CN103172819A - 侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯及其制备方法和用途，属于生物医用材料领域。该聚氨酯由软段和硬段构成，所述的软段为可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇，硬段由脂肪族二异氰酸酯和扩链剂构成，硬段上带有自由的或被保护的氨基，本发明的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯作为药物载体使用，可包裹药物分子，形成纳米或微米尺度的载药微球，可用于键合药物分子、荧光分子和靶向分子，制备成聚氨酯键合药、聚氨酯荧光探针或聚氨酯靶向载体。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及侧链带有氨基可生物降解聚氨酯及其制备方法和用途。
背景技术
医用聚氨酯由软段和硬段构成，结构中含有大量极性氨基甲酸酯基团，同时其特有的微相分离结构，赋予了医用聚氨酯优良的力学性能和生物相容性，可以广泛的应用在人工心脏、心脏瓣膜、人造血管、组织工程支架等医用领域。尽管医用聚氨酯具有良好的生物相容性，但是因为分子结构中缺少活性基团，不便于进一步提升聚氨酯的性质。为了更好的满足特定医用需求，如蛋白固定、组织工程和形状记忆内置器件等，对医用聚氨酯进行改性十分必要。改性方法一般分为物理改性和化学改性。物理改性指的是将添加物与聚氨酯物理共混，简单易行，但是制品在使用过程中添加物会扩散出来，降低制品的稳定性，满足不了长期治疗的需求。与物理改性不同，化学改性可以获得稳定性好的制品。化学改性分为表面接枝和结构设计。表面接枝通过化学的途径，在聚氨酯的表面接枝上活性物质。结构设计通过在合成的过程中使用带有功能基团的多羟基扩链剂和多异氰酸酯，得到侧链带有羧基、羟基、叠氮和双键等功能基团的聚氨酯，通过进一步修饰，接枝上生物活性分子。医用聚氨酯材料按照稳定性来分，可以分为非降解和降解型聚氨酯，降解型聚氨酯有可降解的软段和/或硬段构成，降解型聚氨酯可以满足短期治疗的要求，如药物释放，组织工程支架及粘合剂等。
近些年来，聚氨酯在药物载体方面的应用得到研究人员的关注。目前，已经设计合成出聚氨酯纳米载药体系，相继开发出温度、酶、pH等敏感的药物可控传输体系，实现了在局部的可控释放。众所周知，靶向治疗是人们期待的治疗方法，可以显著提高治疗的效果，降低毒副反应。靶向分为被动靶向和主动靶向。被动靶向通过EPR作用实现药物在病灶部位的富集，主要决定于药物的尺寸大小，主动靶向通过特定的相互作用实现药物向指定器官、病灶或病变细胞的输送，从而实现对肿瘤的特异性治疗。通常使用的靶向配体有叶酸，糖和穿膜肽，转铁蛋白和抗体等，分别与癌细胞的相关受体、抗原特异性识别和结合，通过受体介导的内吞使药物在靶向部位富集。靶向治疗可以在提高药物的利用率的同时减轻患者的痛苦，也有助于克服治疗过程中产生的多药耐药性问题。众所周知，肿瘤显现很高的乳糖摄取能力和利用率。很多种糖类，如支链淀粉，甘露糖，多糖和乳糖等，可以作为靶向配体用来制备抗肿瘤药物。RGD分为线性和环状结构，研究表明环状RGD具有更好的靶向作用。叶酸受体在肿瘤细胞表面过表达，通过叶酸靶向可以提高治疗效果。
到目前为止，具有主动靶向作用的可生物降解聚氨酯材料作为药物载体方面的应用还未见报道。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种侧链带有氨基可生物降解聚氨酯及其制备方法和用途，该聚氨酯可作为药物载体使用，且该聚氨酯具有较高的稳定性和良好的生物相容性。
本发明首先提供一种侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，该聚氨酯由软段和硬段构成，所述的软段为可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇，硬段由脂肪族二异氰酸酯和扩链剂构成，硬段上带有自由的或被保护的氨基，结构式如下：
式中，R1为脂肪族二异氰酸酯，
为可生物降解聚酯或为可生物降解聚醚，R2为H或氨基的保护基团，x=1～5，y=1～50。
优选的是，所述的可生物降解聚酯二醇为聚丙交酯二醇，聚己内酯二醇，聚乙交酯二醇，聚碳酸酯二醇，或者是丙交酯、乙交酯、己内酯和脂肪族环状碳酸酯的二元或三元无规共聚物二醇。
优选的是，所述的可生物降解聚醚二醇为聚乙二醇、聚氧化丙烯-氧化乙烯二元醇或聚四氢呋喃二元醇。
优选的是，所述的脂肪族二异氰酸酯为六次甲基二异氰酸酯（HDI）、1,4-丁烷二异氰酸酯（BDI）、异佛尔酮二异氰酸酯（IPDI）、二环己基甲烷二异氰酸酯(H12MDI)或赖氨酸衍生物二异氰酸酯（LDI）。
优选的是，所述的氨基的保护基团为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)、2-氯苄氧羰基(Cl-Z)或芴甲氧羰基（Fmoc）。
本发明还提供上述侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的制备方法，具体如下：
Ⅰ当R2为氨基的保护基团时，步骤如下：
(1)将可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇溶解于溶剂中，加入脂肪族多异氰酸酯和催化剂，在70～90℃条件下反应0.5～5小时，获得异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液；
(2)将步骤（1）得到的异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液和扩链剂在70～90℃反应1～8小时，减压蒸馏去除溶剂，得到侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，即侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯；
Ⅱ当R2为H时，步骤如下：
(1)将可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇溶解于溶剂中，加入脂肪族多异氰酸酯和催化剂，在70～90℃条件下反应0.5～5小时，获得异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液；
(2)将步骤（1）得到的异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液和扩链剂在70～90℃反应1～8小时，减压蒸馏去除溶剂，得到侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯；
(3)将步骤（2）得到的侧链带有被保护氨基的聚氨酯在脱保护试剂的作用下，脱除保护基团，得到侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，即侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯。
优选的是，所述的脂肪族多异氰酸酯中的异氰酸酯与可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇中羟基的摩尔比为(1.2～3.0):1。
优选的是，所述的扩链剂为2,2-被保护二氨甲基-1,3-丙二醇，具有下列结构：
优选的是，所述脱保护试剂为三氟乙酸、溴化氢、盐酸或硅胶。
本发明还提供上述侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的用途，该侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯作为药物载体使用。
优选的是，所述的侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯包裹脂溶性药物分子和水溶性药物分子，所述脂溶性药物为阿霉素及其类似物、喜树碱及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇或脂溶性铂类抗癌药，所述水溶性药物为阿霉素及其类似物的盐酸盐、多肽、蛋白或核酸类药物。
优选的是，所述的侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯用于键合药物分子，所述药物分子为阿霉素及其类似物、喜树碱及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇或脂溶性铂类抗癌药。
优选的是，所述的侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯用于键合荧光分子，所述荧光分子为FITC、罗丹明B、及其它带有COOH、NCO或NCS基的荧光染料。
优选的是，所述的侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯的用于键合靶向分子，所述靶向功能的分子为可与氨基反应的单糖、二糖、多糖、RGD、叶酸、乳糖酸、穿膜肽或转铁蛋白。
本发明的有益效果
1.本发明提供的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，属于多嵌段聚合物，具有软段和硬段结构，结构规整，具有优异的生物相容性和可生物降解性，另外，结构中的脂肪族多异氰酸酯衍生物具有较低的生理毒性，因此，本发明的可生物降解聚氨酯可以作为药物载体使用。
2.本发明提供的侧链带有氨基可生物降解聚氨酯，通过调节聚氨酯结构中的软段与硬段的种类或比例，可获得不同结构性能的可生物降解聚氨酯，便于制备出水溶性或两亲性的药物载体，通过调节扩链剂在聚氨酯结构中的相对含量，可以获得不同氨基含量的聚氨酯，进而可以调控药物载体中的药物含量。
3.本发明提供的侧链带有氨基可生物降解聚氨酯，软段结构中的聚乙二醇具有良好的生物相容性和亲水性，可以延长药物的体内循环时间，并免受免疫细胞的吞噬，具有较高的利用度和稳定性。
4.本发明的侧链带有氨基可生物降解聚氨酯，通过调节靶向单元与药物分子的相对含量，可以获得不同靶向能力和治疗效果的药物载体，实现治疗的特异性。
5.本发明的键合糖靶向单元和4价奥沙利铂可生物降解聚氨酯纳米药物由于所带的糖靶向单元，赋予载药体系具有主动靶向能力，可以通过受体介导的内吞作用快速进入受体过表达的癌细胞，因而所制备的键合药具有很好的抑瘤效果。
6.本发明的侧链带有被保护氨基可生物降解聚氨酯，可以直接用于包裹抗癌药物，包括脂溶性抗癌药和水溶性抗癌药，并且可以制成它们的靶向制剂。
7.本发明的侧链带有被保护氨基可生物降解聚氨酯键合荧光分子，可以用来研究药物输送体系的靶向效应和生物分布，为药物代谢动力学的研究提供有效的手段。
8.本发明的侧链带有氨基可生物降解聚氨酯，制备过程中所使用的原料为可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇，原料廉价、易得，合成方法简便，这有助于规范生产工艺和降低成本。
附图说明
图1为本发明实施例4和实施例9制备的侧链带有氨基可生物降解聚氨酯的红外光谱图；
图2为本发明实施例4和实施例9制备的侧链带有氨基可生物降解聚氨酯的核磁谱图；
图3为本发明实施例19制备的键合了乳糖酸的可生物降解聚氨酯的核磁谱图；
图4为本发明实施例21制备的键合了乳糖酸和4价奥沙利铂的可生物降解聚醚聚氨酯胶束的透射电镜照片和用光散射方法测得的粒径分布图；
图5为本发明小分子四价羧基化奥沙利铂、实施例15制备的键合了4价奥沙利铂的可生物降解聚氨酯前药和实施例21制备的健合了乳糖酸和4价奥沙利铂的可生物降解前药在小鼠体内的血液消除曲线；
图6为本发明小分子奥沙利铂、四价羧基化奥沙利铂、实施例15制备的键合了4价奥沙利铂的可生物降解聚氨酯前药和实施例21制备的健合了乳糖酸和4价奥沙利铂的可生物降解前药在不同给药剂量下小鼠体内的抑制肿瘤生长曲线图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，对本发明的优选方案进行进一步描述。
本发明首先提供一种侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，该聚氨酯由软段和硬段组成，所述的软段为可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇，硬段由脂肪族二异氰酸酯和扩链剂构成，硬段上带有自由的或被保护的氨基，结构式如下：
式中，R1为脂肪族二异氰酸酯，
为可生物降解聚酯或为可生物降解聚醚，R2为H或氨基的保护基团，x=1～5，y=1～50。
本发明所述的可生物降解聚酯二醇优选为可生物降解的聚丙交酯二醇，聚己内酯二醇，聚乙交酯二醇，聚碳酸酯二醇，或者是丙交酯、乙交酯、己内酯和脂肪族环状碳酸酯的二元或三元无规共聚物二醇，所述的无规共聚物共聚比例不限；更优选为聚丙交酯二醇、聚己内酯二醇或聚（乙交酯-丙交酯）二醇；所述的可生物降解聚酯二醇的数均分子量（Mn）范围优选为0.3～10kg/mol，更优选为2～8kg/mol，最优选为4～5kg/mol。
本发明所述的可生物降解聚醚二醇优选为聚乙二醇，聚氧化丙烯-氧化乙烯二元醇或聚四氢呋喃二元醇，更优选为聚乙二醇或聚氧化丙烯-氧化乙烯二元醇。所述的可生物降解聚醚二醇数均分子量（Mn）范围优选为0.3～10kg/mol，更优选为2～5kg/mol。
本发明所述的脂肪族二异氰酸酯优选为六次甲基二异氰酸酯（HDI）、1,4-丁烷二异氰酸酯（BDI）、异佛尔酮二异氰酸酯（IPDI）、二环己基甲烷二异氰酸酯(H12MDI)，或赖氨酸衍生物二异氰酸酯（LDI），更优选为六次甲基二异氰酸酯（HDI）、异佛尔酮二异氰酸酯（IPDI）或赖氨酸衍生物二异氰酸酯（LDI）；所述的赖氨酸衍生物二异氰酸酯优选为赖氨酸乙酯二异氰酸酯、赖氨酸甲酯二异氰酸酯或赖氨酸三异氰酸酯。
本发明所述的氨基的保护基团优选为叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)、2-氯苄氧羰基(Cl-Z)或芴甲氧羰基（Fmoc），更优选为优选叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Z)。
本发明还提供上述侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的制备方法，具体如下：
Ⅰ当R2为氨基的保护基团时，步骤如下：
(1)将可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇溶解于溶剂中，加入脂肪族多异氰酸酯和催化剂，在70～90℃条件下反应0.5～5小时，获得异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液；
(2)将步骤（1）得到的异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液和扩链剂在70～90℃反应1～8小时，减压蒸馏去除溶剂，得到侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，即侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯。
Ⅱ当R2为H时，步骤如下：
(1)将可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇溶解于溶剂中，加入脂肪族多异氰酸酯和催化剂，在70～90℃条件下反应0.5～5小时，获得异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液；
(2)将步骤（1）得到的异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液和扩链剂在70～90℃反应1～8小时，减压蒸馏去除溶剂，得到侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯；
(3)将步骤（2）得到的侧链带有被保护氨基的聚氨酯在脱保护试剂的作用下，脱除保护基团，得到侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，即侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯。
其中，对步骤(1)所述溶剂没有特殊限制，能溶解可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇即可，优选是甲苯、丙酮、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，更优选甲苯或四氢呋喃，每克可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇加入溶剂1～10ml，优选3～8ml/g；所述催化剂优选为辛酸亚锡、氯化亚锡、二月桂酸二丁基锡、三亚乙基胺、三乙醇胺或三乙胺中的一种，优选辛酸亚锡或二月桂酸二丁基锡，加入的催化剂的质量为可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇质量的0.01～2%，优选0.01～0.1%；所述的脂肪族多异氰酸酯中的异氰酸酯与可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇中羟基的摩尔比为(1.2-3.0):1，所述的原料可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇是完全干燥的，对于干燥的方法没有任何限制。
本发明步骤（1）反应温度范围70～90℃，优选70～80℃，反应时间范围为0.5～5小时，优选1～2小时。
本发明步骤(2)所述扩链剂优选为2,2-被保护二氨甲基-1,3-丙二醇，具有下列结构：
所述的加入的扩链剂中的羟基摩尔数为脂肪族多异氰酸酯中的异氰酸酯与聚酯或聚醚二元醇的羟基的摩尔数之差，步骤（2）反应温度范围70～90℃，优选70～80℃，反应时间范围为1～8小时，优选4～6小时。
本发明所述的将步骤（2）得到的侧链带有被保护氨基的聚氨酯溶解于二氯甲烷中，置于冰浴中，在脱保护试剂的作用下，脱除保护基团后，产物经过沉淀、干燥，将干燥的产物溶解于氯仿中，用饱和碳酸钠水溶液处理，收集有机相，浓缩、沉淀和干燥，得到侧链带有未被保护氨基的聚氨酯。其中，脱保护试剂优选为三氟乙酸、溴化氢、盐酸或硅胶，更优选为三氟乙酸或溴化氢，脱保护试剂的用量优选为侧链带有被保护氨基可生物降解聚氨酯质量的0.5～5倍，更优选1～3倍，脱保护时间范围优选为0.5～8小时，更优选0.5～2小时。
本发明所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯（PUNH）为侧链带有被保护氨基的聚氨酯或侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯，所述的侧链带有被保护氨基的聚氨酯反应过程如下：
式中，R1为脂肪族二异氰酸酯，
为可生物降解聚酯或为可生物降解聚醚，R3为Boc，Z，Cl-Z或Fmoc保护基团，x=1～5，y=1～50。
侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯可通过脱保护反应，变成侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯，脱保护反应过程如下：
本发明还提供上述侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的用途，该侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯作为药物载体使用。具体应用过程如下：
所述的侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯可包裹药物分子，形成纳米或微米尺度的载药微球。其中脂肪族聚酯的聚氨酯包裹脂溶性药物，聚醚聚氨酯包裹水溶性药物，具体操作步骤为：首先将侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯和药物溶于有机溶剂中，形成混合溶液，有机溶剂的量为侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯质量的3～100倍，药物分子为侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯质量的1～20%，然后在搅拌的条件下，通过蠕动泵向上述混合溶液中滴加蒸馏水，形成混合载药纳米水溶液，添加水的量为有机溶剂量的1～5倍；最后通过透析的方法，除去有机溶剂，产物冻干制备出聚氨酯包裹药物的纳米胶束冻干粉。所述脂溶性药物优选为阿霉素及其类似物、喜树碱及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、脂溶性铂类抗癌药及其他类脂溶性药物，所述水溶性药物优选为阿霉素及其类似物的盐酸盐、多肽、蛋白、核酸类药物，所述的对于有机溶剂的选择没有特殊限制，即能溶解侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯和药物即可。
所述的侧链带有未被保护氨基可生物降解聚氨酯可用于键合药物分子、荧光分子和靶向分子，通过化学键合的方法，将药物分子、荧光分子或具有靶向功能的分子直接或通过间隔基连接到聚氨酯的氨基上，制备成聚氨酯键合药、聚氨酯荧光探针或聚氨酯靶向载体。上述化学健合的方法为现有技术中已有的常规制备方法，没有特殊限制，其中，药物分子为氨基摩尔数的0.3-1倍，荧光探针分子为氨基的摩尔数为0.1-0.3倍，靶向分子为氨基摩尔数的0.1-0.4倍。所述的药物分子优选为阿霉素及其类似物、喜树碱及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇、脂溶性铂类抗癌药及其它类脂溶性药物，所述的脂溶性铂类抗癌药优选为四价羧基化奥沙利铂；所述荧光分子优选为FITC、罗丹明B、及其它带有COOH、NCO、NCS基的荧光染料；所述靶向功能的分子优选为可与氨基反应的单糖、二糖或多糖，RGD、叶酸、乳糖酸、穿膜肽、转铁蛋白及具有靶向作用的生物活性分子。下面是PUNH与带有羧基的乳糖酸（Lactobionic acid）、四价奥沙利铂（Oxaliplatin(IV)-COOH）和罗丹明（RhB）的键合反应：
上述侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯与药物分子、荧光分子和/或靶向分子的键合物，也可以制成纳米胶束溶液或冻干粉。具体步骤是：首先根据需要，称取一定量的所述一种、两种或三种键合物，溶于有机溶剂中，形成混合溶液，有机溶剂的量为聚氨酯质量的3～100倍；然后在搅拌的条件下，通过蠕动泵向上述混合溶液中滴加蒸馏水，形成纳米胶束水溶液，添加水的量为有机溶剂量的1～5倍；最后通过透析的方法，除去有机溶剂，再冻干，获得所述键合物的纳米胶束冻干粉。
下面结合实施例对本发明技术方案做进一步详细的描述。
实施例1：侧链带有被保护氨基的以聚丙交酯二醇为软段的聚酯聚氨酯的制备
将干燥的0.01mol的聚乳酸二醇（Mn=0.3kg/mol）置于干燥的50ml反应瓶中，加入无水甲苯10ml，待其完全溶解，加入0.015mol的赖氨酸甲酯二异氰酸酯和0.15g辛酸亚锡，70℃，反应0.5小时，再向反应瓶中加入0.005mol的扩链剂2,2-(2-氯苄氧羰基)二氨甲基-1,3-丙二醇，反应1小时，产物在乙醇中沉淀，得到以聚丙交酯二醇为软段的聚酯聚氨酯。
实施例2：侧链带有被保护氨基的以聚己内酯二醇为软段的聚酯聚氨酯的制备
将干燥的0.02mol的聚己内酯二醇（Mn=5kg/mol）置于干燥的500ml反应瓶中，加入无水四氢呋喃250ml，待其完全溶解，加入0.04mol的异佛尔酮二异氰酸酯和0.015g二月桂酸二丁基锡，80℃，反应2小时，再向反应瓶中加入0.02mol的扩链剂2,2-苄氧羰基二氨甲基-1,3-丙二醇，反应4小时，产物在乙醇中沉淀，得到以聚己内酯二醇为软段的聚酯聚氨酯。
实施例3：侧链带有被保护氨基的以聚碳酸酯二醇为软段的聚酯聚氨酯的制备
将干燥的0.02mol的聚碳酸酯二醇（Mn=3.5kg/mol）置于干燥的500ml反应瓶中，加入无水二甲基甲酰胺300ml，待其完全溶解，加入0.045mol的异佛尔酮二异氰酸酯和0.015g三乙醇胺，75℃，反应3小时，再向反应瓶中加入0.025mol的扩链剂2,2-苄氧羰基二氨甲基-1,3-丙二醇，反应4.5小时，产物在乙醇中沉淀，得到以聚碳酸酯二醇为软段的聚酯聚氨酯。
实施例4：侧链带有被保护氨基的以聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯的制备
将干燥的0.02mol的聚乙二醇（Mn=2kg/mol）置于干燥的1000ml反应瓶中，加入无水丙酮500ml，待其完全溶解，加入0.035mol六次甲基二异氰酸酯和0.6g三乙醇胺，90℃，反应4小时，再向反应瓶中加入0.015mol的扩链剂2,2-叔丁氧羰基二氨甲基-1,3-丙二醇，反应6小时，产物在乙醚中沉淀，得到以聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯。
该侧链带有被保护氨基的以聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯的红外光谱图如图1中的a曲线所示，核磁谱图如图2中的A曲线所示，实验结果表明：成功的合成了侧链带有被保护氨基的以聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯。
实施例5：侧链带有被保护氨基的以聚氧化丙烯-氧化乙烯为软段的聚醚聚氨酯的制备
将干燥的0.015mol的聚氧化丙烯-氧化乙烯醇（Mn=8kg/mol）置于干燥的1000ml反应瓶中，加入无水丙酮800ml，待其完全溶解，加入0.035mol的二环己基甲烷二异氰酸酯和3.5g三亚乙基胺，80℃，反应3.5小时，再向反应瓶中加入0.02mol的扩链剂2,2-芴甲氧羰基二氨甲基-1,3-丙二醇，反应7.5小时，产物在正己烷中沉淀，得到以聚氧化丙烯-氧化乙烯为软段的聚醚聚氨酯。
实施例6：侧链带有被保护氨基的以聚四氢呋喃为软段的聚醚聚氨酯的制备
将干燥的0.01mol的聚四氢呋喃二醇（Mn=10kg/mol）置于干燥的2000ml反应瓶中，加入无水丙酮1500ml，待其完全溶解，加入0.03mol的二环己基甲烷二异氰酸酯和3g三亚乙基胺，80℃，反应5小时，再向反应瓶中加入0.02mol的扩链剂2,2-苄氧羰基二氨甲基-1,3-丙二醇，反应8小时，产物在乙醚中沉淀，得到以聚四氢呋喃为软段的聚醚聚氨酯。
实施例7：侧链带有未保护氨基的以聚丙交酯二醇为软段的聚酯聚氨酯的制备
称取实施例1所述聚丙交酯二醇为软段的聚酯聚氨酯2.0g置于50ml锥形瓶中，溶解于20ml二氯甲烷中，置于冰浴中，加入20ml三氟乙酸，搅拌，经过0.5小时，产物在乙醇中沉淀，将产物干燥，称取干燥的产物1.0溶解于10ml氯仿中，用5ml饱和碳酸氢钠水溶液处理，收集有机相，浓缩，产物在乙醇中沉淀，干燥，得到侧链带有未保护氨基的以聚丙交酯二醇为软段的聚酯聚氨酯。
实施例8：侧链带有未保护氨基的以聚己内酯二醇为软段的聚酯聚氨酯的制备
称取实施例2所述聚己内酯二醇为软段的聚酯聚氨酯1.0g置于50ml锥形瓶中，溶解于15ml二氯甲烷中，置于冰浴中，加入10ml溴化氢，搅拌，经过2小时，产物在乙醇中沉淀，将产物干燥，称取干燥的产物0.5溶解于6ml氯仿中，用3ml饱和碳酸氢钠水溶液处理，收集有机相，浓缩，产物在乙醇中沉淀，干燥，得到侧链带有未保护氨基的以聚己内酯二醇为软段的聚酯聚氨酯。
实施例9：侧链带有未保护氨基的以聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯的制备
称取实施例4所述聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯5.0g置于50ml锥形瓶中，溶解于30ml二氯甲烷中，置于冰浴中，加入30ml三氟乙酸，搅拌，经过4小时，产物在乙醚中沉淀，将产物干燥，称取干燥的产物3.0溶解于20ml氯仿中，用15ml饱和碳酸氢钠水溶液处理，收集有机相，浓缩，产物在乙醚中沉淀，干燥，得到侧链带有未保护氨基的以聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯。
该以侧链带有未保护氨基的以聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯的红外光谱图如图1中的b曲线所示，核磁谱图如图2中的B曲线所示，实验结果表明：成功的合成了侧链带有未保护氨基的以聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯。
实施例10：侧链带有未保护氨基的以聚氧化丙烯-氧化乙烯为软段的聚醚聚氨酯的制备
称取实施例5所述聚氧化丙烯-氧化乙烯为软段的聚醚聚氨酯3.0g置于50ml锥形瓶中，溶解于30ml二氯甲烷中，置于冰浴中，加入10g的硅胶，搅拌，经过5小时，过滤收集滤液，浓缩滤液，产物在乙醚中沉淀，将产物干燥，称取干燥的产物1.5g溶解于15ml氯仿中，用10ml饱和碳酸氢钠水溶液处理，收集有机相，浓缩，产物在乙醚中沉淀，干燥，得到侧链带有未保护氨基的以聚氧化丙烯-氧化乙烯为软段的聚醚聚氨酯。
实施例11：侧链带有未保护氨基的以聚四氢呋喃为软段的聚醚聚氨酯的制备
称取实施例6所述聚四氢呋喃为软段的聚醚聚氨酯20.0g置于50ml锥形瓶中，溶解于150ml二氯甲烷中，置于冰浴中，加入100ml盐酸，搅拌，经过4小时，浓缩溶液，产物在乙醚中沉淀，将产物干燥，称取干燥的产物1.0g溶解于10ml氯仿中，用5ml饱和碳酸氢钠水溶液处理，收集有机相，浓缩，产物在乙醇中沉淀，干燥，得到侧链带有未保护氨基的以聚四氢呋喃为软段的聚醚聚氨酯。
实施例12：用聚酯聚氨酯包裹脂溶性药物紫杉醇
称取实施例1中所述聚丙交酯二醇为软段的聚酯聚氨酯0.5g置于50ml锥形瓶中，溶解于5ml二甲基亚砜中，加入紫杉醇0.1g，通过蠕动泵加入5ml去离子水，搅拌，室温反应6小时，产物置于截留分子量为5000g/mol的透析袋中，透析48小时，每隔2小时换水一次，得到的产物冻干。
实施例13：用聚酯聚氨酯包裹脂溶性药物西树碱
称取实施例2中所述聚己内酯二醇为软段的聚酯聚氨酯1g置于50ml锥形瓶中，溶解于3ml二甲基甲酰胺中，加入喜树碱0.2g，通过蠕动泵加入6ml去离子水，搅拌，室温反应8小时，产物置于截留分子量为5000g/mol的透析袋中，透析72小时，每隔4小时换水一次，得到的产物冻干。
实施例14：聚酯聚氨酯键合阿霉素及其纳米胶束冻干粉制备
称取实施例7所述侧链带有未保护氨基的以聚丙交酯二醇为软段的聚酯聚氨酯0.5g置于50ml锥形瓶中，溶于15ml二氯甲烷中，0℃条件下，向溶液中加入30mg氯甲酸对硝基苯酯(NPC)和0.01ml三乙胺(TEA)，0℃，搅拌4小时，在冷的乙醚中沉淀，真空干燥，得到NPC活化的聚合物PUNH-NPC，将200mg阿霉素加入PUNH-NPC氯仿溶液中，加入TEA，室温搅拌24h，将反应液置于截留分子量为3500g/mol的透析袋中，水中透析3天，每隔6小时换水，得到的产物冻干。
实施例15：聚醚聚氨酯键合键合四价羧基化奥沙利铂及其纳米胶束冻干粉制备
称取实施例9所述的侧链带有未保护氨基的以聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯1.0g置于50ml锥形瓶中，溶解于10ml去离子水中，一次加入0.5g四价羧基化奥沙利铂，120mgEDC.HCl和60mgNHS，搅拌，室温反应8小时，产物置于截留分子量为5000g/mol的透析袋中，透析48小时，每隔3小时换水，产物冻干。
实施例16：聚醚聚氨酯键合阿霉素及其纳米胶束冻干粉制备
称取实施例10所述的侧链带有未保护氨基的以聚氧化丙烯-氧化乙烯为软段的聚醚聚氨酯1.5g置于50ml锥形瓶中，溶解于15ml二甲基亚砜，依次加入0.6g阿霉素，140mg DCC和70mg NHS，搅拌，室温反应8小时，乙醚中沉淀处理，干燥，称取干燥产物0.5g溶于1ml二甲基亚砜中，通过蠕动泵加入5ml去离子，搅拌3小时，产物置于截留分子量为5000g/mol的透析袋中，透析96小时，每隔8小时换水一次，产物冻干。
实施例17：聚醚聚氨酯键合荧光探针分子FITC及其纳米胶束的制备
称取实施例9所述的侧链带有未保护氨基的以聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯0.5g置于50ml的锥形瓶中，溶解于20ml水中，加入100mg的FITC，室温条件下，避光反应8小时，反应结束后，产物置于截留分子量为3500g/mol的透析袋中，避光条件下，去离子水透析5天，每隔6小时换水，产物冻干。
实施例18：聚醚聚氨酯键合荧光探针分子RhB及其纳米胶束的制备
称取实施例9所述侧链带有未保护氨基的以聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯0.5g置于50ml的锥形瓶中，溶解于20ml水中，加入150mg罗丹明，加入300mgEDC·HCl和150mg NHS，搅拌，避光条件下，室温反应12h，反应完毕后，产物置于截留分子量3500g/mol的透析袋中，避光条件下，去离子水中透析5天，每个6小时换水，产物冻干。
实施例19：聚醚聚氨酯键合靶向单元乳糖酸及其纳米胶束的制备
称取实施例9所述的侧链带有未保护氨基的以聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯1.0g置于50ml的锥形瓶中，溶解于100ml去离子水中，加入50mg乳糖酸，加入70mg EDC·HCl和60mg NHS，搅拌，室温反应10小时，产物置于截留分子量为3500g/mol的透析袋中，用蒸馏水透析48小时，每隔3小时换水一次，透析完毕后，产物冻干。
图3为本发明实施例19制备的键合了乳糖酸的可生物降解聚氨酯的核磁谱图，通过与乳糖酸（LA）和侧链带有未保护氨基聚乙二醇为软段的聚醚聚氨酯（PUNH）核磁对照，说明乳糖酸成功的接枝到PUNH上。
实施例20：聚醚聚氨酯键合靶向单元叶酸及其纳米胶束的制备
称取实施例10所述的侧链带有未保护氨基的以聚氧化丙烯-氧化乙烯为软段的聚醚聚氨酯0.4g置于50ml的锥形瓶中，溶解于100ml N,N二甲基甲酰胺，加入35mg叶酸，加入50mg DCC和45mg NHS，搅拌，室温反应10小时，产物乙醚中沉淀处理，干燥产物。
实施例21：聚醚聚氨酯键合乳糖酸和4价奥沙利铂及其纳米胶束的制备
称取实施例19中所述聚合物1.0g，溶解于100ml水中，加入320mg的4价羧基化顺铂，加入150mg EDC·HCl和120mg NHS，搅拌，室温反应6小时，产物置于截留分子量为3500g/mol的透析袋中，用蒸馏水透析24小时，每隔3小时换水一次，透析完毕后，冻干产物。
图4为本发明实施例21制备的键合了乳糖酸和4价奥沙利铂的可生物降解聚醚聚氨酯胶束的透射电镜照片和用光散射方法测得的粒径分布图，从图中可知，该纳米胶束的粒径为130nm。
图5为本发明小分子四价羧基化奥沙利铂（Oxaliplatin(IV)-COOH）、实施例15制备的键合了4价奥沙利铂的可生物降解聚氨酯前药（PUNH/Pt(IV)）和实施例21制备的健合了乳糖酸和4价奥沙利铂的可生物降解前药（PUNH-LA/Pt(IV)）在小鼠体内的血液消除曲线；从图中可以看出，PUNH-LA/Pt(IV)和PUNH/Pt(IV)具有相似的药物动力学，5分钟时，血液中大约含有注射总量65%的药物，经过0.5小时和24小时后，仍然有50%和20%的药物，然而，对于Oxaliplatin(IV)-COOH，血液中只保留了2.2%和0.14%的药物。因此，与小分子药物四价羧基化奥沙利铂相比，靶向药物PUNH-LA/Pt(IV)在血液中的循环时间要明显的延长，显著的提高了药效。
图6为本发明小分子奥沙利铂（Oxaliplatin（II））、四价羧基化奥沙利铂（Oxaliplatin(IV)-COOH）、实施例15制备的键合了4价奥沙利铂的可生物降解聚氨酯非靶向药物（PUNH/Pt(IV)）和实施例21制备的健合了乳糖酸和4价奥沙利铂的可生物降解靶向药物（PUNH-LA/Pt(IV)）在不同给药剂量下小鼠体内的抑制肿瘤生长曲线图。图中，a代表生理盐水（Saline）的曲线，b代表在给药剂量为5mg Pt/Kg时Oxaliplatin(II)/(5mg Pt/kg)的曲线，c代表在给药剂量为5mg Pt/Kg时Oxaliplatin(IV)-COOH/(5mg Pt/kg)的曲线，d代表在给药剂量为10mg Pt/Kg时PUNH/Pt(IV)/(10mg Pt/kg)的曲线，e代表在给药剂量为20mgPt/Kg时PUNH/Pt(IV)/(20mg Pt/kg)的曲线，f代表在给药剂量为10mg Pt/Kg时PUNH-LA/Pt(IV)/(10mg Pt/kg)的曲线，g代表在给药剂量为20mg Pt/Kg时PUNH-LA/Pt(IV)/(20mg Pt/kg)的曲线，实验结果表明：在同等给药剂量的情况下，靶向药物抑瘤效果要明显优于非靶向药物，在给药剂量为20mg Pt/Kg时，靶向药物显著的抑制住肿瘤的生长，在整个实验期间内，肿瘤体积没有发生大的变化。
Claims (14)
1.侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，其特征在于，该聚氨酯由软段和硬段构成，所述的软段为可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇，硬段由脂肪族二异氰酸酯和扩链剂构成，硬段上带有自由的或被保护的氨基，结构式如下：
式中，R1为脂肪族二异氰酸酯，为可生物降解聚酯或为可生物降解聚醚，R2为H或氨基的保护基团，x=1～5，y=1～50。
2.如权利要求1所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，其特征在于，所述的可生物降解聚酯二醇为聚丙交酯二醇，聚己内酯二醇，聚乙交酯二醇，聚碳酸酯二醇，或者是丙交酯、乙交酯、己内酯和脂肪族环状碳酸酯的二元或三元无规共聚物二醇。
3.如权利要求1所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，其特征在于，所述的可生物降解聚醚二醇为聚乙二醇、聚氧化丙烯-氧化乙烯二醇或聚四氢呋喃二醇。
4.如权利要求1所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，其特征在于，所述的脂肪族二异氰酸酯为六次甲基二异氰酸酯、1,4-丁烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯或赖氨酸衍生物二异氰酸酯。
5.如权利要求1所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，其特征在于，所述的氨基的保护基团为叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-氯苄氧羰基或芴甲氧羰基。
6.如权利要求1所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的制备方法，其特征在于，具体如下：
Ⅰ当R2为氨基的保护基团时，步骤如下：
(1)将可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇溶解于溶剂中，加入脂肪族多异氰酸酯和催化剂，在70～90℃条件下反应0.5～5小时，获得异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液；
(2)将步骤（1）得到的异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液和扩链剂在70～90℃反应1～8小时，减压蒸馏去除溶剂，得到侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，即侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯；
Ⅱ当R2为H时，步骤如下：
(1)将可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇溶解于溶剂中，加入脂肪族多异氰酸酯和催化剂，在70～90℃条件下反应0.5～5小时，获得异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液；
(2)将步骤（1）得到的异氰酸酯封端的聚酯或聚醚溶液和扩链剂在70～90℃反应1～8小时，减压蒸馏去除溶剂，得到侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯；
(3)将步骤（2）得到的侧链带有被保护氨基的聚氨酯在脱保护试剂的作用下，脱除保护基团，得到侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯，即侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯。
7.如权利要求6所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的制备方法，其特征在于，所述的脂肪族多异氰酸酯中的异氰酸酯与可生物降解聚酯二醇或可生物降解聚醚二醇中羟基的摩尔比为(1.2～3.0):1。
8.如权利要求6所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的制备方法，其特征在于，所述的扩链剂为2,2-被保护二氨甲基-1,3-丙二醇，具有下列结构：
9.如权利要求6所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的制备方法，其特征在于，所述脱保护试剂为三氟乙酸、溴化氢、盐酸或硅胶。
10.如权利要求1～9任何一项所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的用途，其特征在于，该侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯作为药物载体使用。
11.如权利要求10所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的用途，其特征在于，所述的侧链带有被保护氨基的可生物降解聚氨酯包裹脂溶性药物分子和水溶性药物分子，所述脂溶性药物为阿霉素、喜树碱及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇或脂溶性铂类抗癌药，所述水溶性药物为阿霉素的盐酸盐、多肽、蛋白或核酸类药物。
12.如权利要求10所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的用途，其特征在于，所述的侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯用于键合药物分子，所述药物分子为阿霉素、喜树碱及其衍生物、紫杉醇、多西紫杉醇或脂溶性铂类抗癌药。
13.如权利要求10所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的用途，其特征在于，所述的侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯用于键合荧光分子，所述荧光分子为FITC、罗丹明B、及其它带有COOH、NCO或NCS基的荧光染料。
14.如权利要求10所述的侧链带有氨基的可生物降解聚氨酯的用途，其特征在于，所述的侧链带有未保护氨基的可生物降解聚氨酯的用于键合靶向分子，所述靶向功能的分子为可与氨基反应的单糖、二糖、多糖、RGD、叶酸、乳糖酸、穿膜肽或转铁蛋白。
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