CN101880381A - 聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯修饰的嵌段共聚物及其制备方法与应用 - Google Patents
聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯修饰的嵌段共聚物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101880381A CN101880381A CN2010102143976A CN201010214397A CN101880381A CN 101880381 A CN101880381 A CN 101880381A CN 2010102143976 A CN2010102143976 A CN 2010102143976A CN 201010214397 A CN201010214397 A CN 201010214397A CN 101880381 A CN101880381 A CN 101880381A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vitamin
- polyethylene glycol
- succinic acid
- acid ester
- segmented copolymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 vitamin E succinic acid ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 59
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 title claims abstract description 47
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 title claims abstract description 47
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 17
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 17
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 9
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 abstract description 4
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 abstract description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 abstract 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 abstract 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001634 Copolyester Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RBMHUYBJIYNRLY-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-carboxy-1-hydroxyethyl)-hydroxyphosphoryl]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)P(O)(=O)C(C)(O)C(O)=O RBMHUYBJIYNRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003519 biomedical and dental material Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002185 docetaxel anhydrous group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001434 poly(D-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 238000000710 polymer precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000807 solvent casting Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
本发明公开了一种聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物及其制备方法与应用。该嵌段共聚物，是由聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯中的羟基与结构单元A中的羧基结合形成酯键而得；所述结构单元A为聚己内酯、聚乳酸和聚羟基乙酸通过酯键相连而得的聚合物。该共聚物具有优良的生物降解性、生物相容性和无毒性，改善和调节了脂肪族聚酯的亲水性和生物降解速度。该嵌段共聚物是一类新型的生物降解高分子，具有广泛的生物医学用途。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸的嵌段共聚物及其应用。
背景技术
用生物降解聚合物来控制释放活性药物和其它治疗化合物的概念已经出现并在近20年来得到迅速发展。聚乳酸(PLA)，聚羟基乙酸(PGA)和聚己内酯(PCL)是其中最为重要的三种可降解的生物材料。由于它们可以被水解，或被酶、微生物促进降解，从而引起分子量下降、失去强度，以致最终降解成为小分子、单体，或成为二氧化碳和水。采用这样的材料作为药物载体，可以实现对药物的长期控制释放和恒速释放，以及对生物活性物质的活性保持等。更为重要的是，这些材料具有良好的生物相容性，当聚合物被体液浸蚀时会分解成无毒产物，最终会通过柠檬酸循环从体内除去。药物从这些聚合物中释放出来通常可以通过以下两种方式实现：其一，药物分子从植入表面中释放时产生的扩散；其二，药物通过聚合物主链骨架的开裂降解，而发生随后的释放。
PLA、PGA和PCL在生物医学领域已有广泛的应用，具有各自的优点和缺点。聚乳酸属α-聚酯类，有三种异构体(PDLA、PLLA、PDLLA)，在体内降解生成乳酸，是糖的代谢产物，可通过模塑、挤压、溶剂浇铸等技术加工成各种结构形状。因其降解产物无毒及良好的生物相容性，PLA已被美国食品与药品管理局(FDA)批准广泛用作医用缝线、暂时性支架和药物控释载体。但因PLA结构中缺乏亲水性基团而使其材料表面产生了强疏水性，严重地影响了它与细胞的亲和性；同时，由于PLA结构中缺乏可供共价引入多肽、胶原等生物活性分子的活性基团，使其不能成为真正的具有生物专一性的生物活性材料；此外，PLA降解过程中产生的局部酸性积累可导致PLA植入部位出现非感染性炎症，甚至局部严重积水。聚ε-己内酯(PCL)具有优良的药物透过性、优异的生物可降解性和生物相容性。PCL已被美国FDA批准在人体内使用。但是PCL具有较高的结晶度，亲水性较差，降解速率慢，影响了其作为药物载体的应用。聚羟基乙酸(PGA)是一种可以被人体吸收的合成聚酯类材料，也是第一批被美国FDA批准临床使用的可降解吸收的聚合物。PGA无毒性，有良好的生物相容性和再吸收性。然而它的熔点高，柔性较差，不易弯曲，且机械强度不高，难于制成复杂的形状如螺钉等。作为药物载体，PGA的降解速度较快，尤其是短时间内强度衰减快，通常条件下，PGA在组织内14天后强度下降50％以上，但是作为药物载体，它难溶于许多常规的溶剂，这使药物制剂的操作变得相对困难。综观三种聚合物的特点，较高的疏水性和过慢的降解速度是这些生物可降解材料用于药物载体最主要的缺点。
为了解决这一问题，已进行了许多研究，主要是给疏水性的PLA，PCL，PGA或其共聚物赋于适度的亲水性，一种方法是采用共聚/共混的方式向其中引入亲水性聚合物链段。在这些研究中，已经研制出PLA，PGA或PCL及其它生物可降解聚合物的嵌段共聚物，它们含有亲水性聚合物嵌段形式的生物相容性聚环氧乙烷，得到了一种改进的药物输送聚合物组合物(参见美国专利Nos.4,862,168；4,452,973；4,716,203；5,683,723；4,942,035；5,384,333；5,476,909；5,548,035；5,702,717；5,449,513；5,510,103；及5,543,158)。CN1922270公开了一种生物可降解聚合物组合物，其包含混合有机过氧化物和无机物颗粒的聚乳酸和与己二酸共聚的共聚酯聚合物。CN1491988公开了一种聚乳酸/氨基酸酯共混物及其制备方法，共混物是采用溶液共混法改性聚乳酸。另一种方法是对这些聚合物进行修饰改性，并且这种修饰改性可以依据使用目的来进行特定的功能化修饰。任杰等(中国专利CN 1836738A)公布了一种聚酯类生物可降解材料的表面改性方法，该发明以多氨基物聚乙烯亚胺(PEI)为改性剂，在正丙醇溶液中对聚酯膜胺解，通过控制PEI的浓度、温度、胺解时间等条件，得到表面接枝了大量活性氨基的PLA平面膜，借助表面活性氨基进一步固定生物分子壳聚糖等，显著提高材料的生物相容性。Yuan等(Biomacromolecules，2007，8：1101)以乙基纤维素(EC)为引发剂，在辛酸亚锡催化下，120℃在二甲苯中开环聚合，聚己内酯的末端羟基进一步引发丙交酯开环，形成乙基纤维素表面接枝PCL-PLLA嵌段，其热力学行为和结晶形态不同于线性PCL，且EC-g-PCL-b-PLLA降解较PCL和EC-g-PCL快，这是由于PLA的存在，其降解加速。近年来，组织工程研究的迅速发展对各类用于载药的可降解生物材料提出了更多、更新的要求，更促进了新型生物可降解高分子的开发。
聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)是维生素E的水溶性衍生物，在国外现已广泛应用于制剂研究中，作为药物的增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及脂溶性药物传递。由于TPGS的两亲性质，将TPGS掺入到药物制剂中使一些疏水性药物增溶而提高药物生物利用度，此外，TPGS还被认为影响了一种或多种转运蛋白，其中的一个例子为P糖蛋白(P-gp)，一种作为细胞外排泵的酶。因此，TPGS可通过影响一些药物的外排而有助于药物生物利用度的提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物及其制备方法与应用。
本发明提供的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物，是由聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯中的羟基与结构单元A中的羧基结合形成酯键而得；所述结构单元A为聚己内酯、聚乳酸和聚羟基乙酸通过酯键相连而得的聚合物。
上述共聚物中，所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物的数均分子量为5000-100000，优选10000-50000；所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的数均分子量为1000-6000，优选1000-3000。
本发明提供的制备上述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物的方法，包括如下步骤：
在催化剂存在的条件下，以聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯为引发剂，引发乳酸、羟基乙酸和己内酯进行开环聚合反应，反应完毕得到所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物。
该反应可按照下述反应方式进行：
该方法中，所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的数均分子量为1000-6000，优选1000-3000；所述催化剂选自Sn(Oct)2、SnCl2、SnCl4和SnBr2中的任意一种，优选Sn(Oct)2，所述催化剂的用量为所述引发剂、乳酸、羟基乙酸和己内酯总重的0.1-1％，优选0.3-0.8％，最优选0.5％。开环聚合反应中，温度为100-180℃，优选130-160℃，最优选145℃，反应时间为6-24小时，优选12-20小时，最优选14-16小时。由于乳酸、羟基乙酸和己内酯均可进行开环反应，故本发明提供的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物中，聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)和聚己内酯(PCL)链段之间的排列顺序依据聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)与聚合反应的单体(乳酸、羟基乙酸或己内酯中的一种)进行开环聚合而定。所得共聚产物中，聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)和聚己内酯(PCL)链段中，重复结构单元的数量为开环聚合反应过程中，反应中间体连续开环聚合相同单体的数量。该共聚产物的分子量为数均分子量为5000-100000，优选10000-50000，具体依据聚合物的一端是否封端而定。另外，所述开环聚合反应是在惰性气氛中进行，所述惰性气氛优选为氮气气氛，该反应是在有机溶剂存在的条件下进行的，所述有机溶剂选自甲苯、二苯醚和十氢萘中的至少一种。有机溶剂的用量以完全溶解反应物即可。
按照上述方法进行开环聚合反应之后，可对反应体系进行如下纯化操作，以获得纯化后的所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物：将反应体系溶于二氯甲烷或氯仿后，再加入到甲醇或乙醚中，发生沉淀，收集沉淀得到所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物。
该方法中，可通过控制LA(乳酸)、GA(羟基乙酸)、CL(己内酯)和TPGS的不同加入量，进而控制LA、GA、CL和TPGS在共聚产物中所占的比重，对聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰共聚物的亲水性、降解性能、生物相容性和细胞亲和性进行调节，使共聚物的性能可以在很宽的范围内变化，以满足不同医学用途的要求。
另外，以上述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸共聚物为药物载体的药物制剂，尤其是以该共聚物为药物载体的多烯紫杉醇药物制剂，所述药物制剂也可为可溶性药物，诸如活性蛋白、多肽、疫苗或基因，也属于本发明的保护范围。该制剂可用于皮下移植或静脉内注射，用于药物在体内的持续释放。该药物制剂的形态为纳米微球或微胶粒组合物，该纳米微球或微胶粒的粒度范围为10-600nm，优选为10-300nm。
本发明基于PLA、PCL和PGA聚合物以及维生素E琥珀酸酯(TPGS)优势的基础上，采用维生素E琥珀酸酯作为引发剂，诱导LA、CL和GA单体开环聚合，获得了一种聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸共聚物。本发明提供的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的嵌段共聚物具有优良的生物降解性、生物相容性和无毒性，改善和调节了脂肪族聚酯的亲水性和生物降解速度。该嵌段共聚物是一类新型的生物降解高分子，具有广泛的生物医学用途。本发明具有如下优点：
(1)制备的嵌段共聚酯兼具了PLA，PGA，PCL和TPGS的优点，有广阔的应用前景。
(2)制备的嵌段共聚物可生物降解，对环境无害，有广阔的发展前景。
(3)原材料广泛易得，方法简单快捷，适用于大规模工业化生产。
(4)本发明提供的制备方法，由于使用无毒性、已商品化、且已被批准可以用于医用材料的辛酸亚锡为催化剂，有利于该共聚物在医用制品领域进行大规模制备。
附图说明
图1为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸共聚物的FTIR光谱图。
图2为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸共聚物的1H-NMR图。
图3为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸共聚物和TPGS单体的GPC色谱图。
图4为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸共聚物携载多烯紫杉醇纳米粒的扫描电镜图。
图5为聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸共聚物携载多烯紫杉醇纳米粒的体外药物释放图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。下述实施例中如无特别说明，所用方法均为常规方法。采用1H-NMR(核磁共振)、FT-IR(红外光谱)及GPC(凝胶渗透色谱)等测试方法对本发明提供的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物进行测定。
实施例1
将CL、LA、GA、TPGS按质量比4∶2∶2∶2(总量10g)加入到2颈100毫升的圆底烧瓶中，另加入5毫升的甲苯。用微量移液器将50毫克的辛酸亚锡(该辛酸亚锡的用量为所述CL、LA、GA和TPGS总质量的0.5％)加入到烧瓶中。将得到的混合物在干燥氮气保护下145℃搅拌反应16小时。将得到的聚合物溶解在二氯甲烷中，再向其中加入冷甲醇，搅拌，诱导聚合物沉淀。将沉淀的聚合物在室温干燥48小时，得到聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物。
取该聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物少许与溴化钾混合压片(共聚物与溴化钾的质量比为1∶99)，用Nicolet MX-1红外光谱仪检测，结果发现图谱中出现分别代表CL，LA和GA的1726，1745和1747cm-1-C＝O-特征峰。同时在1095-1274cm-1位置处出现代表TPGS中-OCH2CH2-基团的特征峰。该结果表明所获得的嵌段共聚物包含CL，LA，GA和TPGS组分。
取该聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物配制成2.5mg/ml的TMS溶液，以CDCl3作为内标，使用Bruker AM 300MHz的质谱仪在25℃条件下进行检测。结果发现图谱中5.2和1.69ppm位置处出现LA特征质子峰(峰a和峰g)，3.65ppm位置处出现TPGS特征质子峰(峰d)，4.82ppm位置处出现GA特征质子峰(峰b)，以及在4.06，2.31，1.60～1.70和1.35～1.43CL位置处出现特征质子峰(峰c，峰e，峰f和峰h)。依据各组分的峰面积算出得到的CL，LA，GA和TPGS的摩尔百分比分别是16.06％，23.78％，32.1％和28.06％。
取该聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物配制成2.5mg/ml的THF溶液，以TPGS作为对照，1ml/min THF作为流动相，使用Agilent 1100GPC分析仪进行检测。结果表明，该共聚物的出峰时间在19分钟，而TPGS对照的出峰时间则在28分钟，计算得到该嵌段共聚物的数量平均分子量为21,886，该共聚物的分子量均一系数为1.41。
取100克该实施例1制备得到的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物和10克多烯紫杉醇，溶解在8毫升二氯甲烷中，待充分溶解后，缓缓倒入120毫升含有0.03％的TPGS溶液中，同时在超声仪上25W进行冰浴超声乳化2分钟，得到乳白色的乳液，即得到以聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸共聚物作为药物载体的多烯紫杉醇纳米粒。该多烯紫杉醇纳米粒的平均粒径为200nm，表面电荷平均为-12.2mV，药物包封率(药物包封率是指携载于纳米粒中的药物质量占包裹前加入药物质量的百分数)的重量百分比为80％。
测定该聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸共聚物嵌段共聚物作为载体的多烯紫杉醇纳米粒的体外药物释放效率，具体步骤如下：
取上述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸共聚物作为药物载体的多烯紫杉醇纳米粒15mg，分散于含有0.1％w/v Tween 80的10ml PBS溶液中(pH值为7.4)，置于透析袋(截留重均分子量为1000)中，将该含有溶液透析袋浸没于15ml的PBS溶液中，间隔一定时间取出8ml透析袋的PBS溶液并补充新鲜的等量PBS溶液，将收集取出的PBS溶液用1ml二氯甲烷萃取其中的多烯紫杉醇，用高效液相色谱仪检测其含量，计算出载药纳米粒的药物释放能力在第一天和第三十天的累积释放量分别是14.82％和34.55％。
Claims (10)
1.聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物，是由聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯中的羟基与结构单元A中的羧基结合形成酯键而得；所述结构单元A为聚己内酯、聚乳酸和聚羟基乙酸通过酯键相连而得的聚合物。
2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其特征在于：所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物的数均分子量为5000-100000，优选10000-50000；所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的数均分子量为1000-6000，优选1000-3000。
3.根据权利要求1或2所述的嵌段共聚物，其特征在于：所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物是按照权利要求4-8任一所述方法制备而得。
4.一种制备权利要求1-3任一所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物的方法，包括如下步骤：
在催化剂存在的条件下，以聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯为引发剂，引发乳酸、羟基乙酸和己内酯进行开环聚合反应，反应完毕得到所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的数均分子量为1000-6000，优选1000-3000；所述催化剂选自Sn(Oct)2、SnCl2、SnCl4和SnBr2中的任意一种，优选Sn(Oct)2，所述催化剂的用量为所述引发剂、乳酸、羟基乙酸和己内酯总重的0.1-1％，优选0.3-0.8％，最优选0.5％。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于：所述开环聚合反应中，温度为100-180℃，优选130-160℃，最优选145℃，反应时间为6-24小时，优选12-20小时，最优选14-16小时，尤其优选16小时。
7.根据权利要求4-6任一所述的方法，其特征在于：所述反应是在惰性气氛中进行的，所述惰性气氛为氮气气氛。
8.根据权利要求4-7任一所述的方法，其特征在于：所述反应是在有机溶剂存在的条件下进行的，所述有机溶剂选自甲苯、二苯醚和十氢萘中的至少一种。
9.以权利要求1-3任一所述聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯修饰的己内酯-乳酸-羟基乙酸嵌段共聚物为药物载体的药物制剂。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于：所述药物载体负载的药物为多烯紫杉醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010214397.6A CN101880381B (zh) | 2010-06-30 | 2010-06-30 | 聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯修饰的嵌段共聚物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010214397.6A CN101880381B (zh) | 2010-06-30 | 2010-06-30 | 聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯修饰的嵌段共聚物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101880381A true CN101880381A (zh) | 2010-11-10 |
| CN101880381B CN101880381B (zh) | 2014-03-12 |
Family
ID=43052540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010214397.6A Expired - Fee Related CN101880381B (zh) | 2010-06-30 | 2010-06-30 | 聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯修饰的嵌段共聚物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101880381B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102443151A (zh) * | 2011-09-19 | 2012-05-09 | 清华大学深圳研究生院 | PCL-Tween 80共聚物及其制备方法与应用 |
| CN103861116A (zh) * | 2014-03-06 | 2014-06-18 | 沈阳药大制剂新技术有限公司 | 一种抗肿瘤药物的前体药物及其制备和应用 |
| CN103980498A (zh) * | 2014-05-27 | 2014-08-13 | 深圳市纳诺美生物科技有限公司 | 树枝状两亲性嵌段共聚物H-PLA-b-TPGS及制备方法与应用 |
| CN106727431A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-05-31 | 浙江大学 | 聚乙二醇维生素e琥珀酸酯修饰载替加环素银纳米粒及制备与应用 |
| CN111978531A (zh) * | 2020-08-26 | 2020-11-24 | 烟台大学 | 纤维素接枝型全生物降解高分子材料及其制备方法 |
| CN113603877A (zh) * | 2020-09-25 | 2021-11-05 | 亭创生物科技(上海)有限公司 | 一种官能化双嵌段共聚物及其制备方法和用途 |
-
2010
- 2010-06-30 CN CN201010214397.6A patent/CN101880381B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《Journal of Dispersion Science and Technology》 20091231 Fuzheng Ren et al. Synthesis and Characterization of D-a-Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succinate-Block-Poly(-caprolactone) Copolymer Used as Carriers for Microparticles 1129-1134 1-10 第30卷, 第8期 2 * |
| 《Nanoscale Research Letters》 20100506 Yuandong Ma et al. Nanoparticles of Poly(Lactide-Co-Glycolide)-d-a-Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succinate Random Copolymer for Cancer Treatment 1161-1169 1-10 第5卷, 第7期 2 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102443151A (zh) * | 2011-09-19 | 2012-05-09 | 清华大学深圳研究生院 | PCL-Tween 80共聚物及其制备方法与应用 |
| CN102443151B (zh) * | 2011-09-19 | 2014-04-02 | 清华大学深圳研究生院 | PCL-Tween 80共聚物及其制备方法与应用 |
| CN103861116A (zh) * | 2014-03-06 | 2014-06-18 | 沈阳药大制剂新技术有限公司 | 一种抗肿瘤药物的前体药物及其制备和应用 |
| CN103980498A (zh) * | 2014-05-27 | 2014-08-13 | 深圳市纳诺美生物科技有限公司 | 树枝状两亲性嵌段共聚物H-PLA-b-TPGS及制备方法与应用 |
| CN106727431A (zh) * | 2017-01-22 | 2017-05-31 | 浙江大学 | 聚乙二醇维生素e琥珀酸酯修饰载替加环素银纳米粒及制备与应用 |
| CN106727431B (zh) * | 2017-01-22 | 2019-10-29 | 浙江大学 | 聚乙二醇维生素e琥珀酸酯修饰载替加环素银纳米粒及制备与应用 |
| CN111978531A (zh) * | 2020-08-26 | 2020-11-24 | 烟台大学 | 纤维素接枝型全生物降解高分子材料及其制备方法 |
| CN113603877A (zh) * | 2020-09-25 | 2021-11-05 | 亭创生物科技(上海)有限公司 | 一种官能化双嵌段共聚物及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101880381B (zh) | 2014-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Li et al. | Towards the development of polycaprolactone based amphiphilic block copolymers: molecular design, self-assembly and biomedical applications | |
| Singh et al. | In situ gelling pH-and temperature-sensitive biodegradable block copolymer hydrogels for drug delivery | |
| Zhou et al. | Biodegradable poly (ε-caprolactone)-poly (ethylene glycol) block copolymers: characterization and their use as drug carriers for a controlled delivery system | |
| Kissel et al. | ABA-triblock copolymers from biodegradable polyester A-blocks and hydrophilic poly (ethylene oxide) B-blocks as a candidate for in situ forming hydrogel delivery systems for proteins | |
| JP2017141477A5 (zh) | ||
| CN101684174B (zh) | 两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其温敏原位凝胶体系 | |
| Garripelli et al. | A novel thermosensitive polymer with pH-dependent degradation for drug delivery | |
| CN101880381B (zh) | 聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯修饰的嵌段共聚物及其制备方法与应用 | |
| CN100427144C (zh) | 一种可降解的温敏性物理水凝胶及其制备方法 | |
| JPH11513985A (ja) | ポリ（エーテル−エステル）ブロックコポリマーを基剤とする感熱生分解性ポリマー | |
| WO2005068533A1 (en) | Boigradable multi-block co-polymers | |
| JP2003504393A (ja) | 有機溶媒に溶解可能なポリ（アルキレンオキサイド）及びポリ（ｐ−ジオキサノン）の生分解性ブロック共重合体及びこれを含有するドラッグデリバリー組成物 | |
| Li et al. | In vitro evaluation of anticancer nanomedicines based on doxorubicin and amphiphilic Y-shaped copolymers | |
| CN101787120B (zh) | 三嵌段聚氨基酸及其水凝胶 | |
| Wu et al. | Decisive influence of hydrophobic side chains of polyesters on thermoinduced gelation of triblock copolymer aqueous solutions | |
| CN101215377A (zh) | 脂肪族聚酯－聚氨基酸y型三臂嵌段共聚物及合成方法 | |
| Zhang et al. | Diselenide-containing poly (ε-caprolactone)-based thermo-responsive hydrogels with oxidation and reduction-triggered degradation | |
| CN102796236A (zh) | 基于生物可降解聚磷酸酯的阳离子型三嵌段共聚物及其应用 | |
| US8633296B1 (en) | Composite hydrogels for delivery of biologically active materials | |
| US10780175B2 (en) | Polymer systems and their applications in diagnostics and drug delivery | |
| Ouchi et al. | Preparation of poly (L-lactide)-based microspheres having a cationic or anionic surface using biodegradable surfactants | |
| Liu et al. | Synthesis, characterization and drug delivery behaviors of new PCP polymeric micelles | |
| Ju et al. | Biodegradable ‘intelligent’materials in response to physical stimuli for biomedical applications | |
| CN101007868B (zh) | 一种生物降解性纳米胶束控释制剂的制备方法 | |
| Chen et al. | Synthesis and self-assembly of four-armed star copolymer based on poly (ethylene brassylate) hydrophobic block as potential drug carries |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Huang Laiqiang Inventor after: Yan Fei Inventor after: Mei Lin Inventor after: Zheng Yi Inventor before: Yan Fei Inventor before: Mei Lin Inventor before: Huang Laiqiang Inventor before: Zheng Yi |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: YAN FEI MEI LIN HUANG LAIQIANG ZHENG YI TO: HUANG LAIQIANG YAN FEI MEI LIN ZHENG YI |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140312 |