～５日間の範囲であることが好ましい。
（工程（２））
製造方法（１）の工程（２）において、ポリマー（Ｐ２）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解し、ポリマー（Ｐ２）の繰り返し単位（Ｉ’－１）及び（Ｉ’－２）のアセタール構造をアルデヒド、又はケタール構造をケトンに変換する。
加水分解は、ポリマー（Ｐ２）の繰り返し単位（Ｉ’－１）及び（Ｉ’－２）のアセタール構造をアルデヒド、又はケタール構造をケトンに変換できる条件であれば特に限定されない。例えば、（ｉ）０．１Ｎ塩酸で３０分～９０分処理する方法、（ｉｉ）アセトン及びインジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（触媒）の存在下で処理する方法、（ｉｉｉ）３０℃の水中で触媒量のテトラキス（３，５－トリフルオロメチルフェニル）ホウ酸ナトリウムを用いる方法、（ｉｖ）室温でウェットニトロメタン中、１～５モル％のＥｒ（ＯＴｆ）３を用いる方法、（ｖ）ほぼ中性のｐＨ条件下、室温でウェットニトロメタン中、触媒量のセリウム（ＩＩＩ）トリフレートを用いる方法等、公知の方法が挙げられる。
＜ポリマーの製造方法（２）＞
本実施形態のポリマーの製造方法（以下、「製造方法（２）」という場合がある）は、下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と、下記一般式（１ａ－１）で表される化合物（１ａ－１）と、下記一般式（１ａ－２）で表される化合物（１ａ－２）とを反応させて、下記一般式（Ｉ’－１）で表される繰り返し単位（Ｉ’－１）、下記一般式（Ｉ’－２）で表される繰り返し単位（Ｉ’－２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２）を得る工程（１）と、前記ポリマー（Ｐ２）をアルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、並びにアルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングからなる群より選ばれる少なくとも１種の処理に付し、前記繰り返し単位（Ｉ’－１）、前記繰り返し単位（Ｉ’－２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマー（Ｐ３）を得る工程（２ａ）と、前記ポリマー（Ｐ３）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、下記一般式（Ｉ－１）で表される繰り返し単位（Ｉ－１）、下記一般式（Ｉ－２）で表される繰り返し単位（Ｉ－２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを得る工程（２ｂ）と、を含む。
Figure 0007004590000007
 ［式中、ｍは１又は２を表す。Ｒ２は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒａ１１及びＲａ１２はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１１及びＲａ１２は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒａ１３及びＲａ１４はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１３及びＲａ１４は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
前記一般式（Ｉ’－１）、（Ｉ’－２）、（ＩＩ’）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）及び（ＩＩ）中、ｍ、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２は、前記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中のｍ、Ｌ，Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２と同様である。
前記一般式（１ａ－１）、（１ａ－２）、（Ｉ’－１）及び（Ｉ’－２）中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ１１、Ｒａ１２、Ｒａ１３及びＲａ１４は前記と同様である。
（工程（１））
製造方法（２）の工程（１）は、製造方法（１）の工程（１）と同様である。
（工程（２ａ））
製造方法（２）の工程（２ａ）では、ポリマー（Ｐ２）を所定の処理に付すことにより、繰り返し単位（Ｉ’－１）及び（Ｉ’－２）がアセタール構造で保護された状態で、繰り返し単位（ＩＩ’）の側鎖に所望の官能基を導入することができる。
アルカリ条件下の加水分解は、例えば、０．５ＮのＮａＯＨ溶液とＤＭＳＯとの混合物（体積比：５０／５０）中、室温で３０分処理する方法、ＤＭＳＯ中トリエチルアミンで室温にて１時間処理する方法、ＤＭＳＯ中ジイソプロピルエチルアミンで室温にて１時間処理する方法等が挙げられる。アルカリ条件下の加水分解により得られるカルボン酸残基は、後述するミセルのコア中のプロトンを引き寄せ、ヒドラゾン結合の加水分解を容易にし、低ｐＨ条件下において生体材料の放出を可能とする。
アミノリシスは、例えば、エチレンジアミン又はジアミノプロパンによりエステルを開裂してアミノ官能基を導入することができる。アミノ基導入により、蛍光色素と結合させることができる。また、他のカルボン酸基を有する画像診断剤と、公知のアミノカップリングに付すこともできる。アセタール構造及びケタール構造は、このようなアミノ基導入条件下では安定なので、ポリマーの多官能ナノキャリアデザインに供することができる。
アルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングは、例えば、アルカリ条件下の加水分解によりエステル残基を処理後、生成したカルボン酸をエステル交換反応もしくは公知のカップリング剤を用いたアミドカップリングに付すことができる。ヒドロキシ／アミン官能基による適切な構造モチーフにより、ポリマーの親水性／疎水性のバランスを所望のものとすることができ、極性又は非極性溶媒中での自己組織化に寄与する。
（工程（２ｂ））
製造方法（２）の工程（２ｂ）において、ポリマー（Ｐ３）を弱酸性条件下で加水分解し、ポリマー（Ｐ３）の繰り返し単位（Ｉ’－１）及び（Ｉ’－２）のアセタール構造をアルデヒドに変換する。加水分解の条件は、製造方法（１）の工程（２）と同様である。
＜薬物複合体＞
本実施形態の薬物複合体は、前記ポリマー、及び前記ポリマーに結合した少なくとも１種の薬物を含有する。
前記薬物は、特に限定されず、所望の活性を有する薬物を結合させることができる。なお、本明細書において、前記薬物は、「活性分子」と表記されることもある。ここで、活性分子とは、何らかの生理学的又は化学的活性を有する分子をいう。活性分子が有する生理学的活性又は化学的活性の種類は特に限定されず、医薬品の有効成分として公知の化合物が有する生理活性や、体内に投与されて使用される診断薬が有する化学的又は生理学的活性を含み得る。前記薬物（活性分子）の例としては、例えば、抗癌剤、シグナル伝達阻害剤、代謝拮抗剤、鎮痛剤、抗炎症剤、造影剤等が挙げられるが、これらに限定されない。抗癌剤としては、例えば、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、ＯＳＵ－０３０１２などのＣＯＸ－２選択的非ステロイド性抗炎症剤、（＋）－ＪＱ１などのＢＥＴブロモドメイン阻害剤、Ｋ２５２Ａなどのスタウロスポリン類縁体、ヒドララジンなどの脱メチル化剤、ベンダムスチン及びクロラムブシルなどのアルキル化剤、ＡＺＤ３９などのファシネルトランスフェラーゼ阻害剤、フルルビプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤等を挙げることができる。前記ポリマーとの薬物複合体とすることにより、副作用により用量が制限される抗癌剤のような薬物であっても、副作用の緩和が期待できる。そのため、そのような薬物は、前記ポリマーと結合させる薬物の好適な例である。そのような薬物の例としては、例えば、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド系化合物を挙げることができる。
なかでも、前記薬物としては、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、Ｋ２５２Ａなどのスタウロスポリン類縁体、（＋）－ＪＱ１などのＢＥＴブロモドメイン阻害剤が好ましい。
前記ポリマーと前記薬物との結合は、前記薬物にアルデヒド基とシッフ塩基を形成し得る窒素原子含有基（以下、「シッフ塩基形成基」という場合がある）がある場合には、当該シッフ塩基形成基と、前記ポリマーの繰り返し単位（Ｉ）に含まれるアルデヒド基とを反応させることにより行うことができる。そのようなシッフ塩基としては、例えば、アミノ基、イミノ基、ヒドラジド基等が挙げられる。また。前記薬物がシッフ塩基形成基を有しない場合には、シッフ塩基形成基を当該薬物に導入すればよい。シッフ塩基形成基の導入は、公知の方法により行うことができる。
例えば、ビンブラスチンにはシッフ塩基形成基が存在しないため、ヒドラジド基を導入してデスアセチルビンブラスチン・ヒドラジド（ＤＡＶＢＮＨ）とすることにより、前記ポリマーに結合させることができる。また、Ｋ２５２Ａなどのスタウロスポリン類縁体、ＢＥＴブロモドメインインヒビター（＋）－ＪＱ１についても、同様の方法によりシッフ塩基形成基を導入することが出来る。
本実施形態の薬物複合体は、下記一般式（ＩＡ－１）で表される繰り返し単位（ＩＡ－１）、下記一般式（ＩＡ－２）で表される繰り返し単位（ＩＡ－２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーであることが好ましい。
Figure 0007004590000008
 ［式中、ｍは１又は２を表す。Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＢＭは活性分子を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
前記一般式（ＩＡ－１）、（ＩＡ－２）及び（ＩＩ）中、ｍ、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２は、前記一般式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）及び（ＩＩ）中のｍ、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２と同様である。
前記一般式（ＩＡ－１）及び（ＩＡ－２）中、ＢＭは活性分子を表す。活性分子としては、前記薬物において例示した化合物等が挙げられる。
本実施形態の薬物複合体によれば、種々の薬物をポリマーに担持して生体内に搬送できる。前記ポリマーでは、導入するアルデヒド基又はケトン基の量を制御することができ、アルデヒド基又はケトン基に結合させる薬物の量も制御することができる。そのため、薬剤投与量を適切に制御することができる。
また、前記ポリマーにおいては、導入するアルデヒド基又はケトン基を、芳香族アルデヒド基、脂肪族アルデヒド基、芳香族ケトン基、脂肪族ケトン基から選択することができる。
芳香族アルデヒド基又は芳香族ケトン基のシッフ塩基は、脂肪族アルデヒド基又は脂肪族ケトン基のシッフ塩基よりも安定であるため、芳香族アルデヒド基を導入した場合には、薬物がより安定に保持される。そのため、疾患の状態や薬物の種類により、導入するアルデヒド基又はケトン基の種類を選択することにより、薬物の徐放性を制御することができる。さらに、本実施形態の薬物複合体では、薬物が前記ポリマーに保持されている間、薬物は安定に維持され、毒性も緩和されるため、副作用を軽減して治療効果を高めることができる。
前記薬物複合体は、そのまま生体に投与することもできるが、公知の手法により、適宜他の成分と混合して製剤化されてもよい。したがって、本発明はまた、前記薬物複合体を含む医薬組成物も提供する。前記薬物複合体が製剤化される場合、剤型は特に限定されず、乳剤、エマルション剤、液剤、ゲル状剤、カプセル剤、軟膏剤、貼付剤、バップ剤、顆粒剤、錠剤、造影剤等とすることができる。また、前記薬物複合体は、ミセルの形態としてもよい。前記薬物複合体を含有するミセルは、公知の手法により調製することができる。例えば、前記薬物複合体を親油性又は親水性の溶媒に溶解又は懸濁し、当該溶解液又は懸濁液を親水性又は親油性の溶媒に滴下して撹拌することにより、前記薬物複合体を含有するミセルを調製することができる。
前記薬物複合体を含む医薬組成物は、任意に前記薬物複合体の他の成分を含んでもよい。他の成分は、医薬品分野において一般的に使用される成分を特に制限なく使用することができる。例えば、前記医薬組成物は、前記薬物複合体を薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁したものであってもよい。薬学的に許容される担体としては、医薬分野において常用されるものを特に制限なく使用することができ、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝液、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド、エタノール、グリセロール、ミネラルオイル等を挙げることができる。また、他の成分としては、その他に、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、安定剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、防腐剤、着色剤、香料等が挙げられる。
前記医薬組成物の投与経路は、特に限定されず、経口又は非経口経路で投与することができる。なお、非経口経路は、経口以外の全ての投与経路、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内及び腹腔内等への投与を包含する。また、投与は、局所投与であっても全身投与であってもよい。
前記医薬組成物は、単回投与又は複数回投与を行うことが可能であり、その投与期間及び間隔は、薬物の種類、疾患の種類及び状態等、投与経路、投与対象の年齢、体重及び性別等によって、適宜選択することができる。
前記医薬組成物の投与量は、その投与期間及び間隔は、薬物の種類、疾患の種類及び状態等、投与経路、投与対象の年齢、体重及び性別等によって、適宜選択することができる。前記医薬組成物の投与量は、治療的有効量とすることができ、例えば、１回につき体重１ｋｇあたり０．０１～１０００ｍｇ程度とすることができる。
また、本実施形態の薬物複合体は、特にミセルの形態とした場合、ｐＨ感受性薬剤リリースの特性を示す。特に、生体内の環境を考えると、酸性化しているがんの周辺環境（ｐＨ６．６）および細胞質内に取り込まれた後エンドソーム（ｐＨ５）での薬剤リリースは、脂肪族アルデヒド基又は脂肪族ケトン基を導入した薬物複合体が優れている。
したがって、ビンブラスチン等の毒性の高い薬剤を用いる場合、ｐＨ５～６．６での薬剤リリースが緩やかな芳香族アルデヒド基又は芳香族ケトン基を導入した薬物複合体が好ましい。一方、Ｋ２５２ａやＪＱ－１等の比較的毒性の低い薬剤を用いる場合、ｐＨ５～６．６での薬剤リリースが速い脂肪族アルデヒド基又は脂肪族ケトン基を導入した薬物複合体が好ましい。
本実施形態の薬物複合体は、繰り返し単位（ＩＡ－１）に芳香族アルデヒド基又は芳香族ケトン基が導入されており、繰り返し単位（ＩＡ－２）に脂肪族アルデヒド基又は脂肪族ケトン基が導入されている。そのため、本実施形態の薬物複合体は、薬物の毒性を緩和することができるとともに、最大耐性用量（ＭＴＤ）を適切にコントロールできる。
また、本実施形態の薬物複合体は、繰り返し単位（ＩＡ－１）と繰り返し単位（ＩＡ－２）との併用により、薬物のリリースプロファイルを精度高く設計し、治療効能をコントロールすることができる。
また、本実施形態の薬物複合体は、特にミセルの形態とした場合、薬物が前記ポリマーに保持されている間、薬物は安定に維持され、毒性も緩和されるため、副作用を軽減できる。そのため、本実施形態の薬物複合体のミセルは、薬剤単体よりも最大耐性用量（ＭＴＤ）が伸びる。
本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明の実施態様は、これら実施例の記載に限定されるものではない。
［合成例１］メトキシ－ポリ（エチレングリコール）－ｂ－ポリ（β－ベンジル－アスパルタミド）の合成
α－メトキシ－ω－アミノ ポリ（エチレングリコール）の末端第一級アミノ基によって開始される、β－ベンジルアスパラギン酸 Ｎ－カルボキシアルデヒドの開環重合により、メトキシ－ポリ（エチレングリコール）－ｂ－ポリ（β－ベンジル－アスパルタミド）（ＭｅＯ－ＰＥＧ－ＰＢＬＡ；ＰＥＧ分子量＝１２ｋＤａ；ＰＢＬＡの重合度＝４０）コポリマーを合成した。ω－アミン基は、アセチル化によりブロックし、ＰＥＧ－ＰＢＬＡポリマーを得た。
［実施例１］ポリマー１の合成
ＰＥＧ－ＰＢＬＡポリマー（３００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）で溶解し、３，３－ジメトキシブタン－１－アミン（１２０μＬ）及び｛〔４－（ジメトキシメチル）フェニル〕メタンアミン｝（６０μＬ）を添加した。反応液を４０℃で４８時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（３００μＬ、０．１Ｎ）添加して１時間撹拌した。
水で透析し、ポリマーを凍結乾燥することにより、ポリマー１を回収した。
反応スキームを図１に示す。また、得られたポリマー１の１Ｈ－ＮＭＲ解析結果を図２に示す。３１個の脂肪族ケトンユニット及び４個の芳香族アルデヒドユニットがポリマー１に導入されていることが確認された。
［実施例２］ポリマー２の合成
ＰＥＧ－ＰＢＬＡポリマー（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）で溶解し、３，３－ジメトキシブタン－１－アミン（７５μＬ）及び｛〔４－（ジメトキシメチル）フェニル〕メタンアミン｝（２５μＬ）を添加した。反応液を４０℃で４８時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（１００μＬ、０．１Ｎ）添加して１時間撹拌した。
水で透析し、ポリマーを凍結乾燥することにより、ポリマー１を回収した。
反応スキームを図１に示す。また、得られたポリマー１の１Ｈ－ＮＭＲ解析結果を図３に示す。３１個の脂肪族ケトンユニット及び６個の芳香族アルデヒドユニットがポリマー１に導入されていることが確認された。
［実施例３］ポリマー３の合成
ＰＥＧ－ＰＢＬＡポリマー（１００ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）で溶解し、３，３－ジメトキシブタン－１－アミン（５０μＬ）及び｛〔４－（ジメトキシメチル）フェニル〕メタンアミン｝（５０μＬ）を添加した。反応液を４０℃で４０時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（１００μＬ、０．１Ｎ）添加して１時間撹拌した。
水で透析し、ポリマーを凍結乾燥することにより、ポリマー１を回収した。
反応スキームを図１に示す。また、得られたポリマー１の１Ｈ－ＮＭＲ解析結果を図４に示す。２１個の脂肪族ケトンユニット及び９個の芳香族アルデヒドユニットがポリマー１に導入されていることが確認された。
［実施例４］ポリマー４の合成
ＰＥＧ－ＰＢＬＡポリマー（１００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）で溶解し、３，３－ジメトキシブタン－１－アミン（５０μＬ）を添加した。反応液を４０℃で１６時間撹拌し、｛〔４－（ジメトキシメチル）フェニル〕メタンアミン｝（５０μＬ）を添加した。反応液を４０℃で２４時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（１００μＬ、０．１Ｎ）を添加して１時間撹拌した。
水で透析し、ポリマーを凍結乾燥することにより、ポリマー１を回収した。
反応スキームを図１に示す。また、得られたポリマー１の１Ｈ－ＮＭＲ解析結果を図５に示す。９個の脂肪族ケトンユニット及び１９個の芳香族アルデヒドユニットがポリマー１に導入されていることが確認された。
［参考例１］参考ポリマー１の合成
ＰＥＧ－ＰＢＬＡポリマー（２２０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）で溶解し、｛〔４－（ジメトキシメチル）フェニル〕メタンアミン｝（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で４日間撹拌し、ＨＣｌ溶液（０．１Ｎ １００μＬ）を添加して３０分撹拌した。
水で透析し、ポリマーを凍結乾燥することにより、参考ポリマー１を回収した。
［参考例２］参考ポリマー２の合成
ＰＥＧ－ＰＢＬＡポリマー（３１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）で溶解し、得られた溶液に３，３－ジメトキシブタン（２００μＬ）を添加した。反応液を４０℃で７２時間撹拌し、ＨＣｌ溶液（１００μＬ、０．１Ｎ）添加して１時間撹拌した。水で透析し、ポリマーを凍結乾燥することにより、参考ポリマー２を回収した。
［実施例５］薬物複合体１の調製
ビンブラスチンにヒドラジド基を導入した化合物（ＤＡＶＢＮＨ：ＤＳＫ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製。以下同じ。）とポリマー１とを２：１の割合で混合して得られたポリマー混合物１５ｍｇをＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を４０℃で３日間撹拌した。その後、反応混合物を透析により溶媒をジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）に交換した。この溶媒交換により透明なＤＭＡｃ溶液が生成された。
得られたＤＭＡｃ溶液を、容量比で水１０に対して１の割合で、撹拌しながら水に滴下し、ミセルを調製した。この溶液を、水で透析し、有機溶媒を除去した。得られた溶液を１００ｋＤａ ＭＷＣＯのフィルターメンブランを用いた限外濾過により濃縮し、薬物複合体１を得た。
［実施例６］薬物複合体２の調製
ポリマー１に替えてポリマー２を用いた以外は実施例５と同様にして薬物複合体２を得た。
［実施例７］薬物複合体３の調製
ポリマー１に替えてポリマー３を用いた以外は実施例５と同様にして薬物複合体３を得た。
［実施例８］薬物複合体４の調製
ポリマー１に替えてポリマー４を用いた以外は実施例５と同様にして薬物複合体４を得た。
［参考例３］参考薬物複合体１の調製
ポリマー１に替えて参考ポリマー１を用いた以外は実施例５と同様にして参考薬物複合体１を得た。
［参考例４］参考薬物複合体２の調製
ポリマー１に替えて参考ポリマー２を用いた以外は実施例５と同様にして参考薬物複合体２を得た。
＜ミセルサイズとＰＤＩの測定＞
薬物複合体１～４について、ミセルのサイズと多分散指数（ＰＤＩ）を、動的光散乱（ＤＬＳ）手法により求めた。
測定は、入射ビームとして緑色レーザー（５３２ｎｍ）を用い、１７３°の検出角度で、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＫ）を使用して、２５℃の温度条件で行った。薬物複合体１～４のミセルサイズの結果を、それぞれ図６～９に示す。なお、図６～９中の各指標の説明を表１に記載した。
Figure 0007004590000009
Figure 0007004590000010
図６～９の結果に示されるように、繰り返し単位（Ｉ－１）（芳香族アルデヒド基／芳香族ケトン基導入ユニット）と繰り返し単位（Ｉ－２）（脂肪族アルデヒド基／脂肪族ケトン基導入ユニット）との含有比率を調整することにより、ミセルサイズを調整できることが確認された。
＜ｐＨ感受性リリースの評価＞
参考例３の参考薬物複合体１、参考例４の参考薬物複合体２及び実施例５の薬物複合体１をそれぞれリン酸バッファー９７５μＬで異なるｐＨで希釈し、３７℃で４８時間培養した。逆相クロマトグラフィ－（ＲＰＬＣ）により、所定の時間における薬物複合体からの薬剤リリースを測定した。ＨＰＬＣ解析の条件は以下の通りである。
ＨＰＬＣ （東ソー製ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ－８０Ｔｍ Ｃ１８ カラム ４．６×１５０ｍｍ）
溶媒：２０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．５）とメタノールとの１：１混合均一溶媒
流速：０．６ｍＬ／分
ＵＶ検出：波長２２０ｎｍ
ｐＨ感受性リリースの評価の結果を図１０～１２に示す。図１０は、参考薬物複合体１のｐＨ感受性薬剤リリースプロファイルを示すグラフである。図１１は、参考薬物複合体２のｐＨ感受性薬剤リリースプロファイルを示すグラフである。図１２は、薬物複合体１のｐＨ感受性薬剤リリースプロファイルを示すグラフである。
図１０に示される結果から、芳香族アルデヒド基のみが導入されている参考薬物複合体１は、ｐＨ５以上での薬剤リリースは遅いことが確認できる。
図１１に示される結果から、脂肪族ケトン基のみが導入されている参考薬物複合体２は、ｐＨ５以上での薬剤リリースに優れていることが確認される。生体内の環境を考えると、酸性化しているがんの周辺環境（ｐＨ６．６）および細胞質内に取り込まれた後エンドソーム（ｐＨ５）での薬剤リリースは重要である。
図１２に示される結果から、本願発明を適用した実施例５の薬物複合体１は、ｐＨ感受性薬剤リリースが確認された。また、薬物複合体１は、ｐＨ５以上での薬剤リリースに優れていることが確認される。
上記の結果から、繰り返し単位（Ｉ－１）（芳香族アルデヒド基／芳香族ケトン基導入ユニット）と繰り返し単位（Ｉ－２）（脂肪族アルデヒド基／脂肪族ケトン基導入ユニット）とを併用することにより、ｐＨ感受性薬剤リリースプロファイルを調整することができることが確認された。
＜薬物複合体の最大耐性用量（ＭＴＤ）の評価＞
薬剤をマウス（ＢＡＬＢ／ｃ Ｎｕｄｅ、雌、６週齢）に４日後毎に４回（０日、３日、６日、９日）投与し、最大耐性用量（ＭＴＤ）を評価した。投与群は以下の通りとし、各群の個体数は３とした。結果を図１３に示す。
投与群１：薬物複合体１（実施例５） ８ｍｇ／ｋｇ
投与群２：薬物複合体２（実施例６） ８ｍｇ／ｋｇ
投与群３：薬物複合体３（実施例７） ８ｍｇ／ｋｇ
図１３に示されるように、繰り返し単位（Ｉ－１）（芳香族アルデヒド基／芳香族ケトン基導入ユニット）と繰り返し単位（Ｉ－２）（脂肪族アルデヒド基／脂肪族ケトン基導入ユニット）との比率を調整することにより、最大耐性用量（ＭＴＤ）が調整できることが確認された。特に、繰り返し単位（Ｉ－１）の含有割合を増やすことにより、薬物複合体の毒性を抑えられることが確認された。
＜薬物複合体の脳腫瘍細胞に対する細胞毒性試験＞
硫酸ビンブラスチン、参考薬物複合体１、参考薬物複合体２及び薬物複合体１のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性を、ｃｅｌｌ－ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ－８を用いて、Ｕ８７ＭＧ及びＵ３７３１に対して評価した。
Ｕ８７ＭＧ又はＵ３７３１細胞（３０００細胞／ウェル）を、９６ウェルプレートを用いて、１０％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地で培養した。その後、Ｕ８７ＭＧ細胞又はＵ３７３１細胞を異なる用量の硫酸ビンブラスチン又は薬物複合体に曝露した。曝露後４８時間と７２時間における細胞生存率を、４５０ｎｍでのホルマザン吸光度４５０ｎｍを測定することにより求めた。結果を表２に示す。
Figure 0007004590000011
［脳腫瘍同所モデルの評価］
Ｕ８７ＭＧ－Ｌｕｃ２（２μＬ中１．０×１０ ５個の細胞）をブレグマの１．０ｍｍ前部および２．０ｍｍに頭蓋内に移植し、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの脳表面に３．０ｍｍの深さに移植した。
腫瘍を６日間増殖させ、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの５群（ｎ＝９）において抗腫瘍活性アッセイを開始した。
投与群は以下の通りとした。
投与群１：対照としてのＰＢＳ
投与群２：ＤＡＶＢＮＨ ２ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）
投与群３：参考薬物複合体１（参考例３） １６ｍｇ／ｋｇ（安全耐性用量）
投与群４：参考薬物複合体２（参考例４） ２ｍｇ／ｋｇ
投与群５：薬物複合体１（実施例５） ４ｍｇ／ｋｇ
治療スケジュールは、以下の通りとした。
第１フェーズ：２日間隔（０日、３日、６日及び９日）で４回の注射に設定。
第２フェーズ：マウスが死亡するまで、１週間に１回注射。
ＩＶＩＳスペクトル（Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いてインビボイメージングを行い、Ｄ－ルシフェリンカリウム塩溶液をルシフェラーゼの基質として使用した。
また、投与群１～５について、治療開始後２８日目のＭＲＩを撮影した。投与群４及び５については、治療開始後５０日目のＭＲＩも撮影した。ＭＲＩ撮影にはＢｉｏＳｐｅｃ１Ｔ（Ｂｒｕｋｅｒ製）を用いた。
図１４及び１５は、脳腫瘍同所モデルの評価の各投与群における腫瘍増殖曲線を示すグラフである。
図１６は、脳腫瘍同所モデルの評価における生存率の経時変化を示すグラフである。
図１４～１６に示される結果から、実施例５の薬物複合体１は、脳腫瘍同所移植モデルにおいて尾静脈注射で有意に脳腫瘍を縮小させ、有意に生存を延長させることが確認された。特に、薬物複合体１を用いた投与群５では、治療開始から７０日を経過しても、約８０％のマウスが生存していることが確認された。
図１７は、脳腫瘍同所モデルの評価の各投与群における、治療開始後２８日目のマウスの脳のＭＲＩ画像である。
図１７に示されるように、投与群１（対照としてのＰＢＳ）では、ほとんどのマウスに大きい腫瘍（ＭＲＩ画像の白い部分）が出来ていることが確認された。
投与群２（ＤＡＶＢＮＨ）は、約５０％のマウスに大きい腫瘍が出来ていることが確認された。
投与群３（参考薬物複合体１、参考例３）では、約２０％のマウスに大きい腫瘍が出来ていることが確認された。
投与群４（参考薬物複合体２、参考例４）及び投与群５（薬物複合体１、実施例５）では、全てのマウスの脳腫瘍が縮小されていることが確認された。
図１８は、脳腫瘍同所モデルの評価の投与群４及び５における、治療開始後５０日目のマウスの脳のＭＲＩ画像である。
投与群１（対照としてのＰＢＳ）では、治療開始後５０日目にはほとんどのマウスが死亡していた。また、投与群２（ＤＡＶＢＮＨ）及び投与群３（参考薬物複合体１、参考例３）では、治療開始後５０日目には数匹のマウスしか生存していなかった。
投与群４（参考薬物複合体２、参考例４）では、治療開始後５０日目に約９０％のマウスが生存していたが、ほとんどのマウスに大きい腫瘍が出来ていることが確認された。
一方、投与群５（薬物複合体１、実施例５）では、治療開始後５０日目に全てのマウスが生存しており、約２０％のマウスにしか大きい腫瘍が出来ていないことが確認された。

Claims (6)

  1. 下記一般式（Ｉ－１）で表される繰り返し単位（Ｉ－１）、
    下記一般式（Ｉ－２）で表される繰り返し単位（Ｉ－２）、及び
    下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
    を有することを特徴とするポリマー。
    Figure 0007004590000012
     ［式中、ｍは１又は２を表す。Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＸはＯＲ ｘ 又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
  2. 下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と、下記一般式（１ａ－１）で表される化合物（１ａ－１）と、下記一般式（１ａ－２）で表される化合物（１ａ－２）とを反応させて、下記一般式（Ｉ’－１）で表される繰り返し単位（Ｉ’－１）、下記一般式（Ｉ’－２）で表される繰り返し単位（Ｉ’－２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２）を得る工程（１）と、
    前記ポリマー（Ｐ２）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、下記一般式（Ｉ－１）で表される繰り返し単位（Ｉ－１）、下記一般式（Ｉ－２）で表される繰り返し単位（Ｉ－２）及び下記一般式（ＩＩ－１）で表される繰り返し単位（ＩＩ－１）を有するポリマーを得る工程（２）と、
    を含むことを特徴とするポリマーの製造方法。
    Figure 0007004590000013
     ［式中、ｍは１又は２を表す。Ｒ２は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒａ１１及びＲａ１２はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１１及びＲａ１２は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒａ１３及びＲａ１４はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１３及びＲａ１４は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
  3. 下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と、下記一般式（１ａ－１）で表される化合物（１ａ－１）と、下記一般式（１ａ－２）で表される化合物（１ａ－２）とを反応させて、下記一般式（Ｉ’－１）で表される繰り返し単位（Ｉ’－１）、下記一般式（Ｉ’－２）で表される繰り返し単位（Ｉ’－２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２）を得る工程（１）と、
    前記ポリマー（Ｐ２）をアルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、並びにアルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングからなる群より選ばれる少なくとも１種の処理に付し、前記繰り返し単位（Ｉ’－１）、前記繰り返し単位（Ｉ’－２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマー（Ｐ３）を得る工程（２ａ）と、
    前記ポリマー（Ｐ３）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、下記一般式（Ｉ－１）で表される繰り返し単位（Ｉ－１）、下記一般式（Ｉ－２）で表される繰り返し単位（Ｉ－２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを得る工程（２ｂ）と、 を含むポリマーの製造方法。
    Figure 0007004590000014
     ［式中、ｍは１又は２を表す。Ｒ２は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒａ１１及びＲａ１２はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１１及びＲａ１２は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒａ１３及びＲａ１４はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１３及びＲａ１４は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。ＸはＯＲ ｘ 又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
  4. 請求項１に記載のポリマー、及び
    前記ポリマーに結合した少なくとも１種の薬物
    を含有する薬物複合体。
  5. 下記一般式（ＩＡ－１）で表される繰り返し単位（ＩＡ－１）、
    下記一般式（ＩＡ－２）で表される繰り返し単位（ＩＡ－２）、及び
    下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
    を有するポリマーを含有する請求項４に記載の薬物複合体。
    Figure 0007004590000015
     ［式中、ｍは１又は２を表す。Ｌ１１は２価の芳香族炭化水素基を表す。Ｌ１２は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＢＭは活性分子を表す。ＸはＯＲ ｘ 又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
  6. 請求項５に記載の薬物複合体を含有するミセル。
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