CN101215377A - 脂肪族聚酯－聚氨基酸y型三臂嵌段共聚物及合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及脂肪族聚酯-聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物及合成方法，属于高分子生物医学材料领域。其合成方法是先用氯甲酸苄酯保护2－氨基1，3－丙二醇的氨基，将其与脂肪族环酯单体在苯或甲苯溶剂中，在无水无氧，加热和搅拌的条件下，用辛酸亚锡为催化剂，开环聚合得到链中间为苄氧羰基保护2－氨基1，3－丙二醇的脂肪族聚酯，将氨基脱保护后，以其为大分子引发剂，引发α－氨基酸－N－羧酸酐开环聚合得到带有用苄基保护的羧基的Y型嵌段共聚物，通过溴化氢水解或钯炭催化氢化还原生成相应的带自由羧基的聚合物，即可得本发明的可生物功能化的可生物降解的Y型嵌段共聚物，可以广泛用在骨折内固定、药物载体和组织工程支架等领域。
Description
技术领域
本发明涉及一类可生物功能化的脂肪族聚酯-聚氨基酸嵌段共聚物合成方法，属于聚合物生物医用材料领域。
技术背景
可生物降解高分子材料具有良好的生物相容性，在生理条件下可自行崩溃、降解和代谢，进而被生物体吸收或排出体外，对人体无毒副作用，因而可以用作组织工程支架材料或药物释放载体材料。作为组织工程支架材料，它们有利于生长因子和细胞在表面上吸附和生长，并随着细胞的繁殖、组织的生长和器官的逐渐形成而逐步降解和被吸收，从而既能修复缺损或功能衰竭器官，又不用二次手术取出支架材料。作为药物载体，除了药物本身的扩散外，材料本身的降解可以帮助调节药物释放的速率。正是由于这些传统材料所没有的诸多优异特性，可生物降解高分子在医学领域中正在受到越来越多的重视。
脂肪族聚酯，例如聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯(PGA)，聚ε-己内酯(PCL)，是目前应用广泛的一类生物降解高分子材料。脂肪族聚酯具有低免疫性，良好的生物降解性和生物相容性，所以被广泛应用于生物医学和医药领域，如骨折固定材料、手术缝合线、组织工程支架、药物缓释的载体等。但它们与细胞的亲和与结合能力往往不能满足使用的要求，需要进一步的改性，已经报道的化学改性方法包括与亲水性单体共聚，与聚丙烯酸共聚引入羧基，与带羧基、氨基、巯基和羟基官能团的氨基酸反应引入活性基团等。
氨基酸是组成生物蛋白的最基本单元。人工合成的聚肽具有与蛋白质相类似的结构，和细胞、组织以及其它生物成分显示出良好的相容性；同时易受酶的作用，降解生成无毒的多肽或氨基酸，因而具有优良的生物降解性，已在人造皮肤、高分子药物等领域应用。但它们的可加工性能很差，在人体中的稳定性也很差，因而实际应用受到限制。
近年，人们利用脂肪族聚酯和聚肽在性能上的互补性，开发两者之间的共聚物，取得了较好的效果。如中国专利1185277和相关论文(Ronget al.Synthesis of poly(ε-caprolactone)-b-poly(γ-benzyl-L-glutamic acid)blockcopolymer using amino organic calcium catalyst.Biomacromolecules，2003，4(6)，1800-1804；Deng et al.Synthesis of a novel structural triblock copolymerof poly(γ-benzyl-l-glutamic acid)-b-poly(ethylene oxide)-b-poly(ε-caprolactone).Biomaterials，2004，25(17)，3553-3558；Deng et al.Synthesis andcharacterization of poly(ethylene glycol)-b-poly(L-lactide)-b-poly(L-glutamicacid)triblock copolymer.Polymer，2005，46(3)，653-659；Deng et al.RGDpeptide grafted biodegradable amphiphilic triblock copolymer poly(glutamicacid)-b-poly(L-lactide)-b-poly(glutamic acid)：Synthesis and self-assembly.Journal of Polymer Science Part A：Polymer Chemistry 45(15)：3218-3230)披露的聚乙二醇-脂肪族聚酯-聚氨基酸三元嵌段共聚物，兼具脂肪族聚酯和聚氨基酸的功能，有望在组织工程或药物控制释放中应用。
但是上述脂肪族聚酯和聚氨基酸的共聚物，无论二元共聚物还是三元共聚物，都仅限于线性结构。由于合成方法上的困难，至今还没有合成脂肪族聚酯和聚氨基酸杂多臂嵌段共聚物的报道，尽管人们知道多臂聚合物、星形聚合物、梳型聚合物和树枝状聚合物等在理论研究和工业应用方面有很重要的意义和价值。
发明内容
本发明的目的之一是提供脂肪族聚酯-聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物，其构成为：两臂是脂肪族聚酯，为聚乙交酯(PGA)，聚丙交酯(PLA)，聚ε-己内酯(PCL)的嵌段或无规共聚物，两臂之和的数均分子量为3000-9000；第三臂是聚氨基酸，为聚L-谷氨酸(PGL)、聚L-天冬氨酸(PAL)或聚L-赖氨酸(PLL)，数均分子量为1000-7000；所述的聚丙交酯，是L-丙交酯、D-丙交酯或meso-丙交酯的均聚物，或它们任意比例的共聚物。
本发明的目的之二是提供脂肪族聚酯-聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物及合成方法，包括以下步骤：
a)将2-氨基1，3-丙二醇溶解在质量浓度5-15％的碳酸氢钠水溶液中，使2-氨基1，3-丙二醇质量浓度为2-10％，再加入碳酸氢钠水溶液体积50-100％的溶剂二氧六环，冷却到0℃，加入摩尔量为2-氨基1，3-丙二醇100-120％的氯甲酸苄酯，控制加入速度使反应温度维持在0℃，继续搅拌反应2-4小时后，再在室温下反应8-12小时，产物用水稀释之后，用乙酸乙酯萃取，得到的粗产品用乙酸乙酯重结晶，真空干燥，得到产物为苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇；
b)将步骤a)得到的产物和脂肪族环酯单体或单体混合物，经过苯或甲苯共沸除水后，加入辛酸亚锡作为催化剂，催化剂的量为脂肪族环酯单体摩尔量的1-0.01％，在搅拌的条件下，聚合温度为100-120℃，聚合时间12-72小时，得到的产物用乙醚沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到产物为链中间为苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇的脂肪族聚酯；
c)将步骤b)得到的产物溶于三氟乙酸中，该产物的质量浓度2-20％，冷却到0℃，加入质量浓度33％的溴化氢的冰醋酸溶液，其体积毫升数为聚合物克数的10-30％，搅拌1-2小时，得到的产物用饱和碳酸氢钠水溶液和纯水洗涤，再用乙醚沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到聚合物为链中间为氨基的脂肪族聚酯；
d)将步骤c)得到的链中间为氨基的脂肪族聚酯和侧基保护的氨基酸单体，溶于干燥的溶剂中，反应48-120小时，聚合温度为25-40℃，得到的产物用沉淀剂甲醇或乙醚沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物；所述的侧基保护的氨基酸单体为β-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐、γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐或ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐，其用量是链中间为氨基的脂肪族聚酯质量的10％至10倍；所述聚合溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环，其用量是链中间为氨基的脂肪族聚酯和氨基酸单体总质量的10-40倍；
e)脱除步骤d)得到的脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物上的保护基，采用催化加氢方法或酸性水解方法；
催化加氢的反应步骤是：将步骤d)得到的脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物溶于四氢呋喃、二氧六环、氯仿或二氯甲烷，或它们之一与甲醇和/或乙醇的混合溶剂中，脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物质量浓度2～20％，以钯/碳作催化剂，催化剂的量为脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物中保护基团摩尔量的10～50％，在20～60℃和0.1～1.5MPa氢气压力下搅拌反应1～3天；反应结束后，滤除钯/碳，滤液用乙醚沉淀，过滤，真空干燥，得到脂肪族聚酯-聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物；
酸性水解的反应步骤是：将步骤d)得到的脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物溶于四氢呋喃、二氧六环、三氟乙酸、硝基甲烷、苯或二氧化硫，或它们中任意二个或三个的混合溶剂中，脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物质量浓度2～20％，再通入溴化氢气体，鼓泡反应10～30分钟，继续冰浴搅拌反应1～12小时，然后用乙醚沉降，过滤，真空干燥，得到脂肪族聚酯-聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物。
本发明的有益效果如下：本发明的这些聚合物集成了脂肪族聚酯和聚氨基酸的性质。脂肪族聚酯是人们熟知的生物医用高分子材料，力学和加工性能优异，可大批量生产，成本不高，已经广泛用在骨折内固定、药物载体和组织工程支架等领域。本发明所使用的氨基酸，都是带侧羧基或侧氨基的氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸，它们能溶解在水中，溶解性可用pH来调节，所以该类共聚物的亲水/亲油性可主动调节，进而组装成纳米或微米尺度的胶束、囊泡或更复杂的聚集体。羧基和氨基分别携带负电荷和正电荷，与带相反电荷的细胞或生物分子有特殊的亲和力。羧基和氨基可以进行进一步的修饰，引入生物活性基元，如RGD及其它多肽、抗癌药物、抗原/抗体、靶向配体等。所以，此类Y型三臂嵌段共聚物有望在药物输送和控制释放，以及在基因治疗领域具有广泛的应用前景。
具体实施方式
实施例1：聚丙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型三臂嵌段共聚物的制备。
1)将10g 2-氨基1，3-丙二醇溶解在265ml 10％的碳酸氢钠水溶液中，再加入150ml二氧六环，冷却到0℃以下，逐滴加入15ml氯甲酸苄酯，0℃反应3小时后在室温下继续反应12小时，产物用大量的水稀释之后，用乙酸乙酯萃取，得到的粗产品用乙酸乙酯重结晶，得到白色针状晶体，真空干燥，得到苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇，产率约90％。
2)将0.001mol苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇分别和0.03，0.04，0.06mol脂肪族环酯单体丙交酯加入反应瓶中，经过甲苯共沸除水后，在无水无氧的条件下，加入与丙交酯单体等重量的甲苯溶剂，和丙交酯单体重量0.1％的辛酸亚锡催化剂，在110℃下，搅拌反应48小时，得到的产物用异丙醇沉淀，过滤，洗涤，35℃真空干燥24小时，得到链中间为苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇的脂肪族聚丙交酯。所得聚合结果见表一。
表一：
| 编号 | 单体/引发剂摩尔比 | 收率(％) | PLA聚合度a | Mn a | Mn b |
| 1 | 30 | 92.1 | 26 | 3750 | 7020 |
| 2 | 40 | 93.7 | 34 | 4900 | 10000 |
| 3 | 60 | 96.5 | 58 | 8400 | 16500 |
a聚丙交酯的聚合度和数均分子量，由1H NMR得到；b聚丙交酯的数均分子量，由GPC得到，以聚苯乙烯为分子量标样。
3)将3g链中间为苄氧羰基保护2-氨基1，3-丙二醇的脂肪族聚酯溶于20ml三氟乙酸中，冷却到0℃以下，加入0.6ml 33％的溴化氢的冰醋酸溶液，搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液和纯水各50ml洗涤后，用过量甲醇沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到链中间为氨基的脂肪族聚丙交酯，产率约93％。
4)在无水无氧的条件下，分别将0.00025mol链中间为氨基的聚丙交酯和0.0025mol，0.0045mol，0.00875mol γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)单体溶于聚丙交酯和NCA单体总质量15倍的干燥的氯仿溶液中，25℃下搅拌反应72小时，得到的产物用过量的醋酸和甲醇的混合溶剂(1∶3，v/v)沉降后，35℃下真空干燥24小时，称重，得到脂肪族聚丙交酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物，所得聚合结果见表二。
表二：
| 编号 | Mn(I) | A/I | 产率(％) | DP(PBLG) | Mn |
| 1 | 3750 | 10 | 92.0 | 7 | 1530 |
| 2 | 3750 | 30 | 92.7 | 26 | 5700 |
| 3 | 3750 | 40 | 94.5 | 32 | 7000 |
| 4 | 4900 | 10 | 90.6 | 6 | 1310 |
| 5 | 4900 | 30 | 92.1 | 28 | 6130 |
上表中Mn(I)指PLA的数均分子量；A/I指单体BLG-NCA与PLA的摩尔比；产率为聚合物重量与PLA和BLG-NCA单体总重量之比；DP(PBLG)由1H NMR测定得到；Mn为聚丙交酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸苄酯的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例2：聚己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物的制备。
将0.001mol苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇分别和0.03，0.04，0.06molε-己内酯加入反应瓶中，其它步骤与实施例1相同，各种聚合结果见表三、表四。
表三：
| 编号 | A/I | 产率(％) | DP(PCL) | Mn a | Mn b |
| 1 | 30 | 92.2 | 25 | 2850 | 5600 |
| 2 | 40 | 94.0 | 33 | 3760 | 7800 |
| 3 | 60 | 97.3 | 59 | 6730 | 13500 |
上表中A/I指单体ε-己内酯与引发剂的摩尔比；产率为聚合物重量与己内酯单体和引发剂总重量之比；DP(PCL)由1H NMR得到；Mn a为聚己内酯的数均分子量，由1H NMR得到；Mn b为聚己内酯的数均分子量，由GPC得到。
表四：
| 编号 | Mn(I) | A/I | 产率(％) | DP(PBLG) | Mn |
| 1 | 2850 | 10 | 91.2 | 8 | 1750 |
| 2 | 2850 | 30 | 91.9 | 23 | 5040 |
| 3 | 2850 | 40 | 92.5 | 35 | 7700 |
| 4 | 3760 | 10 | 93.6 | 6 | 1310 |
| 5 | 3760 | 30 | 93.1 | 25 | 5500 |
上表中Mn(I)指PCL的数均分子量；A/I指单体BLG-NCA与PCL的摩尔比；产率为聚合物重量与PCL和BLG-NCA单体总重量之比；DP(PBLG)由1H NMR测定得到；Mn为聚己内酯-聚γ-苄基-L-谷氨酸苄酯的数均分子量，由1H NMR测定得到。
实施例3：聚乙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物的制备。
将0.001mol苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇和0.03mol乙交酯加入反应瓶中，经过苯共沸除水后，在无水无氧的条件下，加入与丙交酯单体等重量的甲苯溶剂，和丙交酯单体重量1％的辛酸亚锡催化剂，在100℃下，搅拌反应12小时，其它步骤与实施例1相同，得到Y型嵌段共聚物聚乙交酯-聚谷氨酸苄酯，产率：92.2％，由1H NMR测得的聚酯二臂的DP(PGA)＝27(数均分子量3130)，聚氨基酸臂DP(PBLG)＝8(数均分子量1750)，三臂的总数均分子量为4880。
实施例4：聚乙丙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物的制备。
将0.001mol苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇，0.015mol乙交酯和0.015mol丙交酯加入反应瓶中，经过甲苯共沸除水后，在无水无氧的条件下，加入与聚合单体等重量的甲苯溶剂，和聚合单体重量0.01％的辛酸亚锡催化剂，在120℃下，搅拌反应72小时，其它步骤与实施例1相同，得到Y型嵌段共聚物无规共聚丙交酯/乙交酯-聚谷氨酸苄酯，产率：83.1％，由1H NMR测得的聚酯二臂的总数均分子量为3630，摩尔数GA＝13，LA＝14，聚氨基酸臂DP(PBLG)＝8(数均分子量1750)，三臂总数均分子量为5280。
实施例5：聚丙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物的制备。
将0.001mol苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇，0.02mol丙交酯和0.01mol己内酯加入反应瓶中，其它步骤与实施例1相同，得到Y型嵌段共聚物无规共聚丙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯，产率：90.6％，由1H NMR测得的聚酯二臂的总数均分子量为3480，摩尔数LA＝17，CL＝9，聚氨基酸臂DP(PBLG)＝8(数均分子量1750)，三臂总数均分子量为5230。
实施例6：聚乙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物的制备。
将0.001mol苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇，0.015mol乙交酯和0.015mol己内酯加入反应瓶中，其它步骤与实施例1相同，得到Y型嵌段共聚物无规共聚乙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯，产率：93.1％，由1H NMR测得的聚酯二臂的总数均分子量为3140，摩尔数GA＝13，CL＝14，聚氨基酸臂DP(PBLG)＝6(数均分子量1310)，三臂总数均分子量为4450。
实施例7：聚乙交酯/丙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物的制备。
将0.001mol苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇，0.01mol乙交酯，0.01mol己内酯和0.02mol丙交酯加入反应瓶中，其它步骤同实施例1相同，得到无规共聚丙交酯/乙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯的Y型嵌段共聚物，产率：93.1％，由1H NMR测得的聚酯二臂的总数均分子量为4440，摩尔数GA＝9，LA＝18，CL＝7，聚氨基酸臂DP(PBLG)＝7(数均分子量1530)，三臂总数均分子量为5970。
实施例8：聚丙交酯-聚天冬氨酸苄酯Y型嵌段共聚物的制备。
在无水无氧的条件下，将0.00025mol链中间为氨基的聚丙交酯和0.0045mol β-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐(BLA-NCA)单体溶于聚丙交酯和NCA单体总质量20倍的干燥的氯仿溶液中，30℃下搅拌反应24小时，其它步骤同实施例1，得到Y型嵌段共聚物聚丙交酯-聚天冬氨酸苄酯，产率：91.2％，由1H NMR测得的聚酯二臂的总数均分子量为3890，DP(PLA)＝27，聚氨基酸臂DP(PBLA)＝25(数均分子量5130)，三臂总数均分子量为9020。
实施例9：聚丙交酯-聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸Y型嵌段共聚物的制备。
在无水无氧的条件下，将0.00025mol链中间为氨基的聚丙交酯和0.0045molε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐(ZLL-NCA)单体溶于聚丙交酯与NCA单体总质量30倍的干燥的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，35℃下搅拌反应5天，其它步骤同实施例1，得到Y型嵌段共聚物聚丙交酯-聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸，产率：93.1％，由1H NMR测得的聚酯二臂的总数均分子量为3890，DP(PLA)＝27，聚氨基酸臂DP(PZLL)＝26(数均分子量7280)，三臂总数均分子量为11170。
实施例10：溴化氢还原制备聚丙交酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物。
将0.5g聚丙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物溶于5ml三氟乙酸中，冰浴下溴化氢向上述溶液鼓泡反应15分钟，停止鼓泡后再搅拌反应2小时，用乙醚沉降，过滤，真空干燥即得产品聚丙交酯-聚谷氨酸(Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的DP(PLA)＝26(数均分子量3750)，聚氨基酸臂DP(PGL)＝26(数均分子量3820)，三臂的总数均分子量为7570，产率为91.0％。不同反应时间水解脱保护的程度见表五。
表五溴化氢还原制备聚丙交酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物随时间的变化
| 编号 | 反应时间(h) | 脱保护率(％) |
| 1 | 1 | 92.3 |
| 2 | 4 | 93.5 |
| 3 | 6 | 93.0 |
| 4 | 8 | 93.6 |
| 5 | 12 | 94.5 |
实施例11：溴化氢还原制备聚己内酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物
用15ml四氢呋喃溶解0.5g聚己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物，再滴加少量醋酸，室温下溴化氢向上述溶液鼓泡反应30分钟，停止鼓泡后再搅拌反应5小时，用乙醚沉降，过滤，真空干燥即得聚己内酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的DP(PCL)＝25(数均分子量2850)，聚氨基酸臂DP(PGL)＝8(数均分子量1180)，三臂的总数均分子量为4030。产率为89.6％。
实施例12：溴化氢还原制备聚乙交酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物
用15ml三氟乙酸溶解0.5g聚乙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物，再滴加少量醋酸，室温下溴化氢向上述溶液鼓泡反应30分钟，停止鼓泡后再搅拌反应3小时，用乙醚沉降，过滤，真空干燥即得聚乙交酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的DP(PGA)＝27(数均分子量3130)，聚氨基酸臂DP(PGL)＝8(数均分子量1180)，三臂的总数均分子量为4310。产率为92.3％。
实施例13：溴化氢还原制备聚乙丙交酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物。
用15ml三氟乙酸溶解0.5g聚乙丙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物，再滴加少量醋酸，室温下溴化氢向上述溶液鼓泡反应30分钟，停止鼓泡后再搅拌反应3小时，用乙醚沉降，过滤，真空干燥即得无规共聚乙丙交酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的总数均分子量为3630，摩尔数GA＝13，LA＝14，聚氨基酸臂DP(PGL)＝8(数均分子量1180)，三臂总数均分子量为4810。产率为91.0％。
实施例14：溴化氢还原制备聚丙交酯/己内酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物。
用15ml三氟乙酸溶解0.5g聚丙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物，再滴加少量醋酸，室温下溴化氢向上述溶液鼓泡反应30分钟，停止鼓泡后再搅拌反应3小时，用乙醚沉降，过滤，真空干燥即得无规共聚丙交酯/己内酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的总数均分子量为3480，摩尔数LA＝17，CL＝9，聚氨基酸臂DP(PGL)＝8(数均分子量1180)，三臂总数均分子量为4660。产率为89.4％。
实施例15：溴化氢还原制备聚乙交酯/己内酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物。
用15ml三氟乙酸溶解0.5g聚乙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物，再滴加少量醋酸，室温下溴化氢向上述溶液鼓泡反应30分钟，停止鼓泡后再搅拌反应3小时，用乙醚沉降，过滤，真空干燥即得无规共聚乙交酯/己内酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的总数均分子量为3140，摩尔数GA＝13，CL＝14，聚氨基酸臂DP(PGL)＝6(数均分子量880)，三臂总数均分子量为4020。产率为88.2％。
实施例16：溴化氢还原制备聚乙交酯/丙交酯/己内酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物。
用15ml三氟乙酸溶解0.5g聚乙交酯/丙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物，再滴加少量醋酸，室温下溴化氢向上述溶液鼓泡反应30分钟，停止鼓泡后再搅拌反应3小时，用乙醚沉降，过滤，真空干燥即得无规共聚乙交酯/丙交酯/己内酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的总数均分子量为4440，摩尔数GA＝9，LA＝18，CL＝7，聚氨基酸臂DP(PGL)＝7(数均分子量1030)，三臂总数均分子量为5470。产率为91.4％。
实施例17：溴化氢还原制备聚丙交酯-聚赖氨酸Y型嵌段共聚物。
将1g的聚丙交酯-聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸Y型嵌段共聚物溶于10ml三氟乙酸中，再滴加少量醋酸，室温下溴化氢向上述溶液鼓泡反应30分钟，停止鼓泡后再搅拌反应1.5小时，用乙醚沉降，过滤，真空干燥即得聚丙交酯-聚赖氨酸(DP(PLA)＝27，DP(PLL)＝26)Y型嵌段共聚物，产率为86.6％。
实施例18：溴化氢还原制备聚丙交酯-聚天冬氨酸Y型嵌段共聚物。
将1g的聚丙交酯-聚天冬氨酸苄酯Y型嵌段共聚物溶于5ml三氟乙酸中，再滴加少量醋酸，室温下溴化氢向上述溶液鼓泡反应30分钟，停止鼓泡后再搅拌反应2小时，用乙醚沉降，过滤，真空干燥即得聚丙交酯-聚天冬氨酸(DP(PLA)＝27，DP(PAL)＝25)Y型嵌段共聚物。产率为87.4％。
实施例19：氢化还原制备聚丙交酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物。
将0.5g聚丙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物溶于15ml的四氢呋喃中，加入5ml的甲醇和少量的醋酸，再加入10％钯/炭作催化剂，常温在氢气鼓泡情况下搅拌反应一定时间，过滤除去钯/炭，用乙醚沉降，过滤，真空干燥即得产品，结果见表六和表七。
表六为聚丙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物在氢气鼓泡下加氢脱保护的效果。表七为聚丙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物(聚合度DP(PLA)＝26，DP(PBLG)＝26)在不同温度压强下，加氢脱保护的效果。
表六
| 编号 | 聚合物 | 摩尔组成(LA∶BLG) | Mn×10-3(1HNMR) | 脱保护比例(％) | 产率(％) |
| 1 | (PLA2)3750-PBLG5700 | 26∶26 | 13.2 | 85.1 | 85.6 |
| 2 | (PLA2)3750-PBLG7000 | 26∶32 | 10.8 | 87.9 | 81.0 |
| 3 | (PLA2)4900-PBLG1310 | 34∶6 | 6.2 | 84.8 | 87.1 |
表七
| 编号 | 温度℃ | 压强MPa | 脱保护率(％) | 产率(％) |
| 1 | 50 | 0.5 | 92.1 | 81.3 |
| 2 | 50 | 1.0 | 94.2 | 81.9 |
| 3 | 20 | 1.0 | 86.0 | 85.4 |
| 4 | 40 | 1.0 | 90.4 | 83.6 |
| 5 | 60 | 1.0 | 94.3 | 81.2 |
注：表中脱保护的量由1HNMR测定得到。
实施例20：氢化还原制备聚己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物。
将一定量的聚己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物加入反应器中，其它反应步骤与实施例19相同，得到聚己内酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的DP(PCL)＝25(数均分子量2850)，聚氨基酸臂DP(PGL)＝8(数均分子量1180)，三臂的总数均分子量为4030。产率92.1％。
实施例21：氢化还原制备聚乙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物。
将一定量的聚乙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物加入反应器中，其它反应步骤与实施例19相同，得到聚乙交酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的DP(PGA)＝27(数均分子量3130)，聚氨基酸臂DP(PGL)＝8(数均分子量1180)，三臂的总数均分子量为4310。产率89.1％。
实施例22：氢化还原制备聚乙丙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物。
将一定量的聚乙丙交酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物加入反应器中，其它反应步骤与实施例19相同，得到无规共聚乙丙交酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的总数均分子量为3630，摩尔数GA＝13，LA＝14，聚氨基酸臂DP(PGL)＝8(数均分子量1180)，三臂总数均分子量为4810。产率88.3％。
实施例23：氢化还原制备聚丙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物。
将一定量的聚丙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物加入反应器中，其它反应步骤与实施例19相同，得到无规共聚丙交酯/己内酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的总数均分子量为3480，摩尔数LA＝17，CL＝9，聚氨基酸臂DP(PGL)＝8(数均分子量1180)，三臂总数均分子量为4660。产率86.1％。
实施例24：氢化还原制备聚乙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物。
将一定量的聚乙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物加入反应器中，其它反应步骤与实施例19相同，得到无规共聚乙交酯/己内酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的总数均分子量为3140，摩尔数GA＝13，CL＝14，聚氨基酸臂DP(PGL)＝6(数均分子量880)，三臂总数均分子量为4020。产率87.3％。
实施例25：氢化还原制备聚丙交酯/乙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物。
将一定量的聚丙交酯/乙交酯/己内酯-聚谷氨酸苄酯Y型嵌段共聚物加入反应器中，其它反应步骤与实施例19相同，得到无规共聚丙交酯/乙交酯/己内酯-聚谷氨酸Y型嵌段共聚物，其中，聚酯二臂的总数均分子量为4440，摩尔数GA＝9，LA＝18，CL＝7，聚氨基酸臂DP(PGL)＝7(数均分子量1030)，三臂总数均分子量为5470。产率为89.3％。
实施例26：氢化还原制备聚丙交酯-聚天冬氨酸Y型嵌段共聚物。
在高压釜中，加入1g的聚丙交酯-聚天冬氨酸苄酯Y型嵌段共聚物(DP(PLA)＝27，DP(PBLA)＝25)，用30ml二氧六环和10ml甲醇溶解，再加入少量醋酸和20％钯/炭作催化剂，在50℃及0.8MPa下反应8小时，过滤除去钯/炭，用乙醚沉降，过滤，真空干燥即得Y型嵌段共聚物聚丙交酯-聚天冬氨酸。产率为85.5％。
实施例27：氢化还原制备聚丙交酯-聚赖氨酸Y型嵌段共聚物。
在高压釜中，加入1g的聚丙交酯-聚ε-苄氧羰基-L-赖氨酸Y型嵌段共聚物(DP(PLA)＝27，DP(PZLL)＝26)，用30ml二氧六环和10ml甲醇溶解，再加入少量醋酸和50％钯/炭作催化剂，在50℃及0.8MPa下反应8小时，过滤除去钯/炭，用乙醚沉降，过滤，真空干燥即得Y型嵌段共聚物聚丙交酯-聚赖氨酸，产率为85.2％。
Claims (3)
1.脂肪族聚酯-聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物，其特征在于，其构成为：两臂是脂肪族聚酯，为聚乙交酯，聚丙交酯，聚ε-己内酯的嵌段或无规共聚物，两臂之和的数均分子量为3000-9000；第三臂是聚氨基酸，为聚L-谷氨酸、聚L-天冬氨酸或聚L-赖氨酸，数均分子量为1000-7000。
2.如权利要求1所述的脂肪族聚酯-聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物，其特征在于，所述的聚丙交酯，是L-丙交酯、D-丙交酯或meso-丙交酯的均聚物，或它们任意比例的共聚物。
3.如权利要求1所述的脂肪族聚酯-聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物的合成方法，包括以下步骤：
a)将2-氨基1，3-丙二醇溶解在质量浓度5-15％的碳酸氢钠水溶液中，使2-氨基1，3-丙二醇质量浓度为2-10％，再加入碳酸氢钠水溶液体积50-100％的溶剂二氧六环，冷却到0℃，加入摩尔量为2-氨基1，3-丙二醇100-120％的氯甲酸苄酯，控制加入速度使反应温度维持在0℃，继续搅拌反应2-4小时后，再在室温下反应8-12小时，产物用水稀释之后，用乙酸乙酯萃取，得到的粗产品用乙酸乙酯重结晶，真空干燥，得到产物为苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇；
b)将步骤a)得到的产物和脂肪族环酯单体或单体混合物，经过苯或甲苯共沸除水后，加入辛酸亚锡作为催化剂，催化剂的量为脂肪族环酯单体摩尔量的1-0.01％，在搅拌的条件下，聚合温度为100-120℃，聚合时间12-72小时，得到的产物用乙醚沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到产物为链中间为苄氧羰基保护的2-氨基1，3-丙二醇的脂肪族聚酯；
c)将步骤b)得到的产物溶于三氟乙酸中，该产物的质量浓度2-20％，冷却到0℃，加入质量浓度33％的溴化氢的冰醋酸溶液，其体积毫升数为聚合物克数的10-30％，搅拌1-2小时，得到的产物用饱和碳酸氢钠水溶液和纯水洗涤，再用乙醚沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到聚合物为链中间为氨基的脂肪族聚酯；
d)将步骤c)得到的链中间为氨基的脂肪族聚酯和侧基保护的氨基酸单体，溶于干燥的溶剂中，反应48-120小时，聚合温度为25-40℃，得到的产物用沉淀剂甲醇或乙醚沉淀，过滤，洗涤，真空干燥，得到脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物；所述的侧基保护的氨基酸单体为β-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐、γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐或ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐，其用量是链中间为氨基的脂肪族聚酯质量的10％至10倍；所述聚合溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环，其用量是链中间为氨基的脂肪族聚酯和氨基酸单体总质量的10-40倍；
e)脱除步骤d)得到的脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物上的保护基，采用催化加氢方法或酸性水解方法；
催化加氢方法的反应步骤是：将步骤d)得到的脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物溶于四氢呋喃、二氧六环、氯仿或二氯甲烷，或它们之一与甲醇和/或乙醇的混合溶剂中，脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物质量浓度2～20％，以钯/碳作催化剂，催化剂的量为脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物中保护基团摩尔量的10～50％，在20～60℃和0.1～1.5MPa氢气压力下搅拌反应1～3天；反应结束后，滤除钯/碳，滤液用乙醚沉淀，过滤，真空干燥，得到脂肪族聚酯-聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物；
酸性水解方法的反应步骤是：将步骤d)得到的脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物溶于四氢呋喃、二氧六环、三氟乙酸、硝基甲烷、苯或二氧化硫，或它们中任意二个或三个的混合溶剂中，脂肪族聚酯-侧基保护的聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物质量浓度2～20％，再通入溴化氢气体，鼓泡反应10～30分钟，继续冰浴搅拌反应1～12小时，然后用乙醚沉降，过滤，真空干燥，得到脂肪族聚酯-聚氨基酸Y型三臂嵌段共聚物。
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