CN102846539A - 抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途。本发明的抗肿瘤可注射水凝胶中包含有双亲性嵌段共聚物、疏水性抗肿瘤药物、α-环糊精和水，其中，所述的抗肿瘤可注射水凝胶中的双亲性嵌段共聚物的质量百分数含量为1.5％-10％，疏水性抗肿瘤药物的质量百分数含量为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数含量为8％-14％，余量为水；在上述制备抗肿瘤可注射水凝胶的方法中可进一步加入含有聚乙二醇链段的聚合物，得到包含有含有聚乙二醇链段的聚合物的抗肿瘤可注射水凝胶。本发明的抗肿瘤可注射水凝胶可注射水凝胶可用于肿瘤的治疗药物使用。
Description
技术领域
本发明涉及由双亲性嵌段共聚物、疏水性抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法和用途。
背景技术
聚合物水凝胶是由亲水性或双亲性聚合物形成的三维网状空间结构，其含水量高。化学交联的聚合物水凝胶可以保持其原有结构，不会溶解于水中；物理交联的聚合物水凝胶机械性能较低，可缓慢溶解于水中。水凝胶具有良好的生物相容性和水渗透性，与活体组织性质相近，类似于细胞外基质部分。通过改变水凝胶中聚合物的种类或水凝胶的组成，可以得到具有不同机械强度和不同功能的生物相容性水凝胶，近来广泛应用于药物释放和组织工程领域，如可作为组织填充剂、药物缓释剂、酶或蛋白质的包埋、接触眼镜、人工血浆、人造皮肤、组织工程支架材料等(1：Qiu，Y.；Park，K.Adv DrugDel Rev，Vol.53，321-339(2001)；2：顾雪蓉，朱育平.凝胶化学，北京：化学工业出版社(2005)，1)；其中，可注射水凝胶的研究尤为引人注目，这类水凝胶具有剪切变稀的性质，可通过注射在体内原位形成，避免外科手术过程中的高度创伤，减少病人痛苦，简化治疗过程。可注射水凝胶在作为药物或生物分子的可控释放材料时，能够增加患处的药物浓度并定点释放；在作为组织修复材料时，具有修复复杂形状的组织的形状自适应性。可以说，可注射水凝胶是未来生物医用材料发展的重要方向之一。
可注射水凝胶含有大量水，通常用于负载释放亲水性药物，如亲水性小分子药物、蛋白质、多肽和寡聚核苷酸等(Duncan，R.Nat Rev Drug Discov，Vol.2，347-360(2003))，疏水性抗肿瘤药物通常通过化学键合连接在聚合物水凝胶上，通过环境敏感化学键的断裂释放药物(Cho，Y.；Park，S.；Jeong，S.Y.；Yoo，H.S.Eur J Pharm&Biopharm，Vol.73，59-65(2009))。上述可注射水凝胶所释放的小分子药物缺乏靶向性，依然具有小分子药物固有的急毒性和代谢过快的缺陷。
在过去几十年中，双亲性嵌段共聚物水溶液胶束是研究最为广泛的负载和运输疏水性抗肿瘤药物的纳米载体之一。其优点包括增加疏水性药物的溶解度、增加药物的体内循环时间、增强药物的靶向能力、减少药物的毒副作用及增加药物生物利用度等(Kown，G.S.；Kataoka，K.Adv Drug Del Rev，Vol.16，295-309(1995))。含有聚乙二醇链段的和聚酯链段的双亲性嵌段共聚物胶束是最为典型的载药体系，聚己内酯、聚丙交酯、聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)均是美国食品和药物管理局(FDA)认可的可用于生物体内的可降解材料，因此广泛用于负载疏水性抗肿瘤药物。
泊洛沙姆(Poloxamer，商品名为普流尼克Pluronic)是一类已商品化的双亲性嵌段共聚物，结构为聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇三嵌段共聚物，根据其三个嵌段聚合度及比例不同，可为透明液体、乳白色膏体、白色固体等形态，市场上通常分为L系列、P系列、F系列等产品。泊洛沙姆具有生物相容性及双亲性，在水溶液中可形成胶束形貌，一大用途即为疏水性药物增溶剂，广泛用于疏水性药物的负载运输研究及应用。
α-环糊精是6个吡喃葡萄糖单元以α-1，4键合的环状分子，具有桶状空腔结构，它的空腔直径为
高为
外圆周直径为
α-环糊精在室温下水中的溶解度为14.5g/mL，但它的桶状空腔内部具有疏水性，可以与尺寸和性质匹配的小分子或高分子形成包合物(童林荟.环糊精化学-基础与应用，北京：科学出版社(2001)，1)，比如，α-环糊精可穿入聚乙二醇分子链得到分子项圈类的超分子结构。聚乙二醇分子链的相邻2个重复单元可与1个α-环糊精发生包合(Harada，A.；Li，J.；Kamachi，M.Nature，Vol.356，325-327(1992))，当包合程度较大时，穿在聚乙二醇分子链上的α-环糊精整齐排列成管状，临近的管状结构之间可通过氢键作用连接形成微晶区。将上述包合作用应用在水凝胶的制备中，可以得到物理交联的水凝胶(Li，J.；Loh，X.J.Adv Drug Del Rev，Vol.60，1000-1017(2008))，物理交联的水凝胶与化学交联的水凝胶相比，具有降解速度快，易于代谢，生物相容性好等优点。
本发明结合可注射水凝胶和双亲性嵌段共聚物水溶液胶束两类载药体系的优势，制备由双亲性嵌段共聚物、疏水性抗肿瘤药物、α-环糊精和水组成的抗肿瘤可注射水凝胶。该抗肿瘤可注射水凝胶具有可注射、可定点给药、可靶向给药、可缓释药物、可降解等特点。
发明内容
本发明的目的之一是提供包含双亲性嵌段共聚物、疏水性抗肿瘤药物、α-环糊精和水的抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法。
本发明的目的之二是提供在目的一的抗肿瘤可注射水凝胶中进一步添加含有聚乙二醇链段的聚合物的抗肿瘤可注射水凝胶及其制备方法。
本发明的目的之三是提供目的一和目的二所述的抗肿瘤可注射水凝胶用作抗肿瘤剂方面的用途。
本发明的抗肿瘤可注射水凝胶中包含有双亲性嵌段共聚物、疏水性抗肿瘤药物、α-环糊精和水，其中，所述的抗肿瘤可注射水凝胶中的双亲性嵌段共聚物的质量百分数含量为1.5％-10％，疏水性抗肿瘤药物的质量百分数含量为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数含量为8％-14％，余量为水。
所述的抗肿瘤可注射水凝胶中的所述的疏水性抗肿瘤药物是通过所述的双亲性嵌段共聚物水溶液胶束的形式，以疏水作用负载在所述的双亲性嵌段共聚物上得到载药胶束；其中，所述载药胶束的核为通过疏水作用负载所述的疏水性抗肿瘤药物的双亲性嵌段共聚物的疏水性链段，载药胶束的壳为双亲性嵌段共聚物的聚乙二醇链段；在上述载药胶束的水溶液中加入α-环糊精形成α-环糊精包合所述载药胶束的包合物，其中，α-环糊精穿入所述聚乙二醇链段并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，相邻的所述的管状结构之间通过氢键作用连接形成微晶区，成为连接多个载药胶束的交联点，使载药胶束水溶液凝胶化得到所述抗肿瘤可注射水凝胶。
在上述抗肿瘤可注射水凝胶中可进一步加入含有聚乙二醇链段的聚合物，所得的抗肿瘤可注射水凝胶中的双亲性嵌段共聚物的质量百分数含量为1.5％-10％，疏水性抗肿瘤药物的质量百分数含量为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数含量为8％-14％，含有聚乙二醇链段的聚合物的质量百分数含量为3％-5％，余量为水。
在包含有含有聚乙二醇链段的聚合物的抗肿瘤可注射水凝胶中，所述的抗肿瘤可注射水凝胶中的所述的疏水性抗肿瘤药物是通过所述的双亲性嵌段共聚物水溶液胶束的形式，以疏水作用负载在所述的双亲性嵌段共聚物上得到载药胶束；其中，所述载药胶束的核为通过疏水作用负载所述的疏水性抗肿瘤药物的双亲性嵌段共聚物的疏水性链段，载药胶束的壳为双亲性嵌段共聚物的聚乙二醇链段；在上述载药胶束的水溶液中加入α-环糊精形成α-环糊精包合所述载药胶束的包合物，其中，α-环糊精穿入所述聚乙二醇链段(双亲性嵌段共聚物和含有聚乙二醇链段的聚合物中的聚乙二醇链段)并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，相邻的所述的管状结构之间通过氢键作用连接形成微晶区，成为连接多个载药胶束的交联点；加入含有聚乙二醇链段的聚合物的目的，是引入含有聚乙二醇链段的聚合物中的聚乙二醇链段，以在体系中增加聚乙二醇的含量，使α-环糊精能够更多的穿入水凝胶体系中的双亲性嵌段共聚物和含有聚乙二醇链段的聚合物中的聚乙二醇链段中，形成更多的交联点，使载药胶束水溶液更易凝胶化得到所述抗肿瘤可注射水凝胶。
所述的含有聚乙二醇链段的聚合物是聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物或它们的混合物；所述的聚乙二醇均聚物的数均分子量为2000-20000；所述的含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物的数均分子量为5000-15000，其中聚乙二醇链段的质量百分数不低于60％。
所述的疏水性抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、喜树碱、10-羟基喜树碱、5-氨基喜树碱、长春碱、长春新碱、依托泊苷、顺铂、卡铂、奥沙利铂等所组成的组中的至少一种。
所述的双亲性嵌段共聚物是聚乙二醇-嵌段-聚酯两嵌段共聚物、泊洛沙姆(Poloxamer，商品名为普流尼克Pluronic)或它们的混合物。
所述的泊洛沙姆的结构为聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇三嵌段共聚物。
所述的聚乙二醇-嵌段-聚酯两嵌段共聚物选自具有以下结构式(A)、结构式(B)、结构式(C)中的一种或几种的混合物。
上述结构式(A)为聚乙二醇-嵌段-聚己内酯，结构式(B)为聚乙二醇-嵌段-聚丙交酯，结构式(C)为聚乙二醇-嵌段-聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)；以上(A)、(B)和(C)式中，R1来源于聚乙二醇链段的末端结构，R1是氢原子、直链或支链的C1-12烷基；m为45-120的整数，n为10-100的整数；x为如结构式(C)所示聚乙二醇-嵌段-聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)的聚酯链段中聚乳酸的含量，x为20％-80％。
所述的C1-12烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基或十一烷基中的一种。
本发明的抗肿瘤可注射水凝胶可通过如下方法制备得到：
(1)将双亲性嵌段共聚物和疏水性抗肿瘤药物溶解于有机溶剂中，得到含有双亲性嵌段共聚物和疏水性抗肿瘤药物的溶液，将含有双亲性嵌段共聚物和疏水性抗肿瘤药物的溶液与水混合，其中，水与有机溶剂的体积比值大于1(优选体积比值为5-20)；然后通过超滤法或透析法除去有机溶剂及游离的所述的疏水性抗肿瘤药物，得到含有负载所述的疏水性抗肿瘤药物的双亲性嵌段共聚物的载药胶束的水溶液；所述的载药胶束中的疏水性抗肿瘤药物的质量百分数含量为1％-50％；
(2)向步骤(1)得到的载药胶束的水溶液中加入α-环糊精，在温度为20-30℃下进行超声波震荡后放置，得到所述的抗肿瘤可注射水凝胶；所述的抗肿瘤可注射水凝胶中的双亲性嵌段共聚物的质量百分数含量为1.5％-10％，疏水性抗肿瘤药物的质量百分数含量为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数含量为8％-14％(在温度为20-30℃下的α-环糊精的饱和水溶液质量百分数)，余量为水。
所述的超声波震荡的时间优选为10-30分钟。
所述的放置的时间与固含量有关，一般来说，固含量高容易凝胶化，超声波震荡后短时间放置即可得到所述的抗肿瘤可注射水凝胶。优选放置时间为0-10小时。
在上述制备抗肿瘤可注射水凝胶的方法中可进一步加入含有聚乙二醇链段的聚合物，得到包含有含有聚乙二醇链段的聚合物的抗肿瘤可注射水凝胶；所述的加入含有聚乙二醇链段的聚合物，是在步骤(2)所述的向步骤(1)得到的载药胶束的水溶液中加入α-环糊精时再加入含有聚乙二醇链段的聚合物，在温度为20-30℃下进行超声波震荡后放置，得到包含有含有聚乙二醇链段的聚合物的抗肿瘤可注射水凝胶；所述的包含有含有聚乙二醇链段的聚合物的抗肿瘤可注射水凝胶中的双亲性嵌段共聚物的质量百分数含量为1.5％-10％，疏水性抗肿瘤药物的质量百分数含量为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数含量为8％-14％(在温度为20-30℃下的α-环糊精的饱和水溶液质量百分数)，含有聚乙二醇链段的聚合物的质量百分数含量为3％-5％，余量为水。
所述的超声波震荡的时间优选为10-30分钟。
所述的放置的时间与固含量和加入含有聚乙二醇链段的聚合物的量有关，一般来说，固含量高容易凝胶化；当固含量相同时(与上述不含聚乙二醇链段的聚合物相比)，加入含有聚乙二醇链段的聚合物容易凝胶化，超声波震荡后短时间放置即可得到所述的包含有含有聚乙二醇链段的聚合物的抗肿瘤可注射水凝胶。优选放置时间为0-10小时。
所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺所组成的组中的至少一种。
所述的聚乙二醇-嵌段-聚酯两嵌段共聚物可通过如下方法制备得到：
将一端为R1，另一端为羟基的聚乙二醇(PEG)与酯类单体以摩尔比为1∶10-200的比例混合，然后将混合物作为反应物溶于干燥的甲苯中(甲苯的量以完全溶解反应物为宜，优选反应物在甲苯中的质量浓度为50-200g/L)，加入催化量的1，5，7-三叠氮双环(4，4，0)癸-5-烯(1，5，7-triazabicyclo-[4.4.0]dec-5-ene(TBD))，在室温下反应(根据所需聚酯嵌段的聚合度控制反应时间，一般反应时间为1-200小时)；或
将一端为R1，另一端为羟基的聚乙二醇(PEG)与酯类单体以摩尔比为1∶10-200的比例混合，然后将混合物作为反应物，在反应物中加入催化剂辛酸亚锡，其中，辛酸亚锡的加入量为PEG与辛酸亚锡的摩尔比值为10-30；在温度为100-150℃下进行反应，优选反应温度为120℃(可根据所需聚酯嵌段的聚合度控制反应时间，一般反应时间为1-200小时)；
反应得到的产物在沉淀剂(沉淀剂选自乙醚、正己烷、石油醚、甲醇中的一种)中沉淀并干燥得到具有上述式结构式(A)、结构式(B)或结构式(C)所述的聚乙二醇-嵌段-聚酯两嵌段共聚物(聚乙二醇的聚合度为45-120的整数；聚酯的聚合度为10-100的整数；当聚乙二醇-嵌段-聚酯两嵌段共聚物为聚乙二醇-嵌段-聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)时，其聚酯链段中聚乳酸的含量为20％-80％)，其中聚乙二醇链段的端基为R1(R1的限定与前述相同)，聚酯链段的端基为羟基。
所述的酯类单体可选自己内酯单体、丙交酯单体、丙交酯/乙交酯单体混合物(其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为1∶5至5∶1)或乳酸/羟基乙酸单体混合物(其中乳酸与羟基乙酸的摩尔比为1∶5至5∶1)中的一种。
所述的聚乙二醇-嵌段-聚酯两嵌段共聚物的两个链段之间可以采用任意的连接方式，并且只要出于本发明的目的，则可以以任何连接基结合。对制备方法没有特别限定。除上述方法外，先分别合成两个链段，再通过端基反应共价连接的方法也能制备出本发明所述的聚乙二醇-嵌段-聚酯两嵌段共聚物，其结果与上述方法制备的物质具有基本相同的结构，区别可能在于两嵌段间为反应性基团共价连接后的结构。
上述两嵌段共聚物只要含有聚乙二醇链段和疏水性链段，并且疏水性链段能够通过疏水作用负载疏水性抗肿瘤药物，则理论上可为任何两嵌段共聚物，也可为多嵌段共聚物。
本发明的抗肿瘤可注射水凝胶为物理水凝胶，具有剪切变稀的性质，可用于制备治疗肿瘤的药物使用，将其注射至肿瘤部位并释放疏水性抗肿瘤药物；或将其作为外敷凝胶。
本发明的抗肿瘤可注射水凝胶可与其他抗肿瘤剂联合使用。这些抗肿瘤剂只要是在联合使用时不产生不良影响的物质，则可以是任何药剂，如阿糖胞苷、5-FU、阿霉素、紫杉醇、喜树碱等。这些联合药物可以是在同时或在不同时间，将联合的2种以上的药剂经由相同或不同给药途径进行给药。
附图说明
图1为本发明实施例6中所述的抗肿瘤可注射水凝胶的结构示意图。
图2为本发明实施例6中所述的抗肿瘤可注射水凝胶的照片。图2(A)为(6.a.)所得抗肿瘤可注射水凝胶A，图2(B)为(6.b.)所得抗肿瘤可注射水凝胶B，图2(C)为(6.c.)所得抗肿瘤可注射水凝胶C，图2(D)为(6.d.)所得抗肿瘤可注射水凝胶D，图2(E)为(6.e.)所得抗肿瘤可注射水凝胶E。
图3为本发明实施例8中所述的抗肿瘤可注射水凝胶在0.01M PBS(pH7.4)缓冲溶液中的阿霉素释放曲线。图3(a)为抗肿瘤可注射水凝胶A的阿霉素释放曲线，图3(b)为抗肿瘤混合可注射水凝胶B的阿霉素释放曲线。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明进行进一步的详细说明，但不应看作是对本发明技术方案的具体限定。以下实施例中均以阿霉素作为疏水性抗肿瘤药物使用，其它疏水性抗肿瘤药物的使用方法和负载机理均与阿霉素相同。
实施例1：聚乙二醇-嵌段-聚己内酯两嵌段共聚物的合成
本实施例中所合成的聚乙二醇-嵌段-聚己内酯两嵌段共聚物PEG45-PCL15的结构式如下所示：
将10.0g PEG(一端为甲氧基，一端为羟基，数均分子量为2000，5mmol)与8.6g己内酯单体CL(75mmol)溶于100mL干燥的甲苯中，以30mgTBD为催化剂，在室温下反应6小时，在400mL正己烷中沉淀并在真空条件下干燥得到白色粉末状产物(PEG45-PCL15，数均分子量为3700)17.2g，产率为92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(m，30H，-CH2CH2CH2-来源于聚己内酯)，1.54(m，60H，-CH2CH2CH2-来源于聚己内酯)，2.27(m，30H，-CH2C(＝O)O-来源于聚己内酯)，3.51(s，180H，-OCH2CH2O-来源于聚乙二醇)，3.98(t，30H，-C(＝O)OCH2-来源于聚己内酯)。
实施例2：聚乙二醇-嵌段-聚丙交酯两嵌段共聚物A的合成
本实施例中所合成的聚乙二醇-嵌段-聚丙交酯两嵌段共聚物PEG45-PLA10的结构式如下所示：
将10.0g PEG(一端为甲氧基，一端为羟基，数均分子量为2000，5mmol)与7.2g丙交酯单体LA(50mmol)溶于100mL干燥的甲苯中，以30mgTBD为催化剂，在室温下反应5分钟，在400mL正己烷中沉淀并在真空条件下干燥得到白色粉末状产物(PEG45-PLA10，数均分子量为3400)15.6g，产率为91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(d，60H，-C(＝O)CH(CH3)来源于聚丙交酯)，3.63(s，180H，-OCH2CH2O-来源于聚乙二醇)，5.16(q，20H，-C(＝O)CH(CH3)-来源于聚丙交酯)。
实施例3：聚乙二醇-嵌段-聚丙交酯两嵌段共聚物B的合成
本实施例中所合成的聚乙二醇-嵌段-聚丙交酯两嵌段共聚物PEG114-PLA98的结构式如下所示：
将10.0g PEG(一端为甲氧基，一端为羟基，数均分子量为5000，2mmol)与28.8g丙交酯单体LA(200mmol)溶于200mL干燥的甲苯中，以50mgTBD为催化剂，在室温下反应5分钟，在1000mL正己烷中沉淀并在真空条件下干燥得到白色粉末状产物(PEG114-PLA98，数均分子量为19100)34.2g，产率为88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(d，588H，-C(＝O)CH(CH3)来源于聚丙交酯)，3.63(s，456H，-OCH2CH2O-来源于聚乙二醇)，5.16(q，196H，-C(＝O)CH(CH3)-来源于聚丙交酯)。
实施例4：聚乙二醇-嵌段-聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)两嵌段共聚物A的合成
本实施例中所合成的聚乙二醇-嵌段-聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)两嵌段共聚物PEG45-PLGA20的结构式如下所示：
将10.0g PEG(一端为甲氧基，一端为羟基，数均分子量为2000，5mmol)、7.2g丙交酯单体LA(50mmol)、1.4g乙交酯单体GA(12mmol)和68mg辛酸亚锡混合，在120℃下反应24小时，在1000mL甲醇中沉淀并在真空条件下干燥得到白色粉末状产物(PEG45-PLGA20，在PLGA20链段中聚乳酸的摩尔百分数为78％，聚羟基乙酸的摩尔百分数为22％；PEG45-PLGA20数均分子量为3400)17.2g，产率为92％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(d，47H，-C(＝O)CH(CH3)来源于聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)链段中的聚乳酸单元)，3.63(s，180H，-OCH2CH2O-来源于聚乙二醇)，5.23(q，24H，-C(＝O)CH-来源于聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)链段)。
实施例5：聚乙二醇-嵌段-聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)两嵌段共聚物B的合成
本实施例中所合成的聚乙二醇-嵌段-聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)两嵌段共聚物PEG45-PLGA40的结构式如下所示：
将10.0g PEG(一端为甲氧基，一端为羟基，数均分子量为2000，5mmol)、4.3g丙交酯单体LA(30mmol)、10.4g乙交酯单体GA(90mmol)和68mg辛酸亚锡混合，在120℃下反应24小时，在1000mL甲醇中沉淀并在真空条件下干燥得到白色粉末状产物(PEG45-PLGA40，在PLGA40链段中聚乳酸的摩尔百分数为20％，聚羟基乙酸的摩尔百分数为80％；PEG45-PLGA40数均分子量为4400)20.8g，产率为84％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(d，24H，-C(＝O)CH(CH3)来源于聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)链段中的聚乳酸单元)，3.63(s，180H，-OCH2CH2O-来源于聚乙二醇)，5.26(q，72H，-C(＝O)CH-来源于聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)链段)。
实施例6：抗肿瘤可注射水凝胶的制备
请参见如图1，下述制备的抗肿瘤可注射水凝胶中的各种所述的疏水性抗肿瘤药物均是通过各种所述的双亲性嵌段共聚物水溶液胶束的形式，以疏水作用负载在各种所述的双亲性嵌段共聚物上得到载药胶束；其中，所述载药胶束的核为通过疏水作用负载各种所述的疏水性抗肿瘤药物的双亲性嵌段共聚物的疏水性链段，载药胶束的壳为双亲性嵌段共聚物的聚乙二醇链段；所述的α-环糊精包合各种所述载药胶束形成包合物，其中，α-环糊精穿入所述聚乙二醇链段并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，相邻的所述的管状结构之间通过氢键作用连接形成微晶区，成为连接多个载药胶束的交联点，使载药胶束水溶液凝胶化得到各种所述抗肿瘤可注射水凝胶。
(6.a.)取60mg实施例1所得PEG45-PCL15和15mg阿霉素溶于2mL二甲基甲酰胺中得到含有PEG45-PCL15和阿霉素的溶液，向上述溶液中滴加10mL水，通过透析法除去二甲基甲酰胺和游离的阿霉素，得到含有负载疏水性抗肿瘤药物阿霉素的PEG45-PCL15的载药胶束的水溶液，测得该载药胶束中阿霉素所占质量百分数为15％。将上述载药胶束的水溶液浓缩至20mg/mL。向1mL上述载药胶束的水溶液中加入80mg α-环糊精，在20℃下超声波震荡10分钟后放置30分钟可得到抗肿瘤可注射水凝胶A，其中PEG45-PCL15的质量百分数含量为1.7％，阿霉素的质量百分数含量为0.3％，α-环糊精的质量百分数含量为8％，水的质量百分数含量为90％。
(6.b.)取60mg实施例3所得PEG114-PLA98和5mg阿霉素溶于2mL二甲基甲酰胺中得到含有PEG114-PLA98和阿霉素的溶液，将上述溶液滴加至10mL水中，通过透析法除去二甲基甲酰胺和游离的阿霉素，得到含有负载疏水性抗肿瘤药物阿霉素的PEG114-PLA98的载药胶束的水溶液，测得该载药胶束中阿霉素所占质量百分数为3％。将上述载药胶束的水溶液浓缩至30mg/mL。向1mL上述载药胶束的水溶液中加入140mg α-环糊精，在30℃下超声波震荡30分钟后放置2小时可得到抗肿瘤可注射水凝胶B，其中PEG114-PLA98的质量百分数含量为2.9％，阿霉素的质量百分数含量为0.1％，α-环糊精的质量百分数含量为14％，水的质量百分数含量为83％。
(6.c.)取60mg实施例4所得PEG45-PLGA20和30mg阿霉素溶于2mL二甲基甲酰胺中得到含有PEG45-PLGA20和阿霉素的溶液，将上述溶液滴加至10mL水中，通过透析法除去二甲基甲酰胺和游离的阿霉素，得到含有负载疏水性抗肿瘤药物阿霉素的PEG45-PLGA20的载药胶束的水溶液，测得该载药胶束中阿霉素所占质量百分数为25％。将上述载药胶束的水溶液浓缩至50mg/mL。向1mL上述载药胶束的水溶液中加入80mg α-环糊精，在25℃下超声波震荡20分钟后即可得到抗肿瘤可注射水凝胶C，其中PEG45-PLGA20的质量百分数含量为3.8％，阿霉素的质量百分数含量为1.2％，α-环糊精的质量百分数含量为8％，水的质量百分数含量为87％。
(6.d.)取60mg实施例5所得PEG45-PLGA40和40mg阿霉素溶于2mL二甲基甲酰胺中得到含有PEG45-PLGA40和阿霉素的溶液，将上述溶液滴加至10mL水中，通过透析法除去二甲基甲酰胺和游离的阿霉素，得到含有负载疏水性抗肿瘤药物阿霉素的PEG45-PLGA40的载药胶束的水溶液，测得该载药胶束中阿霉素所占质量百分数为30％。将上述载药胶束的水溶液浓缩至130mg/mL。向1mL上述载药胶束的水溶液中加入80mg α-环糊精，在25℃下超声波震荡20分钟后即可得到抗肿瘤可注射水凝胶D，其中PEG45-PLGA40的质量百分数含量为9％，阿霉素的质量百分数含量为4％，α-环糊精的质量百分数含量为8％，水的质量百分数含量为79％。
(6.e.)取60mg泊洛沙姆(Pluronic F108)和8mg阿霉素溶于2mL二甲基甲酰胺中得到含有泊洛沙姆和阿霉素的溶液，将上述溶液滴加至10mL水中，通过透析法除去二甲基甲酰胺和游离的阿霉素，得到含有负载疏水性抗肿瘤药物阿霉素的泊洛沙姆的载药胶束的水溶液，测得该载药胶束中阿霉素所占质量百分数为5％。将上述载药胶束的水溶液浓缩至100mg/mL。向1mL上述载药胶束的水溶液中加入80mg α-环糊精，在25℃下超声波震荡30分钟后放置5小时可得到抗肿瘤可注射水凝胶D，其中泊洛沙姆的质量百分数含量为9.5％，阿霉素的质量百分数含量为0.5％，α-环糊精的质量百分数含量为8％，水的质量百分数含量为82％。
将上述抗肿瘤可注射水凝胶的组成归纳于表一。图2为上述抗肿瘤可注射水凝胶照片：图2(A)为(6.a.)所得抗肿瘤可注射水凝胶A，图2(B)为(6.b.)所得抗肿瘤可注射水凝胶B，图2(C)为(6.c.)所得抗肿瘤可注射水凝胶C，图2(D)为(6.d.)所得抗肿瘤可注射水凝胶D，图2(E)为(6.e.)所得抗肿瘤可注射水凝胶E，均为可倒置的水凝胶。
表一
实施例7：抗肿瘤可注射水凝胶的制备
如同实施例6，下述制备的抗肿瘤可注射水凝胶中进一步加入含有聚乙二醇链段的聚合物，得到包含有含有聚乙二醇链段的聚合物的抗肿瘤可注射水凝胶。下述制备的各种所述的包含有含有聚乙二醇链段的聚合物的抗肿瘤可注射水凝胶均是通过各种所述的双亲性嵌段共聚物水溶液胶束的形式，以疏水作用负载在各种所述的双亲性嵌段共聚物上得到载药胶束；其中，所述载药胶束的核为通过疏水作用负载各种所述的疏水性抗肿瘤药物的双亲性嵌段共聚物的疏水性链段，载药胶束的壳为双亲性嵌段共聚物的聚乙二醇链段；所述的α-环糊精包合各种所述载药胶束形成包合物，其中，α-环糊精穿入所述聚乙二醇链段(双亲性嵌段共聚物和含有聚乙二醇链段的聚合物中的聚乙二醇链段)并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，相邻的所述的管状结构之间通过氢键作用连接形成微晶区，成为连接多个载药胶束的交联点，含有聚乙二醇链段的聚合物的加入，将导致α-环糊精能够更多的穿入水凝胶体系中的双亲性嵌段共聚物和含有聚乙二醇链段的聚合物中的聚乙二醇链段中，形成更多的交联点，使载药胶束水溶液更易凝胶化得到所述抗肿瘤可注射水凝胶。
(7.a.)取60mg实施例1所得PEG45-PCL15和15mg阿霉素溶于2mL二甲基甲酰胺中得到含有PEG45-PCL15和阿霉素的溶液，向上述溶液中滴加10mL水，通过透析法除去二甲基甲酰胺和游离的阿霉素，得到含有负载疏水性抗肿瘤药物阿霉素的PEG45-PCL15的载药胶束的水溶液，测得该载药胶束中阿霉素所占质量百分数为15％。将上述载药胶束的水溶液浓缩至20mg/mL。向1mL上述载药胶束的水溶液中加入80mg α-环糊精和30mg聚乙二醇均聚物(数均分子量为10000，分子式为PEG227)，在20℃下超声波震荡10分钟后放置15分钟可得到抗肿瘤可注射水凝胶A，其中PEG45-PCL15的质量百分数含量为1.7％，阿霉素的质量百分数含量为0.3％，α-环糊精的质量百分数含量为8％，PEG227的质量百分数含量为3％，水的质量百分数含量为87％。
(7.b.)取60mg实施例3所得PEG114-PLA98和5mg阿霉素溶于2mL二甲基甲酰胺中得到含有PEG114-PLA98和阿霉素的溶液，将上述溶液滴加至10mL水中，通过透析法除去二甲基甲酰胺和游离的阿霉素，得到含有负载疏水性抗肿瘤药物阿霉素的PEG114-PLA98的载药胶束的水溶液，测得该载药胶束中阿霉素所占质量百分数为3％。将上述载药胶束的水溶液浓缩至30mg/mL。向1mL上述载药胶束的水溶液中加入140mg α-环糊精和50mg聚乙二醇均聚物(数均分子量为10000，分子式为PEG227)，在30℃下超声波震荡30分钟后放置30分钟可得到抗肿瘤可注射水凝胶B，其中PEG114-PLA98的质量百分数含量为2.9％，阿霉素的质量百分数含量为0.1％，α-环糊精的质量百分数含量为14％，PEG227的质量百分数含量为5％，水的质量百分数含量为78％。
(7.c.)取60mg实施例4所得PEG45-PLGA20和30mg阿霉素溶于2mL二甲基甲酰胺中得到含有PEG45-PLGA20和阿霉素的溶液，将上述溶液滴加至10mL水中，通过透析法除去二甲基甲酰胺和游离的阿霉素，得到含有负载疏水性抗肿瘤药物阿霉素的PEG45-PLGA20的载药胶束的水溶液，测得该载药胶束中阿霉素所占质量百分数为25％。将上述载药胶束的水溶液浓缩至50mg/mL。向1mL上述载药胶束的水溶液中加入80mg α-环糊精和30mg Pluronic F108(聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇三嵌段共聚物，数均分子量为14600，分子式为PEG137-PPG44-PEG137，聚乙二醇链段的质量分数为82.5％)，在20℃下超声波震荡15分钟后即可得到抗肿瘤可注射水凝胶C，其中PEG45-PLGA20的质量百分数含量为3.8％，阿霉素的质量百分数含量为1.2％，α-环糊精的质量百分数含量为8％，Pluronic F108的质量百分数含量为3％，水的质量百分数含量为84％。
(7.d.)取60mg实施例5所得PEG45-PLGA40和40mg阿霉素溶于2mL二甲基甲酰胺中得到含有PEG45-PLGA40和阿霉素的溶液，将上述溶液滴加至10mL水中，通过透析法除去二甲基甲酰胺和游离的阿霉素，得到含有负载疏水性抗肿瘤药物阿霉素的PEG45-PLGA40的载药胶束的水溶液，测得该载药胶束中阿霉素所占质量百分数为30％。将上述载药胶束的水溶液浓缩至130mg/mL。向1mL上述载药胶束的水溶液中加入80mg α-环糊精和50mg Pluronic F108(聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇三嵌段共聚物，数均分子量为14600，分子式为PEG137-PPG44-PEG137，聚乙二醇链段的质量分数为82.5％。)，在25℃下超声波震荡10分钟后即可得到抗肿瘤可注射水凝胶D，其中PEG45-PLGA40的质量百分数含量为9％，阿霉素的质量百分数含量为4％，α-环糊精的质量百分数含量为8％，Pluronic F108的质量百分数含量为5％，水的质量百分数含量为74％。
(7.e.)取60mg泊洛沙姆(Pluronic F108)和8mg阿霉素溶于2mL二甲基甲酰胺中得到含有泊洛沙姆和阿霉素的溶液，将上述溶液滴加至10mL水中，通过透析法除去二甲基甲酰胺和游离的阿霉素，得到含有负载疏水性抗肿瘤药物阿霉素的泊洛沙姆载的药胶束的水溶液，测得该载药胶束中阿霉素所占质量百分数为5％。将上述载药胶束的水溶液浓缩至100mg/mL。向1mL上述载药胶束的水溶液中加入80mg α-环糊精和50mg聚乙二醇均聚物(数均分子量为10000，分子式为PEG227)，在25℃下超声波震荡30分钟后放置2小时可得到抗肿瘤可注射水凝胶E，其中泊洛沙姆的质量百分数含量为9.5％，阿霉素的质量百分数含量为0.5％，α-环糊精的质量百分数含量为8％，PEG227的质量百分数含量为5％，水的质量百分数含量为77％。
将上述抗肿瘤可注射水凝胶的组成归纳于表二。所得抗肿瘤混合可注射水凝胶均为可倒置的水凝胶。
表二
实施例8：抗肿瘤可注射水凝胶的特征
(8.a.)抗肿瘤可注射水凝胶的阿霉素释放行为
将实施例7中所得抗肿瘤可注射水凝胶A和B分别装入透析袋中(截流分子量为3500)，放入400mL 0.01M磷酸缓冲溶液(PBS，pH＝7.4)中，在37℃下评价其阿霉素释放行为，以特定时间间隔对缓冲溶液取样，利用紫外分光光度计(型号为UV-1601，日本岛沣公司生产)测定阿霉素的浓度，计算阿霉素的累积释放量，并对时间作图得到阿霉素的释放曲线，如图3所示。图3(a)为抗肿瘤可注射水凝胶A的阿霉素释放曲线，图3(b)为抗肿瘤可注射水凝胶B的阿霉素释放曲线。
结果：
抗肿瘤可注射水凝胶A和B在100小时的释放时间里释放阿霉素的量约为所负载阿霉素质量的40％，说明阿霉素的释放是一个缓释过程。由于抗肿瘤可注射水凝胶在透析袋中释放阿霉素，100小时内未释放的阿霉素(约占所负载阿霉素质量的60％)还负载于聚乙二醇-嵌段-聚酯胶束核中，仍在透析袋中存在。
(8.b.)抗肿瘤可注射水凝胶体外的细胞毒性
利用MTT法评价实施例7中所得抗肿瘤可注射水凝胶A、B、C、D对人膀胱癌细胞的毒性。在96孔板(每孔3000个细胞)中50μL含质量浓度为10％胎牛血清的RPMI1640培养基中培养人膀胱癌细胞，分别加入抗肿瘤可注射水凝胶A、B、C、D使各自浓度均为200mg/L，将细胞在37℃、质量浓度为5％二氧化碳的潮湿环境下保温48小时后，加入MTT溶液，保温4小时后置换为二甲基亚砜溶液，用酶标仪(型号为MULTISCAN MK-III，美国热电公司生产)测定570nm处的吸光度来确定细胞存活率(％)并将结果归纳于表三。
表三
结果：
在48小时内，抗肿瘤可注射水凝胶A、B、C、D对人膀胱癌细胞表现出抑制性，其细胞生长抑制能力与抗肿瘤可注射水凝胶中的阿霉素含量有关，阿霉素含量越高，细胞生长抑制作用越明显。
产业实用性：
本发明的抗肿瘤可注射水凝胶可以用于人肿瘤的化学疗法中。
Claims (11)
1.一种抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是：所述的抗肿瘤可注射水凝胶中包含有双亲性嵌段共聚物、疏水性抗肿瘤药物、α-环糊精和水，其中，所述的抗肿瘤可注射水凝胶中的双亲性嵌段共聚物的质量百分数含量为1.5％-10％，疏水性抗肿瘤药物的质量百分数含量为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数含量为8％-14％，余量为水；
所述的双亲性嵌段共聚物是聚乙二醇-嵌段-聚酯两嵌段共聚物、泊洛沙姆或它们的混合物；
所述的泊洛沙姆的结构为聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇三嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是：所述的抗肿瘤可注射水凝胶中包含有含有聚乙二醇链段的聚合物，所得的抗肿瘤可注射水凝胶中的双亲性嵌段共聚物的质量百分数含量为1.5％-10％，疏水性抗肿瘤药物的质量百分数含量为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数含量为8％-14％，含有聚乙二醇链段的聚合物的质量百分数含量为3％-5％，余量为水。
3.根据权利要求2所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是：所述的含有聚乙二醇链段的聚合物是聚乙二醇均聚物、含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物或它们的混合物；
所述的聚乙二醇均聚物的数均分子量为2000-20000；所述的含有聚乙二醇链段的嵌段共聚物的数均分子量为5000-15000，其中聚乙二醇链段的质量百分数不低于60％。
4.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是：所述的抗肿瘤可注射水凝胶中的所述的疏水性抗肿瘤药物是通过所述的双亲性嵌段共聚物水溶液胶束的形式，以疏水作用负载在所述的双亲性嵌段共聚物上得到载药胶束；其中，所述载药胶束的核为通过疏水作用负载所述的疏水性抗肿瘤药物的双亲性嵌段共聚物的疏水性链段，载药胶束的壳为双亲性嵌段共聚物的聚乙二醇链段；所述的α-环糊精包合所述载药胶束形成包合物，其中，α-环糊精穿入所述聚乙二醇链段并整齐排列在聚乙二醇链段上形成管状结构，相邻的所述的管状结构之间通过氢键作用连接形成微晶区。
5.根据权利要求1或2所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是：所述的疏水性抗肿瘤药物选自阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、紫杉醇、喜树碱、10-羟基喜树碱、5-氨基喜树碱、长春碱、长春新碱、依托泊苷、顺铂、卡铂、奥沙利铂所组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是：所述的聚乙二醇-嵌段-聚酯两嵌段共聚物选自具有以下结构式(A)、结构式(B)、结构式(C)中的一种或几种的混合物；
上述结构式(A)为聚乙二醇-嵌段-聚己内酯，结构式(B)为聚乙二醇-嵌段-聚丙交酯，结构式(C)为聚乙二醇-嵌段-聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)；以上(A)、(B)和(C)式中，R1来源于聚乙二醇链段的末端结构，R1是氢原子、直链或支链的C1-12烷基；m为45-120的整数，n为10-100的整数；x为聚乙二醇-嵌段-聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)的聚酯链段中聚乳酸的含量，x为20％-80％。
7.根据权利要求6所述的抗肿瘤可注射水凝胶，其特征是：所述的C1-12烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基或十一烷基中的一种。
8.一种根据权利要求1～7任意一项所述的抗肿瘤可注射水凝胶的制备方法，其特征是：
(1)将双亲性嵌段共聚物和疏水性抗肿瘤药物溶解于有机溶剂中，得到含有双亲性嵌段共聚物和疏水性抗肿瘤药物的溶液，将含有双亲性嵌段共聚物和疏水性抗肿瘤药物的溶液与水混合，其中，水与有机溶剂的体积比值大于1；然后通过超滤法或透析法除去有机溶剂及游离的所述的疏水性抗肿瘤药物，得到含有负载所述的疏水性抗肿瘤药物的双亲性嵌段共聚物的载药胶束的水溶液；所述的载药胶束中的疏水性抗肿瘤药物的质量百分数含量为1％-50％；
(2)向步骤(1)得到的载药胶束的水溶液中加入α-环糊精，在温度为20-30℃下进行超声波震荡后放置，得到所述的抗肿瘤可注射水凝胶；所述的抗肿瘤可注射水凝胶中的双亲性嵌段共聚物的质量百分数含量为1.5％-10％，疏水性抗肿瘤药物的质量百分数含量为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数含量为8％-14％，余量为水；
所述的双亲性嵌段共聚物是聚乙二醇-嵌段-聚酯两嵌段共聚物、泊洛沙姆或它们的混合物；
所述的泊洛沙姆的结构为聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇三嵌段共聚物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是：在步骤(2)所述的向步骤(1)得到的载药胶束的水溶液中加入α-环糊精时再加入含有聚乙二醇链段的聚合物，得到包含有含有聚乙二醇链段的聚合物的抗肿瘤可注射水凝胶；所述的包含有含有聚乙二醇链段的聚合物的抗肿瘤可注射水凝胶中的双亲性嵌段共聚物的质量百分数含量为1.5％-10％，疏水性抗肿瘤药物的质量百分数含量为0.1％-5％，α-环糊精的质量百分数含量为8％-14％，含有聚乙二醇链段的聚合物的质量百分数含量为3％-5％，余量为水。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是：所述的水与有机溶剂的体积比值为5-20；
所述的有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺所组成的组中的至少一种。
11.一种根据权利要求1～7任意一项所述的抗肿瘤可注射水凝胶的用途，其特征是：所述的抗肿瘤可注射水凝胶用于制备治疗肿瘤的药物使用。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130102 |