CN102091025B - 抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途 - Google Patents

抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102091025B
CN102091025B CN2009102418317A CN200910241831A CN102091025B CN 102091025 B CN102091025 B CN 102091025B CN 2009102418317 A CN2009102418317 A CN 2009102418317A CN 200910241831 A CN200910241831 A CN 200910241831A CN 102091025 B CN102091025 B CN 102091025B
Authority
CN
China
Prior art keywords
polyethylene glycol
platinum
mass percent
antitumor
polyacrylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2009102418317A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102091025A (zh
Inventor
陈永明
朱雯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Chemistry CAS
Original Assignee
Institute of Chemistry CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Chemistry CAS filed Critical Institute of Chemistry CAS
Priority to CN2009102418317A priority Critical patent/CN102091025B/zh
Publication of CN102091025A publication Critical patent/CN102091025A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102091025B publication Critical patent/CN102091025B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途。本发明的抗肿瘤可注射水凝胶，是由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式铂(II)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成，其中，在抗肿瘤可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5％-10％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数为8％-14％，余量为水。在上述抗肿瘤可注射水凝胶中可进一步加入其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射水凝胶。所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤混合可注射水凝胶可用于肿瘤的治疗药物使用。

Description

抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式铂(II)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途。 
背景技术
水凝胶是亲水性聚合物形成的网络结构，在水中能够吸收大量的水分后溶胀，但由于亲水性聚合物链间的物理或化学交联作用，它不会溶解于水中，而是保持其原有结构。水凝胶具有良好的生物相容性和水渗透性，与活体组织性质相近，类似于细胞外基质部分。通过改变得到水凝胶的亲水性聚合物的种类或调节水凝胶的组成，可以得到具有不同机械强度和不同功能的生物相容性水凝胶，使其在生物医药和组织工程等方面都有广泛应用，如可作为组织填充剂、药物缓释剂、酶或蛋白质的包埋、接触眼镜、人工血浆、人造皮肤、组织工程支架材料等(1：Qiu，Y.；Park，K.Adv Drug Del Rev，Vol.53，321-339(2001)；2：顾雪蓉，朱育平.凝胶化学，北京：化学工业出版社(2005)，1)；其中，可注射水凝胶的研究尤为引人注目，这类水凝胶具有剪切变稀的性质，可通过注射在体内原位形成，避免外科手术过程中的高度创伤，减少病人痛苦，简化治疗过程。可注射水凝胶作为药物或生物分子的可控释放材料时，能够增加患处的药物浓度并定点释放；作为组织修复材料时，具有修复复杂形状的组织的形状自适应性。可以说，可注射水凝胶是未来生物医用材料发展的重要方向之一。 
可注射水凝胶含有大量水，易于负载亲水性药物，对于疏水性药物的负载一般需要通过化学反应使其连接在聚合物上。顺式铂(II)类抗肿瘤药物是一类作用于肿瘤细胞复制过程的广谱抗肿瘤药物，其中顺铂、卡铂、奥沙利铂等都已被证实对肿瘤具有较强的抑制作用。顺式铂(II)类抗肿瘤药物的疏水性决定其一般通过疏水作用或基于铂的配位络合作用负载于药物运输体系中，将其负载于可注射水凝胶中给药可以实现在肿瘤患处定点缓释药物，使肿瘤局部达到有效药物浓度或治疗剂量，而将药物对身体其他部位的毒性降至最小化。 
具有生物相容性的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的聚丙烯酸链段含有可以与顺式铂(II)类抗肿瘤药物进行配位络合反应的羧酸根，在水溶液中上述羧酸根与顺式铂(II)类抗肿瘤药物中的铂通过配位络合作用结合，而在人体盐浓度(0.16M NaCl)溶液中，顺式铂(II)类抗肿瘤药物则可从聚丙烯酸链段上释放出来(Nishiyama，N.等Langmuir，Vol.15，377-383(1999))。 
α-环糊精是6个吡喃葡萄糖单元以α-1，4键合的环状分子，具有桶状空腔结构，它的空腔直径为4.7-5.3 
Figure G2009102418317D00021
高为7.9±0.1 
Figure G2009102418317D00022
外圆周直径为14.6±0.4 
Figure G2009102418317D00023
α-环糊精的室温下水中溶解度为14.5g/mL，但它的桶状空腔内部具有疏水性，可以与尺寸和性质匹配的小分子或高分子形成包合物(童林荟.环糊精化学-基础与应用，北京：科学出版社(2001)，1)，比如，α-环糊精可穿入聚乙二醇分子链得到分子项圈类的超分子结构。聚乙二醇分子链的相邻2个重复单元可与1个α-环糊精发生包合(Harada，A.；Li，J.；Kamachi，M.Nature，Vol.356，325-327(1992))，当包合程度较大时，穿在聚乙二醇分子链上的α-环糊精整齐排列成管状，临近的管状结构之间可通过氢键作用连接形成微晶区。将上述包合作用应用在水凝胶的制备中，可以得到物理交联的水凝胶(Li，J.；Loh，X.J.Adv Drug Del Rev，Vol.60，1000-1017(2008))，物理交联的水凝胶与化学交联的水凝胶(通过化学反应交联得到的水凝胶)相比，具有降解速度快，易于代谢，生物相容性好等优点。 
发明内容
本发明的目的之一是提供一种由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式铂(II)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤可注射水凝胶。 
本发明的目的之二是提供一种由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式铂(II)类抗肿瘤药物、其它聚合物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤混合可注射水凝胶。 
本发明的目的之三是提供目的一和目的二所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤混合可注射水凝胶的制备方法。 
本发明的目的之四是提供目的一和目的二所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤混合可注射水凝胶用作抗肿瘤剂方面的用途。 
本发明的抗肿瘤可注射水凝胶，是由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式铂(II)(II代表二价的铂)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成，其中，在抗肿瘤可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5％-10％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5％， α-环糊精的质量百分数为8％-14％，余量为水。 
本发明中的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物，首先通过所述聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物中的聚丙烯酸链段的羧酸根与所述顺式铂(II)类抗肿瘤药物中的铂的配位络合作用负载所述顺式铂(II)类抗肿瘤药物形成胶束，其中，胶束的核为配位络合顺式铂(II)类抗肿瘤药物的聚丙烯酸链段，胶束的壳为聚乙二醇链段。聚丙烯酸链段的羧酸根与顺式铂(II)类抗肿瘤药物的铂通过配位键连接，每个铂至少与1个羧酸根相连，最多与2个羧酸根相连，这2个羧酸根可来源于单一的两嵌段共聚物分子的相邻或隔开一定间隔的羧酸根，或者来源于2个两嵌段共聚物分子。在上述胶束的水溶液中加入α-环糊精形成α-环糊精包合所述胶束的包合物，其中，α-环糊精穿入聚乙二醇链段并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，临近的管状结构之间可通过氢键作用连接形成微晶区，成为连接多个胶束的交联点，使胶束水溶液凝胶化得到所述抗肿瘤可注射水凝胶。 
在上述抗肿瘤可注射水凝胶中可进一步加入其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射水凝胶；其中，在抗肿瘤混合可注射水凝胶中，优选聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为2％-10％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5％，α-环糊精质量的百分数为8％-14％，其它聚合物的质量百分数为3％-5％，余量为水。 
在抗肿瘤混合可注射水凝胶中，聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物首先通过所述聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物中的聚丙烯酸链段的羧酸根与所述顺式铂(II)类抗肿瘤药物中的铂的配位络合作用负载所述顺式铂(II)类抗肿瘤药物形成胶束，其中，胶束的核为配位络合顺式铂(II)类抗肿瘤药物的聚丙烯酸链段，胶束的壳为聚乙二醇链段。聚丙烯酸链段的羧酸根与顺式铂(II)类抗肿瘤药物的铂通过配位键连接，每个铂至少与1个羧酸根相连，最多与2个羧酸根相连，这2个羧酸根可来源于单一的两嵌段共聚物分子的相邻或隔开一定间隔的羧酸根，或者来源于2个两嵌段共聚物分子。在上述胶束的水溶液中加入α-环糊精形成α-环糊精包合所述胶束的包合物，其中，α-环糊精穿入聚乙二醇链段并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，临近的管状结构之间可通过氢键作用连接形成微晶区，成为连接多个胶束的交联点；加入其它聚合物的目的，是引入聚乙二醇链段，使α-环糊精更多的穿入聚乙二醇链段中，形成更多的交联点，使胶束水溶液更易凝胶化得到所述抗肿瘤混合可注射水凝胶。 
所述的其它聚合物选自聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物或它们的混合物；所述的聚乙二醇均聚物的分子量为2000-20000；所述的含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物的分子量为5000-15000，其中聚乙二醇链段 的质量百分数不低于60％。 
所述的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物具有以下结构式(A)所示结构： 
Figure G2009102418317D00041
上式中，R1来源于聚乙二醇链段的末端结构，R1是氢原子、直链或支链的C1-12烷基；L为连接基，该连接基来源于卤代羧酸、卤代酰氯或卤代酰溴中的一种与聚乙二醇反应后的残基，所述残基优选为-CO-C(CH3)2-，-CO-CH(CH3)-，-CO-C6H4-CH2-或-CO-CH(CN)-中的一种；R2为卤素，该卤素为卤代羧酸、卤代酰氯或卤代酰溴中的一种与聚乙二醇反应后所得；m为45-120的整数，y为30-100的整数；x为水解率，水解率为30％-100％，优选为70％-100％，更优选为100％。 
所述的卤素为Cl、Br或I中的一种。 
所述的C1-12烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基或十一烷基等中的一种。 
当水解率x为100％时，聚丙烯酸链段水解完全，侧链完全为羧基；当30％≤x＜100％时，聚丙烯酸链段水解不完全，侧链的羧基与叔丁酯基无规排列。 
所述的顺式铂(II)类抗肿瘤药物为铂类化合物，选自顺铂、卡铂、环铂、庚铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、皮卡铂、奈达铂、奥马铂、奥沙利铂、司铂、螺铂、舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂、匹克铂或折尼铂中的一种。 
本发明的抗肿瘤可注射水凝胶可通过如下方法制备得到： 
(1)将聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物在室温下加水并用氢氧化钠水溶液(浓度可为0.1M)调节pH值至7，得到共聚物水溶液；所述的共聚物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5.4％-12.3％； 
(2)向步骤(1)得到的共聚物水溶液中加入顺式铂(II)类抗肿瘤药物，其中，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.02-1，在20-50℃之间的任意一 个恒定温度下避光搅拌或震荡24-96小时，得到共聚物-药物水溶液；所述的共聚物-药物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5.4％-11.6％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5.8％； 
(3)向步骤(2)得到的共聚物-药物水溶液中加入α-环糊精，在20-30℃下超声波震荡10-30分钟后放置0-10小时可得到抗肿瘤可注射水凝胶；所述的抗肿瘤可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5％-10％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数为8％-14％(在20-30℃下α-环糊精的饱和水溶液质量百分数)，余量为水。放置的时间与固含量有关，一般来说，固含量高容易凝胶化，超声波震荡后短时间放置即可得到所述的抗肿瘤可注射水凝胶。 
在上述制备抗肿瘤可注射水凝胶的方法中可进一步加入其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射水凝胶；抗肿瘤混合可注射水凝胶的制备方法优选方案为： 
(1)将聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物在室温下加水并用氢氧化钠水溶液(浓度可为0.1M)调节pH值至7，得到共聚物水溶液；所述的共聚物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为2.2％-13.2％； 
(2)向步骤(1)得到的共聚物水溶液中加入顺式铂(II)类抗肿瘤药物，其中，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.02-1，在20-50℃之间的任意一个恒定温度下避光搅拌或震荡24-96小时，得到共聚物-药物水溶液；所述的共聚物-药物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为2.2％-12.3％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-6.2％； 
(3)向步骤(2)得到的共聚物-药物水溶液中加入α-环糊精和其它聚合物，在20-30℃下超声波震荡10-30分钟后放置0-10小时可得到所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶；所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为2％-10％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数为8％-14％(在20-30℃下α-环糊精的饱和水溶液质量百分数)，其它聚合物的质量百分数为3％-5％，余量为水。放置的时间与固含量和加入的其它聚合物的量有关，一般来说，固含量高容易凝胶化；当固含量相同时，加入其它聚合物容易凝胶化，超声波震荡后短时间放置即可得到所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶。其它聚合物的限定与前述相同。 
本发明中的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物可通过如下方法制备得到： 
(1)将一端为R1(R1的限定与前述相同)，另一端为羟基的聚乙二醇(PEG)与卤代物以摩尔比为1∶3-10混合后作为反应物溶于干燥的二氯甲烷中(二氯甲烷的量以完全溶解反应物为宜，优选一端为R1，另一端为羟基的聚乙二醇(PEG)与卤代物在二氯甲烷中的质量浓度为50-250g/L)，加入干燥的三乙胺(TEA)作为催化剂，三乙胺与卤代物的摩尔比值为1，在室温下反应12-48小时，过滤除去反应生成的盐后在沉淀剂(沉淀剂选自乙醚、正己烷、石油醚中的一种)中沉淀并干燥得到聚乙二醇引发剂(PEGm-X，m为45-120的整数，X为卤素)，聚乙二醇引发剂的一端为R1(R1的限定与前述相同)，另一端为卤素(X)，卤素为Cl、Br或I； 
所述的卤代物选自α-卤代异丁酸、α-卤代异丁酰氯、α-卤代异丁酰溴、α-卤代异丙酸、α-卤代异丙酰氯、α-卤代异丙酰溴、卤化甲基苯甲酸、卤化甲基苯甲酰氯、卤化甲基苯甲酰溴、α-卤化氰基乙酸、α-卤化氰基乙酰氯、α-卤化氰基乙酰溴中的一种； 
(2)将步骤(1)得到的聚乙二醇引发剂与丙烯酸叔丁酯(tBA)单体以摩尔比为1∶30-300的比例混合后作为反应物溶于干燥的苯甲醚或丙酮中(苯甲醚或丙酮的量以完全溶解反应物为宜，优选聚乙二醇引发剂与丙烯酸叔丁酯(tBA)单体在苯甲醚或丙酮中的质量浓度为500-2000g/L)，加入溴化亚酮(CuBr)和五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)，其中聚乙二醇引发剂∶CuBr∶PMDETA的摩尔比为2∶1∶1，在室温至120℃之间的任意一个恒定温度，且在无氧条件下反应；反应时间根据所需聚合度控制，一般为1-200小时；反应完成后加入二氯甲烷稀释反应产物(二氯甲烷以稀释产物为目的，加入的量无特殊限制，优选产物在二氯甲烷中的质量浓度为2-4g/L)并过碱性氧化铝柱后旋蒸除去溶剂二氯甲烷，在丙酮中透析或用大量丙酮旋蒸除去未聚合的tBA单体并干燥得到聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸叔丁酯(PEGm-PtBAy，m为45-120的整数，y为30-100的整数)，聚乙二醇链段的端基为R1(R1的限定与前述相同)，聚丙烯酸叔丁酯链段的端基为卤素，卤素为Cl、Br或I； 
(3)将步骤(2)得到的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸叔丁酯溶于二氯甲烷中(二氯甲烷的量以完全溶解聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸叔丁酯为宜，优选聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸叔丁酯在二氯甲烷中的质量浓度为10-200g/L)，加入三氟乙酸(TFA)作为催化剂，其中TFA与聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸叔丁酯中的聚丙烯酸叔丁酯的叔丁基的摩尔比值为1-10，在室温下反应10-120小时，将反应后所得产物溶于二氧六环中(二氧六环的量以完全溶解产物为宜，优选反应后所得产物在二氧六环中的质量浓度为200-500g/L)，冷冻干燥得到上述式(A)所述的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物【PEGm-P(AAx-tBA1-x)y】。其中，m为45-120的整数，y为30-100的整数，x代表水解率，当x为100％ 时，聚丙烯酸链段水解完全，侧链完全为羧基；当30％≤x＜100％时，聚丙烯酸链段水解不完全，侧链的羧基与叔丁酯基无规排列。聚乙二醇链段的端基为R1(R1的限定与前述相同)，聚丙烯酸链段的端基为卤素，卤素为Cl、Br或I。 
所述的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的两个链段之间可以采用任意的连接方式，并且只要出于本发明的目的，则可以以任何连接基结合。对制备方法没有特别限定。除上述方法外，先分别合成两个链段，再通过端基反应共价连接的方法也能制备出本发明所述的两嵌段共聚物，其结果与上述方法制备的物质具有基本相同的结构，区别可能在于连接基为反应性基团共价连接后的结构。 
上述两嵌段共聚物只要含有聚乙二醇链段和聚羧酸链段，并且聚羧酸链段的羧酸根(或羧基阴离子)能与顺式铂(II)类抗肿瘤药物的铂形成配位键，则理论上可为任何两嵌段共聚物。 
本发明所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤混合可注射水凝胶为物理水凝胶，具有剪切变稀的性质，可注射至肿瘤部位并释放顺式铂(II)类抗肿瘤药物，用于肿瘤的治疗药物使用。 
本发明所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤混合可注射水凝胶还可作为外敷凝胶，用于肿瘤的治疗药物使用。 
本发明所述的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤混合可注射水凝胶可与其它抗肿瘤剂联合使用。这些抗肿瘤剂只要是在联合使用时不产生不良影响的物质，则可以是任何药剂，如阿糖胞苷、5-FU、阿霉素、紫杉醇、喜树碱等。这些联合药物可以是在同时或在不同时间，将联合的2种以上的药剂经由相同或不同给药途径进行给药。 
附图说明
图1为本发明实施例6中所述的抗肿瘤可注射水凝胶的结构示意图。 
图2为本发明实施例6中所述的抗肿瘤可注射水凝胶的图片。图2(A)为(6.a.)所得抗肿瘤可注射水凝胶A，图2(B)为(6.b.)所得抗肿瘤可注射水凝胶B，图2(C)为(6.c.)所得抗肿瘤可注射水凝胶C，图2(D)为(6.d.)所得抗肿瘤可注射水凝胶D，图2(E)为(6.e.)所得抗肿瘤可注射水凝胶E。 
图3为本发明实施例7中所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶的图片。图3(A)为(7.a.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶A，图3(B)为(7.b.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶B，图3(C)为(7.c.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶C，图3(D)为(7.d.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶D，图3(E)为 (7.e.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶E，图3(F)为(7.f.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶F，图3(G)为(7.g.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶G，图3(H)为(7.h.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶H，图3(I)为(7.i.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶I，图3(J)为(7.j.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶J。 
图4为本发明实施例8中所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶在含有0.16MNaCl的0.01M PBS(pH7.4)缓冲溶液中的顺铂释放曲线。图4(a)为抗肿瘤混合可注射水凝胶B的顺铂释放曲线，图4(b)为抗肿瘤混合可注射水凝胶C的顺铂释放曲线，图4(c)为抗肿瘤混合可注射水凝胶E的顺铂释放曲线，图4(d)为抗肿瘤混合可注射水凝胶F的顺铂释放曲线。 
图5为本发明实施例8中所述抗肿瘤混合可注射水凝胶的流变曲线。图5(a)为抗肿瘤混合可注射水凝胶A的流变曲线，图5(b)为抗肿瘤混合可注射水凝胶B的流变曲线，图5(c)为抗肿瘤混合可注射水凝胶C的流变曲线，图5(d)为抗肿瘤混合可注射水凝胶D的流变曲线，图5(e)为抗肿瘤混合可注射水凝胶E的流变曲线，图5(f)为抗肿瘤混合可注射水凝胶F的流变曲线。 
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明进行进一步的详细说明，但不应看作是对本发明技术方案的具体限定。以下实施例中均以顺铂作为顺式铂(II)类抗肿瘤药物使用，其它顺式铂(II)类抗肿瘤药物的使用方法和负载机理均与顺铂相同。 
实施例1：聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物A的合成 
本实施例中所合成的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物A的结构式如下所示： 
Figure G2009102418317D00081
(1.a.)将10.0g聚乙二醇(PEG，一端为甲氧基，一端为羟基，分子量为2000，5mmol)与3.5g溴代异丁酰溴(分子量为230，15mmol)溶于60mL干燥的二氯甲烷中，以2.1mL干燥的三乙胺(TEA，分子量为101，15mmol)为催化剂，在室温下反应30小时，过滤除去反应生成的盐后在400mL乙醚中沉淀并在真空条件下干燥得到淡黄色粉末状产物(PEG45-Br)8.0g，产率为72％。 
(1.b.)将1.0g上述(1.a.)产物(0.5mmol)、6.4g丙烯酸叔丁酯(tBA，分子量为128，50mmol)、36mg CuBr(分子量为143，0.25mmol)、53μL PMDETA(分子量为173，0.25mmol)溶于5mL苯甲醚中，在65℃无氧条件下反应90小时，加入2000mL二氯甲烷稀释并过碱性氧化铝柱后旋蒸除去溶剂二氯甲烷，在丙酮中透析(透析袋的节流分子量为3500)24小时，每6小时换一次丙酮，并在真空条件下干燥得到白色固体产物(PEG45-P tBA100)6.5g，产率为88％，tBA的单体转化率为100％。 
(1.c.)将6.5g上述(1.b.)产物(0.44mmol，其中叔丁基为44mmol)溶于40mL二氯甲烷，加入5.7g三氟乙酸(TFA，分子量为114，50mmol)，在室温下反应113小时，旋干溶剂后溶于15mL二氧六环中，冷冻干燥得到淡黄色固体产物4.4g，即为所述聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物A(PEG45-PAA100)，水解率为100％，产率为96％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(s，200H，-CH2CH(COOH)-来源于聚丙烯酸)，2.21(s，100H，-CH2CH(COOH)-来源于聚丙烯酸)，3.51(s，180H，-OCH2CH2O-来源于聚乙二醇)，12.15(s，100H，-CH2CH(COOH)-来源于聚丙烯酸)。 
实施例2：聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物B的合成 
本实施例中所合成的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物B的结构式如下所示： 
Figure G2009102418317D00091
(2.a.)将1.5g实施例(1.a.)产物(0.75mmol)、4.8g丙烯酸叔丁酯(tBA，分子量为128，37.5mmol)、56mg CuBr(分子量为143，0.375mmol)、79μL PMDETA(分子量为173，0.375mmol)溶于4mL苯甲醚中，在65℃无氧条件下反应116小时，加入2000mL二氯甲烷稀释并过碱性氧化铝柱后旋蒸除去溶剂二氯甲烷，用大量丙酮旋蒸并在真空条件下干燥得到淡黄色固体产物(PEG45-P tBA50)6.27g，产率为99.6％，tBA的单体转化率为100％。 
(2.b.)将6.27g上述(2.a.)产物(0.75mmol，其中叔丁基为37.5mmol)溶于70mL二氯甲烷，加入21.4g三氟乙酸(TFA，分子量为114，188mmol)，在室温下反应120小时，旋干溶剂后溶于15mL二氧六环中，冷冻干燥得到淡黄色固体产物4.19g，即为所述聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物B(PEG45-PAA50)，水解率为100％，产率为99.8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(s，100H，-CH2CH(COOH)-来源于聚丙烯酸)，2.21(s，50H，-CH2CH(COOH)-来 源于聚丙烯酸)，3.51(s，180H，-OCH2CH2O-来源于聚乙二醇)，12.15(s，50H，-CH2CH(COOH)-来源于聚丙烯酸)。 
实施例3：聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物C的合成 
本实施例中所合成的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物C的结构式如下所示： 
Figure G2009102418317D00101
(3.a.)将1.5g实施例(1.a.)产物(0.75mmol)、2.9g丙烯酸叔丁酯(tBA，分子量为128，22.5mmol)、56mg CuBr(分子量为143，0.375mmol)、79μL PMDETA(分子量为173，0.375mmol)溶于3mL苯甲醚中，在65℃无氧条件下反应116小时，加入2000mL二氯甲烷稀释并过碱性氧化铝柱后旋蒸除去溶剂二氯甲烷，用大量丙酮旋蒸并在真空条件下干燥得到淡黄色固体产物(PEG45-P tBA30)4.39g，产率为99.7％，tBA的单体转化率为100％。 
(3.b.)将4.39g上述(3.a.)产物(0.75mmol，其中叔丁基为22.5mmol)溶于70mL二氯甲烷，加入25.7g三氟乙酸(TFA，分子量为114，225mmol)，在室温下反应10小时，旋干溶剂后溶于15mL二氧六环中，冷冻干燥得到淡黄色固体产物3.08g，即为所述聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物C(PEG45-PAA30)，水解率为100％，产率为98.6％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(s，60H，-CH2CH(COOH)-来源于聚丙烯酸)，2.21(s，30H，-CH2CH(COOH)-来源于聚丙烯酸)，3.51(s，180H，-OCH2CH2O-来源于聚乙二醇)，12.15(s，30H，-CH2CH(COOH)-来源于聚丙烯酸)。 
实施例4：聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物D的合成 
本实施例中所合成的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物D的结构式如下所示： 
Figure G2009102418317D00102
(4.a.)将10.0g聚乙二醇(PEG，一端为甲氧基，一端为羟基，分子量 为5000，2mmol)与4.6g溴代异丁酰溴(分子量为230，20mmol)溶于60mL干燥二氯甲烷中，以2.8mL干燥的三乙胺(TEA，分子量为101，20mmol)为催化剂，在室温下反应12小时，过滤除去反应生成的盐后在400mL石油醚中沉淀并在真空条件下干燥得到淡黄色粉末状产物(PEG114-Br)8.3g，产率为80％。 
(4.b.)将2.0g上述(4.a.)产物(0.4mmol)、15.4g丙烯酸叔丁酯(tBA，分子量为128，120mmol)、29mg CuBr(分子量为143，0.2mmol)、43μL PMDETA(分子量为173，0.2mmol)溶于10mL苯甲醚中，在室温无氧条件下反应8小时，加入2000mL二氯甲烷稀释并过碱性氧化铝柱后旋蒸除去溶剂二氯甲烷，用大量丙酮旋蒸，并在真空条件下干燥得到白色固体产物(PEG114-P tBA100)7g，产率为40％，tBA的单体转化率为33％。 
(4.c.)将7g上述(4.b.)产物(0.4mmol，其中叔丁基为40mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入4.6g三氟乙酸(TFA，分子量为114，40mmol)，在室温下反应10小时，旋干溶剂后溶于15mL二氧六环，冷冻干燥得到淡黄色固体产物6.3g，即为所述聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物D【PEG114-P(AA30％-tBA70％)100】，水解率为30％，产率为98％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(s，630H，-OC4H9来源于聚丙烯酸)，1.51(s，200H，-CH2CH(COO-)-来源于聚丙烯酸)，2.21(s，100H，-CH2CH(COO-)-来源于聚丙烯酸)，3.51(s，456H，-OCH2CH2O-来源于聚乙二醇)，12.15(s，30H，-CH2CH(COOH)-来源于聚丙烯酸)。 
实施例5：聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物E的合成 
本实施例中所合成的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物E的结构式如下所示： 
(5.a.)将10.0g聚乙二醇(PEG，一端为甲氧基，一端为羟基，分子量为5000，2mmol)与1.38g溴代异丁酰溴(分子量为230，6mmol)溶于60mL干燥二氯甲烷中，以0.84mL干燥的三乙胺(TEA，分子量为101，6mmol)为催化剂，在室温下反应48小时，过滤除去反应生成的盐后在400mL正己烷中沉淀并在真空条件下干燥得到淡黄色粉末状产物(PEG114-Br)8.6g，产率为82％。 
(5.b.)将2.0g上述(5.a.)产物(0.4mmol)、2.6g丙烯酸叔丁酯(tBA， 分子量为128，20mmol)、29mg CuBr(分子量为143，0.2mmol)、43μL PMDETA(分子量为173，0.2mmol)溶于5mL苯甲醚中，在120℃无氧条件下反应8小时，加入2000mL二氯甲烷稀释并过碱性氧化铝柱后旋蒸除去溶剂二氯甲烷，用大量丙酮旋蒸，并在真空条件下干燥得到白色固体产物(PEG114-P tBA50)4.5g，产率为98％，tBA的单体转化率为100％。 
(5.c.)将4.5g上述(5.b.)产物(0.4mmol，其中叔丁基为20mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入4.6g三氟乙酸(TFA，分子量为114，40mmol)，在室温下反应10小时，旋干溶剂后溶于15mL二氧六环，冷冻干燥得到淡黄色固体产物3.7g，即为所述聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物E【PEG114-P(AA70％-tBA30％)50】，水解率为70％，产率为98％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(s，135H，-OC4H9来源于聚丙烯酸)，1.51(s，100H，-CH2CH(COO-)-来源于聚丙烯酸)，2.21(s，50H，-CH2CH(COO-)-来源于聚丙烯酸)，3.51(s，456H，-OCH2CH2O-来源于聚乙二醇)，12.15(s，35H，-CH2CH(COOH)-来源于聚丙烯酸)。 
实施例6：抗肿瘤可注射水凝胶的制备 
所述的抗肿瘤可注射水凝胶的结构如图1所示，由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺铂、α-环糊精和水组成。聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物首先通过其聚丙烯酸链段的羧酸根与所述顺铂中的铂的配位络合作用负载所述顺铂形成胶束，其中，胶束的核为配位络合顺铂的聚丙烯酸链段，胶束的壳为聚乙二醇链段。聚丙烯酸链段的羧酸根与顺铂的铂通过配位键连接，每个铂至少与1个羧酸根相连，最多与2个羧酸根相连，这2个羧酸根可来源于单一的两嵌段共聚物分子的相邻或隔开一定间隔的羧酸根，或者来源于2个两嵌段共聚物分子。在上述胶束的水溶液中加入α-环糊精形成α-环糊精包合所述胶束的包合物，其中，α-环糊精穿入聚乙二醇链段并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，临近的管状结构之间可通过氢键作用连接形成微晶区，成为连接多个胶束的交联点，使胶束水溶液凝胶化得到所述抗肿瘤可注射水凝胶。 
(6.a.)取25mg实施例1所得PEG45-PAA100在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液455mg，其中PEG45-PAA100的质量百分数为5.5％。在上述共聚物水溶液中加入5mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.06，在37℃下避光震荡72小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG45-PAA100的质量百分数为5.4％，顺铂的质量百分数为1.1％。在上述共聚物-药物水溶液中加入40mg α-环糊精，在20℃下超声波震荡30分钟后放置2小时 可得到抗肿瘤可注射水凝胶A，其中PEG45-PAA100的质量百分数为5％，顺铂的质量百分数为1％，α-环糊精的质量百分数为8％，水的质量百分数为86％。 
(6.b.)取25mg实施例2所得PEG45-PAA50在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液455mg，其中PEG45-PAA50的质量百分数为5.5％。在上述共聚物水溶液中加入5mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.08，在37℃下避光震荡72小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG45-PAA50的质量百分数为5.4％，顺铂的质量百分数为1.1％。在上述共聚物-药物水溶液中加入40mg α-环糊精，在20℃下超声波震荡30分钟后放置1.5小时可得到抗肿瘤可注射水凝胶B，其中PEG45-PAA50的质量百分数为5％，顺铂的质量百分数为1％，α-环糊精的质量百分数为8％，水的质量百分数为86％。 
(6.c.)取25mg实施例3所得PEG45-PAA30在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液455mg，其中PEG45-PAA30的质量百分数为5.5％。在上述共聚物水溶液中加入5mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.1，在37℃下避光震荡72小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG45-PAA30的质量百分数为5.4％，顺铂的质量百分数为1.1％。在上述共聚物-药物水溶液中加入40mg α-环糊精，在20℃下超声波震荡30分钟后放置2小时可得到抗肿瘤可注射水凝胶C，其中PEG45-PAA30的质量百分数为5％，顺铂的质量百分数为1％，α-环糊精的质量百分数为8％，水的质量百分数为86％。 
(6.d.)取50mg实施例4所得PEG114-P(AA30％-tBA70％)100在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液405mg，其中PEG114-P(AA30％-tBA70％)100的质量百分数为12.3％。在上述共聚物水溶液中加入25mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.9，在50℃下避光震荡96小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG114-P(AA30％-tBA70％)100的质量百分数为11.6％，顺铂的质量百分数为5.8％。在上述共聚物-药物水溶液中加入70mg α-环糊精，在30℃下超声波震荡10分钟后放置1小时可得到抗肿瘤可注射水凝胶D，其中PEG114-P(AA30％-tBA70％)100的质量百分数为10％，顺铂的质量百分数为5％，α-环糊精的质量百分数为14％，水的质量百分数为71％。 
(6.e.)取25mg实施例5所得PEG114-P(AA70％-tBA30％)50在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液459.5mg，其中PEG114-P(AA70％-tBA30％)50的质量百分数为5.4％。在上述共聚物水溶液中加入0.5mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.02，在20℃下避光搅拌24小时， 得到共聚物-药物水溶液，其中PEG114-P(AA70％-tBA30％)50的质量百分数为5.4％，顺铂的质量百分数为0.1％。在上述共聚物-药物水溶液中加入40mg α-环糊精，在20℃下超声波震荡30分钟后放置4小时可得到抗肿瘤可注射水凝胶E，其中PEG114-P(AA70％-tBA30％)50的质量百分数为5％，顺铂的质量百分数为0.1％，α-环糊精的质量百分数为8％，水的质量百分数为86.9％。 
将上述抗肿瘤可注射水凝胶的组成归纳于表一。图2为上述抗肿瘤可注射水凝胶照片：图2(A)为(6.a.)所得抗肿瘤可注射水凝胶A，图2(B)为(6.b.)所得抗肿瘤可注射水凝胶B，图2(C)为(6.c.)所得抗肿瘤可注射水凝胶C，图2(D)为(6.d.)所得抗肿瘤可注射水凝胶D，图2(E)为(6.e.)所得抗肿瘤可注射水凝胶E，均为可倒置的水凝胶。 
表一 
  A   PEG45-PAA1005％   1％  8％  86％
  B   PEG45-PAA505％   1％  8％  86％
  C   PEG45-PAA305％   1％  8％  86％
  D   PEG114-P(AA30％-tBA70％)10010％   5％  14％  71％
  E   PEG114-P(AA70％-tBA30％)505％   0.1％  8％  86.9％
实施例7：抗肿瘤混合可注射水凝胶的制备 
所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶，是由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺铂、α-环糊精、其它聚合物和水组成。聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物首先通过其聚丙烯酸链段的羧酸根与所述顺铂中的铂的配位络合作用负载所述顺铂形成胶束，其中，胶束的核为配位络合顺铂的聚丙烯酸链段，胶束的壳为聚乙二醇链段。聚丙烯酸链段的羧酸根与顺铂的铂通过配位键连接，每个铂至少与1个羧酸根相连，最多与2个羧酸根相连，这2个羧酸根可来源于单一的两嵌段共聚物分子的相邻或隔开一定间隔的羧酸根，或者来源于2个两嵌段共聚物分子。在上述胶束的水溶液中加入α-环糊精形成α-环糊精包合所述胶束的包合物，其中，α-环糊精穿入聚乙二醇链段并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，临近的管状结构之间可通过氢键作用连接形成微晶区，成为连接多个胶束的交联点；加入其它聚合物的目的，是引入聚乙二醇链段，使α-环糊精更多的穿入聚乙二醇链段中，形成更多的交联点，使胶束水溶液更易凝胶化得到所述抗肿瘤混合可注射水凝胶。 
(7.a.)取10mg实施例1所得PEG45-PAA100在室温下加去离子水并用0.1M 的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液442.5mg，其中PEG45-PAA100的质量百分数为2.3％。在上述共聚物水溶液中加入2.5mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.08，在37℃下避光震荡72小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG45-PAA100的质量百分数为2.2％，顺铂的质量百分数为0.6％。在上述共聚物-药物水溶液中加入40mgα-环糊精和15mg聚乙二醇均聚物(分子量为10000，分子式为PEG227)，在20℃下超声波震荡30分钟后放置15分钟可得到抗肿瘤混合可注射水凝胶A，其中PEG45-PAA100的质量百分数为2％，顺铂的质量百分数为0.5％，α-环糊精的质量百分数为8％，PEG227的质量百分数为3％，水的质量百分数为86.5％。 
(7.b.)取10mg实施例2所得PEG45-PAA50在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液442.5mg，其中PEG45-PAA50的质量百分数为2.3％。在上述共聚物水溶液中加入2.5mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.09，在37℃下避光震荡72小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG45-PAA50的质量百分数为2.2％，顺铂的质量百分数为0.6％。在上述共聚物-药物水溶液中加入40mg α-环糊精和15mg聚乙二醇均聚物(分子量为10000，分子式为PEG227)，在20℃下超声波震荡30分钟后放置10分钟可得到抗肿瘤混合可注射水凝胶B，其中PEG45-PAA50的质量百分数为2％，顺铂的质量百分数为0.5％，α-环糊精的质量百分数为8％，PEG227的质量百分数为3％，水的质量百分数为86.5％。 
(7.c.)取10mg实施例3所得PEG45-PAA30在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液442.5mg，其中PEG45-PAA30的质量百分数为2.3％。在上述共聚物水溶液中加入2.5mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.12，在37℃下避光震荡72小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG45-PAA30的质量百分数为2.2％，顺铂的质量百分数为0.6％。在上述共聚物-药物水溶液中加入40mgα-环糊精和15mg聚乙二醇均聚物(分子量为10000，分子式为PEG227)，在20℃下超声波震荡30分钟后放置10分钟可得到抗肿瘤混合可注射水凝胶C，其中PEG45-PAA30的质量百分数为2％，顺铂的质量百分数为0.5％，α-环糊精的质量百分数为8％，PEG227的质量百分数为3％，水的质量百分数为86.5％。 
(7.d.)取10mg实施例1所得PEG45-PAA100在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液442.5mg，其中PEG45-PAA100的质量百分数为2.3％。在上述共聚物水溶液中加入2.5mg顺铂， 顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.08，在37℃下避光震荡72小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG45-PAA100的质量百分数为2.2％，顺铂的质量百分数为0.6％。在上述共聚物-药物水溶液中加入40mgα-环糊精和15mg Pluronic F108(聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇三嵌段共聚物，分子量为14600，分子式为PEG137-PPG44-PEG137，聚乙二醇链段的质量分数为82.5％)，在20℃下超声波震荡10分钟后放置10分钟可得到抗肿瘤混合可注射水凝胶D，其中PEG45-PAA100的质量百分数为2％，顺铂的质量百分数为0.5％，α-环糊精的质量百分数为8％，Pluronic F108的质量百分数为3％，水的质量百分数为86.5％。 
(7.e.)取10mg实施例2所得PEG45-PAA50在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液442.5mg，其中PEG45-PAA50的质量百分数为2.3％。在上述共聚物水溶液中加入2.5mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.09，在37℃下避光震荡72小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG45-PAA50的质量百分数为2.2％，顺铂的质量百分数为0.6％。在上述共聚物-药物水溶液中加入40mgα-环糊精和15mg Pluronic F108(聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇三嵌段共聚物，分子量为14600，分子式为PEG137-PPG44-PEG137，聚乙二醇链段的质量分数为82.5％。)，在20℃下超声波震荡10分钟后可得到抗肿瘤混合可注射水凝胶E，其中PEG45-PAA50的质量百分数为2％，顺铂的质量百分数为0.5％，α-环糊精的质量百分数为8％，PluronicF108的质量百分数为3％，水的质量百分数为86.5％。 
(7.f.)取10mg实施例3所得PEG45-PAA30在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液442.5mg，其中PEG45-PAA30的质量百分数为2.3％。在上述共聚物水溶液中加入2.5mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.12，在37℃下避光震荡72小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG45-PAA30的质量百分数为2.2％，顺铂的质量百分数为0.6％。在上述共聚物-药物水溶液中加入40mgα-环糊精和15mg Pluronic F108(聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇三嵌段共聚物，分子量为14600，分子式为PEG137-PPG44-PEG137，聚乙二醇链段的质量分数为82.5％。)，在20℃下超声波震荡10分钟后可得到抗肿瘤混合可注射水凝胶F，其中PEG45-PAA30的质量百分数为2％，顺铂的质量百分数为0.5％，α-环糊精的质量百分数为8％，PluronicF108的质量百分数为3％，水的质量百分数为86.5％。 
(7.g.)取50mg实施例4所得PEG114-P(AA30％-tBA70％)100在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液 380mg，其中PEG114-P(AA30％-tBA70％)100的质量百分数为13.2％。在上述共聚物水溶液中加入25mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.9，在50℃下避光震荡96小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG114-P(AA30％-tBA70％)100的质量百分数为12.3％，顺铂的质量百分数为6.2％。在上述共聚物-药物水溶液中加入70mg α-环糊精和25mg聚乙二醇均聚物(分子量为2000，分子式为PEG45)，在30℃下超声波震荡10分钟后放置10分钟可得到抗肿瘤可注射水凝胶G，其中PEG114-P(AA30％-tBA70％)100的质量百分数为10％，顺铂的质量百分数为5％，α-环糊精的质量百分数为14％，PEG45的质量百分数为5％，水的质量百分数为66％。 
(7.h.)取50mg实施例4所得PEG114-P(AA30％-tBA70％)100在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液380mg，其中PEG114-P(AA30％-tBA70％)100的质量百分数为13.2％。在上述共聚物水溶液中加入25mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.9，在50℃下避光震荡96小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG114-P(AA30％-tBA70％)100的质量百分数为12.3％，顺铂的质量百分数为6.2％。在上述共聚物-药物水溶液中加入70mg α-环糊精和25mg聚乙二醇均聚物(分子量为20000，分子式为PEG455)，在30℃下超声波震荡10分钟后放置10分钟可得到抗肿瘤可注射水凝胶H，其中PEG114-P(AA30％-tBA70％)100的质量百分数为10％，顺铂的质量百分数为5％，α-环糊精的质量百分数为14％，PEG455的质量百分数为5％，水的质量百分数为66％。 
(7.i.)取10mg实施例5所得PEG114-P(AA70％-tBA30％)50在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液444.5mg，其中PEG114-P(AA70％-tBA30％)50的质量百分数为2.2％。在上述共聚物水溶液中加入0.5mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.05，在20℃下避光搅拌24小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG114-P(AA70％-tBA30％)50的质量百分数为2.2％，顺铂的质量百分数为0.1％。在上述共聚物-药物水溶液中加入40mgα-环糊精和15mg Pluronic F108(聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇三嵌段共聚物，分子量为14600，分子式为PEG137-PPG44-PEG137，聚乙二醇链段的质量分数为82.5％。)，在20℃下超声波震荡30分钟后放置2小时可得到抗肿瘤可注射水凝胶I，其中PEG114-P(AA70％-tBA30％)50的质量百分数为2％，顺铂的质量百分数为0.1％，α-环糊精的质量百分数为8％，Pluronic F108的质量百分数为3％，水的质量百分数为86.9％。 
(7.j.)取10mg实施例5所得PEG114-P(AA70％-tBA30％)50在室温下加去离子水并用0.1M的氢氧化钠去离子水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液 444.5mg，其中PEG114-P(AA70％-tBA30％)50的质量百分数为2.2％。在上述共聚物水溶液中加入0.5mg顺铂，顺铂的铂(Pt)相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比(Pt/COO-)值为0.05，在20℃下避光搅拌24小时，得到共聚物-药物水溶液，其中PEG114-P(AA70％-tBA30％)50的质量百分数为2.2％，顺铂的质量百分数为0.1％。在上述共聚物-药物水溶液中加入40mg α-环糊精和15mg Pluronic F38(聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇三嵌段共聚物，分子量为5000，分子式为PEG46-PPG16-PEG46，聚乙二醇链段的质量分数为81％。)，在20℃下超声波震荡30分钟后放置5小时可得到抗肿瘤可注射水凝胶J，其中PEG114-P(AA70％-tBA30％)50的质量百分数为2％，顺铂的质量百分数为0.1％，α-环糊精的质量百分数为8％，Pluronic F38的质量百分数为3％，水的质量百分数为86.9％。 
将上述抗肿瘤混合可注射水凝胶的组成归纳于表二。图3为上述抗肿瘤混合可注射水凝胶照片：图3(A)为(7.a.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶A，图3(B)为(7.b.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶B，图3(C)为(7.c.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶C，图3(D)为(7.d.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶D，图3(E)为(7.e.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶E，图3(F)为(7.f.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶F，图3(G)为(7.g.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶G，图3(H)为(7.h.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶H，图3(I)为(7.i.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶I，图3(J)为(7.j.)所得抗肿瘤混合可注射水凝胶J，均为可倒置的水凝胶。 
表二 
  抗肿瘤可注  射水凝胶   聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸及其质  量百分数   顺铂的质量  百分数  α-环糊精的质 量百分数  水的质量百 分数  
  抗肿瘤混  合可注射  水凝胶   聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸及其  质量百分数   其它聚合物及其质  量百分数   顺铂的质  量百分数  α-环糊精 的质量百 分数   水的质  量百分  数
  A   PEG45-PAA1002％   PEG2273％   0.5％  8％   86.5％
  B   PEG45-PAA502％   PEG2273％   0.5％  8％   86.5％
  C   PEG45-PAA302％   PEG2273％   0.5％  8％   86.5％
  D   PEG45-PAA1002％   Pluronic F108 3％   0.5％  8％   86.5％
  E   PEG45-PAA502％   Pluronic F108 3％   0.5％  8％   86.5％
  F   PEG45-PAA302％   Pluronic F108 3％   0.5％  8％   86.5％
  G   PEG114-P(AA30％-tBA70％)10010％   PEG455％   5％  14％   66％
  H   PEG114-P(AA30％-tBA70％)10010％   PEG4555％   5％  14％   66％
  I   PEG114-P(AA70％-tBA30％)502％   Pluronic F108 3％   0.1％  8％   86.9％
  J   PEG114-P(AA70％-tBA30％)502％   Pluronic F38 3％   0.1％  8％   86.9％
实施例8：抗肿瘤混合可注射水凝胶的特征 
(8.a.)抗肿瘤混合可注射水凝胶的顺铂释放行为 
将实施例7中所得抗肿瘤混合可注射水凝胶B、C、E、F分别放入400mL含有0.16M NaCl的0.01M磷酸缓冲溶液(PBS，pH＝7.4)中，在37℃下评价其顺铂释放行为，以特定时间间隔对缓冲溶液取样，利用紫外分光光度计(型号为UV-1601，日本岛津公司生产)测定铂的浓度，计算铂的累积释放量，并对时间作图得到顺铂的释放曲线，如图4所示。图4(a)为抗肿瘤混合可注射水凝胶B的顺铂释放曲线，图4(b)为抗肿瘤混合可注射水凝胶C的顺铂释放曲线，图4(c)为抗肿瘤混合可注射水凝胶E的顺铂释放曲线，图4(d)为抗肿瘤混合可注射水凝胶F的顺铂释放曲线。 
结果： 
抗肿瘤混合可注射水凝胶B、C、E、F在70小时的释放时间里释放顺铂的量均达到或超过所负载顺铂质量的90％以上，说明顺铂的释放是一个缓释并基本完全释放的过程。 
(8.b.)抗肿瘤混合可注射水凝胶的流变行为 
将实施例5中所得抗肿瘤混合可注射水凝胶A、B、C、D、E、F分别置于平行板流变仪(型号为AR2000，美国TA公司生产)中评价其流变行为。在30s-1的剪切速率下对抗肿瘤混合可注射水凝胶进行剪切，在不同的剪切时间测定其粘度，结果如图5所示。图5(a)为抗肿瘤混合可注射水凝胶A的流变曲线，图5(b)为抗肿瘤混合可注射水凝胶B的流变曲线，图5(c)为抗肿瘤混合可注射水凝胶C的流变曲线，图5(d)为抗肿瘤混合可注射水凝胶D的流变曲线，图5(e)为抗肿瘤混合可注射水凝胶E的流变曲线，图5(f)为抗肿瘤混合可注射水凝胶F的流变曲线。 
结果： 
在30s-1的剪切速率下，抗肿瘤混合可注射水凝胶A、B、C、D、E、F的粘度均减小，且随着剪切时间的增加，粘度持续减小，说明其具有剪切变稀的性质，适于通过注射器注射入体内。 
(8.c.)抗肿瘤混合可注射水凝胶体外的细胞毒性 
利用MTT法评价实施例7中所得抗肿瘤混合可注射水凝胶B、C、E、F对人膀胱癌细胞的毒性。在96孔板(每孔3000个细胞)中50μL含10％胎牛血清的RPMI1640培养基中培养人膀胱癌细胞，分别加入抗肿瘤混合可注射水凝 胶B、C、E、F使各自浓度均为200mg/L，将细胞在37℃、5％二氧化碳的潮湿环境下保温48小时后，加入MTT溶液，保温4小时后置换为二甲基亚砜溶液，用酶标仪(型号为MULTISCAN MK-III，美国热电公司生产)测定570nm处的吸光度来确定细胞存活率(％)并将结果归纳于表三。 
表三 
Figure G2009102418317D00201
结果： 
在48小时内，抗肿瘤混合可注射水凝胶B、C、E、F对人膀胱癌细胞表现出抑制性，细胞存活率均等于或小于65％。 
产业实用性： 
本发明的抗肿瘤可注射水凝胶和抗肿瘤混合可注射水凝胶，可以用于人肿瘤的化学疗法中。 

Claims (9)

1.一种抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是：所述的抗肿瘤可注射水凝胶是由聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物、顺式铂(II)类抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成；在抗肿瘤可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5％-10％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数为8％-14％，余量为水；
所述的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物具有以下结构式(A)所示结构：
上式中，R1来源于聚乙二醇链段的末端结构，R1是氢原子、直链或支链的C1-12烷基；L为连接基，该连接基来源于卤代羧酸、卤代酰氯或卤代酰溴中的一种与聚乙二醇反应后的残基；R2为卤素，该卤素为卤代羧酸、卤代酰氯或卤代酰溴中的一种与聚乙二醇反应后所得；m为45-120的整数，y为30-100的整数；x为水解率，水解率为30％-100％；
所述的顺式铂(II)类抗肿瘤药物为铂类化合物选自顺铂、卡铂、环铂、庚铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、皮卡铂、奈达铂、奥马铂、奥沙利铂、司铂、螺铂、舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂、匹克铂或折尼铂中的一种。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是：所述的抗肿瘤可注射水凝胶中的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物，通过所述聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物中的聚丙烯酸链段的羧酸根与所述顺式铂(II)类抗肿瘤药物中的铂的配位络合作用负载所述顺式铂(II)类抗肿瘤药物形成胶束，其中，胶束的核为配位络合顺式铂(II)类抗肿瘤药物的聚丙烯酸链段，胶束的壳为聚乙二醇链段；所述的α-环糊精包合所述胶束形成包合物，其中，α-环糊精穿入聚乙二醇链段并整齐排列在聚乙二醇链段上形成微晶区。
3.一种抗肿瘤混合可注射水凝胶，其特征是：根据权利要求1或2所述的抗肿瘤可注射水凝胶中进一步含有其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射水凝胶；
所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为2％-10％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5％，α-环糊精质量的百分数为8％-14％，其它聚合物的质量百分数为3％-5％，余量为水；
所述的其它聚合物选自聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物或它们的混合物；所述的聚乙二醇均聚物的分子量为2000-20000；所述的含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物的分子量为5000-15000，其中聚乙二醇链段的质量百分数不低于60％。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是：所述的C1-12烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基或十一烷基中的一种；
所述残基为-CO-C(CH3)2-，-CO-CH(CH3)-，-CO-C6H4-CH2-或-CO-CH(CN)-中的一种；
所述的水解率为100％；
所述的卤素为Cl、Br或I中的一种。
5.一种根据权利要求1、2、4任意一项所述的抗肿瘤可注射水凝胶的制备方法，其特征是，该方法包括以下步骤：
(1)将聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物在室温下加水并用氢氧化钠水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液；所述的共聚物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5.4％-12.3％；
(2)向步骤(1)得到的共聚物水溶液中加入顺式铂(II)类抗肿瘤药物，其中，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的铂相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比值为0.02-1，在20-50℃之间的任意一个恒定温度下避光搅拌或震荡24-96小时，得到共聚物-药物水溶液；所述的共聚物-药物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5.4％-11.6％，顺式铂(I I)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5.8％；
(3)向步骤(2)得到的共聚物-药物水溶液中加入α-环糊精，在20-30℃下超声波震荡10-30分钟后放置0-10小时得到抗肿瘤可注射水凝胶；所述的抗肿瘤可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为5％-10％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数为8％-14％，余量为水；
所述的聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物具有以下结构式(A)所示结构：
Figure FSB00000734847700031
上式中，R1来源于聚乙二醇链段的末端结构，R1是氢原子、直链或支链的C1-12烷基；L为连接基，该连接基来源于卤代羧酸、卤代酰氯或卤代酰溴中的一种与聚乙二醇反应后的残基；R2为卤素，该卤素为卤代羧酸、卤代酰氯或卤代酰溴中的一种与聚乙二醇反应后所得；m为45-120的整数，y为30-100的整数；x为水解率，水解率为30％-100％；
所述的顺式铂(II)类抗肿瘤药物为铂类化合物选自顺铂、卡铂、环铂、庚铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、皮卡铂、奈达铂、奥马铂、奥沙利铂、司铂、螺铂、舒铂、双环铂、依铂、甲啶铂、西茜铂、匹克铂或折尼铂中的一种。
6.一种抗肿瘤混合可注射水凝胶的制备方法，其特征是：根据权利要求5所述的制备抗肿瘤可注射水凝胶的方法中进一步加入其它聚合物形成抗肿瘤混合可注射水凝胶，抗肿瘤混合可注射水凝胶的制备方法包括以下步骤：
(1)将聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物在室温下加水并用氢氧化钠水溶液调节pH值至7，得到共聚物水溶液；所述的共聚物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为2.2％-13.2％；
(2)向步骤(1)得到的共聚物水溶液中加入顺式铂(II)类抗肿瘤药物，其中，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的铂相对于共聚物水溶液中的聚丙烯酸链段羧酸根的摩尔比值为0.02-1，在20-50℃之间的任意一个恒定温度下避光搅拌或震荡24-96小时，得到共聚物-药物水溶液；所述的共聚物-药物水溶液中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为2.2％-12.3％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-6.2％；
(3)向步骤(2)得到的共聚物-药物水溶液中加入α-环糊精和其它聚合物，在20-30℃下超声波震荡10-30分钟后放置0-10小时得到所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶；所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶中聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸两嵌段共聚物的质量百分数为2％-10％，顺式铂(II)类抗肿瘤药物的质量百分数为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数为8％-14％，其它聚合物的质量百分数为3％-5％，余量为水；
所述的其它聚合物选自聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物或它们的混合物；所述的聚乙二醇均聚物的分子量为2000至20000；所述的含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物的分子量为5000至15000，其中聚乙二醇链段的质量百分数不低于60％。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是：所述的C1-12烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基或十一烷基中的一种；
所述残基为-CO-C(CH3)2-，-CO-CH(CH3)-，-CO-C6H4-CH2-或-CO-CH(CN)-中的一种；
所述的水解率为100％；
所述的卤素为Cl、Br或I中的一种。
8.一种根据权利要求1、2、4任意一项所述的抗肿瘤可注射水凝胶的用途，其特征是：所述的抗肿瘤可注射水凝胶在制备治疗用于肿瘤的治疗药物中的用途。
9.一种根据权利要求3所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶的用途，其特征是：所述的抗肿瘤混合可注射水凝胶在制备治疗用于肿瘤的治疗药物中的用途。
CN2009102418317A 2009-12-14 2009-12-14 抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN102091025B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009102418317A CN102091025B (zh) 2009-12-14 2009-12-14 抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009102418317A CN102091025B (zh) 2009-12-14 2009-12-14 抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102091025A CN102091025A (zh) 2011-06-15
CN102091025B true CN102091025B (zh) 2012-07-11

Family

ID=44124405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009102418317A Expired - Fee Related CN102091025B (zh) 2009-12-14 2009-12-14 抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102091025B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102846539A (zh) * 2011-07-01 2013-01-02 中国科学院化学研究所 抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途
CN104368006B (zh) * 2014-10-20 2017-07-21 金陵科技学院 含聚合物胶束的水凝胶眼药载体及其制备方法
CN105616340B (zh) * 2016-01-29 2018-11-20 浙江工业大学 一种负载10-羟基喜树碱的超分子水凝胶体系及其制备方法
CN106215199B (zh) * 2016-09-18 2019-01-22 中国医学科学院生物医学工程研究所 用于肿瘤局部放疗的可注射多肽水凝胶及其制备方法
CN107652451B (zh) * 2017-09-19 2020-05-19 天津大学 银纳米颗粒杂化的基于环糊精/peg接枝聚丙烯酸的超分子水凝胶及制备和应用
CN110061238B (zh) * 2018-03-20 2021-12-07 南方科技大学 水溶性自愈合粘结剂及其制备方法和锂离子电池
CN109568648B (zh) * 2018-11-27 2021-01-29 合肥工业大学 一种具有抗菌和促进伤口愈合功能的热诱导不可逆复合水凝胶的制备方法及其应用
CN110193014B (zh) * 2019-06-06 2021-05-11 温州医科大学 一种注射用拉喹莫德胶束冻干制剂及制备方法、拉喹莫德注射制剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1476330A (zh) * 2000-09-26 2004-02-18 ��ʽ�����ȶ˿�ѧ������������ 包封顺铂的高分子微胶粒及其用途
CN1839797A (zh) * 2006-01-27 2006-10-04 中山大学 一种原位快速形成可注射超分子结构水凝胶的制备方法及其应用
CN1890295A (zh) * 2003-12-10 2007-01-03 株式会社东京大学Tlo 二氨基环己烷合铂(ⅱ)与含聚羧酸链段的嵌段共聚物的配位络合物、其抗肿瘤剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1476330A (zh) * 2000-09-26 2004-02-18 ��ʽ�����ȶ˿�ѧ������������ 包封顺铂的高分子微胶粒及其用途
CN1890295A (zh) * 2003-12-10 2007-01-03 株式会社东京大学Tlo 二氨基环己烷合铂(ⅱ)与含聚羧酸链段的嵌段共聚物的配位络合物、其抗肿瘤剂
CN1839797A (zh) * 2006-01-27 2006-10-04 中山大学 一种原位快速形成可注射超分子结构水凝胶的制备方法及其应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Harada,A.等."Cyclodextrin-based supramolecular architectures: Syntheses, structures, and applications for drug and gene delivery".《Adv Drug Del Rev》.2008,第60卷(第9期),1000-1017. *
Nishiyama,N.等."Preparation and Characterization of Self-Assembled Polymer-Metal Complex Micelle from cis-Dichlorodiammineplatinum(II) and Poly(ethylene glycol)-Poly(r,â-aspartic acid) Block Copolymer in an Aqueous Medium".《Langmuir》.1999,第15卷(第2期),377-383. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102091025A (zh) 2011-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102091025B (zh) 抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途
Zhang et al. Tumor microenvironment-labile polymer–doxorubicin conjugate thermogel combined with docetaxel for in situ synergistic chemotherapy of hepatoma
Phan et al. Pancreatic cancer therapy using an injectable nanobiohybrid hydrogel
CN107952079B (zh) 一种联合给药的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法
CN105287362B (zh) 一类含硒或碲的热致水凝胶及其制备方法与应用
CN101787119A (zh) 一种具有肿瘤组织pH响应性的聚合物及其胶束
CN104353083A (zh) 一种含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法
CN107998082B (zh) 囊泡纳米药物在制备脑肿瘤治疗药物中的应用
CN107596383B (zh) 一类pH响应的两亲性棒状阿霉素聚合物前药的制备方法
CN103251596A (zh) 7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法和纳米颗粒
KR20180097707A (ko) 생분해성 양친매성 폴리머, 그것에 의해 제조되는 폴리머 베시클, 및 폐암표적 치료제의 제조에 있어서의 사용
CN104758247A (zh) 一种pH响应聚合物混合胶束及其应用
CN107049946A (zh) 一种pH刺激响应的两亲性线形嵌段聚合物的制备方法
EP1835888A1 (en) Cholanic acid-chitosan complex forming self-aggregates and preparation method thereof
Rezaei et al. pH-triggered prodrug micelles for cisplatin delivery: preparation and in vitro/vivo evaluation
CN102432783B (zh) 一种pH响应/疏水基团无规共聚聚合物及其制法和应用
CN105214098A (zh) 含聚氨基酸和聚磷酸胆碱的药物载体及其制备方法和应用
CN101766819A (zh) 肝素复合物及其制备方法与应用
António et al. Polymeric encapsulation of a ruthenium (ii) polypyridyl complex: from synthesis to in vivo studies against high-grade epithelial ovarian cancer
KR20080006847A (ko) ｐＨ 민감성 이미다졸 그룹을 함유한 키토산 복합체 및 그제조방법
CN111743861B (zh) 靶向三阴性乳腺癌的低氧响应手性药物胶束及其制备方法
CN102846539A (zh) 抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途
KR101086055B1 (ko) 온도 민감성 풀루란-락타이드 공중합체, 이로부터 형성된 나노입자, 및 그 제조방법
CN114099705B (zh) 一种基于肼屈嗪改善肿瘤微环境的纳米药物及其制备和应用
NL2013317B1 (en) Amphiphilic block copolymers for delivery of active agents.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120711

Termination date: 20151214

EXPY Termination of patent right or utility model