CN105395481A - 一种含有姜黄素的聚合物胶束载药系统及其制备方法和应用 - Google Patents
一种含有姜黄素的聚合物胶束载药系统及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种姜黄素胶束载药系统及其制备方法，以及其治疗肿瘤方面疾病的应用，所述载药系统由质量分数为80％-99.9％的两亲性嵌段共聚物和质量分数为0.1-20％的姜黄素组成，所述两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，亲水性链段为分子量100-6000的聚乙二醇或分子量300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链段为分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性链段以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.1-30∶1；还提供了该载药系统在制备治疗肿瘤药物的应用。
Description
技术领域
本发明提供了一种姜黄素胶束载药系统及其制备方法，以及其治疗肿瘤方面疾病的应用，属于药物领域。
背景技术
姜黄素(curcumin)为中药姜黄(CurcumalongaL.)中的多酚类化合物。近年研究表明：姜黄素对肿瘤癌变的三个阶段均有很强的防治作，为一具有多靶点特征的天然肿瘤化学预防剂和治疗剂。姜黄素通过调节与肿瘤增值、凋亡、浸润和新生血管生成的相关基因实现抗肿瘤作用。
聚合物胶束是近年来发展起来的一种稳定的胶体分散体系。胶束通常由双亲性嵌段高分子聚合物通过自组装形成，其疏水链段向内，亲水链向外，呈现典型的“核-壳”结构。聚合物胶束可以显著提高难溶性药物的溶解度；疏水性的药物包裹于胶束的核中，可以降低药物的毒副反应；此外，胶束作为一种纳米药物递释系统，可通过增强渗透效应(EnhancedPermeabilityandRetentionEffect，EPR效应)达到肿瘤组织被动靶向的目的。
为了有效发挥纳米载体的EPR效应，提高药物的瘤组织靶向性，就要求载体能够在血液中保持稳定，通过纳米载体在血液中长时间的循环提高进入肿瘤组织的机率。然而，对自组装聚合物胶束而言，近年来的研究发现：胶束在进入血液后的极短时间内药物便释放出来，释放的药物基本通过无规扩散的方式完成组织和肿瘤的转运(JournalofControlledRelease164(2012)：108-114)。出现这一情况的主要原因是嵌段高分子中的疏水链段和药物之间的作用力较弱，胶束在进入血液后经过血液的稀释，药物很容易从胶束的核中扩散出来。由此可见，要提高胶束的稳定性，从而更有效的发挥被动靶向作用，核心的问题是增加疏水链段和药物分子之间的作用力。
大量的研究表明，姜黄素可能成为肿瘤预防和治疗非常有前景的候选药物。但由于其口服吸收差和严重的肝首过效应，其口服生物利用度小于1％，这极大限制了姜黄素的临床使用，也是其不能成为治疗药物的主要原因。诸多研究表明，由于姜黄素严重的肝首过效应，口服给药不能满足治疗所要求的血药浓度，这一点已经诸多的动物的体内药代动力学评价所证实。特别有说服力的例子是在美国进行的姜黄素治疗胰腺癌的二期临床研究。试验者给患者每天口服8.0克姜黄素，而患者能达到的血药浓度仅为22-41ng。
针对上述技术问题，发明人通过理论可行性论证和大量试验结果的收集，提供了一种姜黄素胶束载药系统，除含有有效量的姜黄素，该系统还包括了一种新型两亲性嵌合共聚物，该共聚物由亲水段和疏水段共同组成，亲水段选用了聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)，这两种具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解性，而疏水段则需用聚丙交酯，从而构建了PEG-PLA或mPEG-PLA聚合物，并在PEG-PLA或mPEG-PLA的末端羟基上引入芴甲氧羰基(Fmoc)基团，由于Fmoc基团中电子云的离域范围非常大，因此能够和含有苯环、双键等基团的药物之间形成很强的共轭作用，而姜黄素也恰恰是富含苯环的药物，因此以此制备了高分子聚合物可以与姜黄素具有很强的相互作用，并将药物分子牢牢的限制于胶束的“核中”不易溶出，制得一种体内外具有高度稳定性的胶束载药系统，可以提高药物的肿瘤组织的靶向性。
此外，国外有文献报道，姜黄素对奥兹海默(老年痴呆)具有潜在的治疗效果，但是由于血脑屏障使脑部的药物浓度难以达到有效的治疗剂量，因此在新加坡进行的两个口服姜黄素治疗老年痴呆的临床试验均以失败告终。姜黄素胶束载药系统具有胶束制剂粒径较小，具有显著地穿过血脑屏障的效果。
发明内容
根据说明书技术背景内容，本发明所解决的技术问题是，提高聚合物胶束与姜黄素之间的作用力，从而使之在药物作用过程中，能够高度稳定的存在，提高姜黄素对于肿瘤组织的靶向性。
基于上述目的，本发明提供了一种姜黄素胶束载药系统，所述载药系统由质量分数为80％-99.9％的两亲性嵌段共聚物和质量分数为0.1-20％的姜黄素组成，所述两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，亲水性链段为分子量100-6000的聚乙二醇或分子量300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链为分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性链以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.1-30∶1。
在两亲性嵌合胶束载药系统中，疏水链也可以以其他氨基酸进行封端；进一步优选，疏水链可以苯丙氨酸进行封端。
上述载药系统，其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.5-10∶1。
由于甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯的分子量不同，导致它们组成载药系统稳定性有差异。所以，上述载药系统，优选地，亲水链为分子量300-4000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量300-5000的聚丙交酯；更优选，亲水链为分子量600-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量400-4000的聚丙交酯；其中，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.5-10∶1。
在本发明中说述的姜黄素，包括从天然植物中提取的姜黄素成分，也包括人工合成的姜黄素成分，还包括半合成(天然提取与人工合成)的姜黄素成分以及目前公知方法得到或购得的姜黄素成分；姜黄素或者姜黄素成分包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素的任意混合物和/或任意单体。
在本发明的优选实施例中，上述载药系统由质量分数为90％-97％的两亲性嵌段共聚物和质量分数为3-10％的姜黄素组成；所述亲水性链段是分子量为1500-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链是分子量1000-2000的聚丙交酯，该疏水性链以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端，甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.5-10∶1。
上述载药系统，其中疏水性链以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端，所述芴甲氧羧基的基团可以为6-芴甲氧羰基氨基或6-芴甲氧羰基氨基氧羰基氨基己酸的任一或组合。进一步优选，疏水性链以6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基苯丙氨酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基苯丙氨酸的任一或组合进行封端。
本发明所述的含有芴甲氧羧基的基团更优选为6-芴甲氧羰基氨基、6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸中的任一或其组合。
在本发明的优选实施例中，上述载药系统由质量分数为80％-99.9％的两亲性嵌段共聚物和质量分数为0.1-20％的姜黄素组成，优选，上述载药系统由质量分数为85％-98％的两亲性嵌段共聚物和质量分数为2-15％的姜黄素组成，即，共聚物的载药量2％-15％，更优选，由质量分数为90％-97％的两亲性嵌段共聚物和质量分数为3-10％的姜黄素组成；所述亲水性链段是分子量为1500-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链是分子量1000-2000的聚丙交酯，该疏水性链以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端。
优选地，所述的含有芴甲氧羧基的基团为6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸和/或6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸。
一般胶束载药系统中共聚物的载药量不超过5％，高于5％的载药量在业内比较难以做到，本发明的载药系统中共聚物的载药量能够达到甚至超过5％，最高可超过15％，提高了聚合物胶束与姜黄素之间的作用力，从而使之在药物作用过程中能够高度稳定的存在，提高姜黄素对于肿瘤组织的靶向性。这是本发明的比较明显的有益效果，也是本发明创新点之一。
上述载药系统能够有效的解决了胶束疏水链与药物相互作用力弱，载药系统稳定性差的技术难题，这是本发明的另一方面的有益效果。
另外，人体试验的结果进一步证明：姜黄素口服生物利用度低是限制其发挥抗肿瘤效果的主要原因。因此，注射给药和延迟释放是提高姜黄素抗肿瘤效果的主要措施，但姜黄素不溶于水，即使采用常规增溶技术制成注射剂仍然难以有效的降低姜黄素在血液中的代谢速度从而保持有效地的血药浓度。姜黄素用于肿瘤化疗的另一个显著临床价值是对抗多种细胞毒类药物的多药耐药性，达到减毒增效的效果。诸多体内外研究表明：姜黄素具有确切的抗多药耐药性。因此，设计一种缓慢释放的注射给药系统，从而保持合适的血药浓度和治疗时间是提高姜黄素防治肿瘤的临床效果的唯一办法。
因此将所需载药系统可以采用冻干制剂给药就显得尤为重要。
本发明提供的姜黄素胶束载药系统，除含有有效量的姜黄素，还包括了一种新型两亲性嵌合共聚物，该共聚物由亲水段和疏水段共同组成，亲水段选用了聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)，这两种具有聚合物具有良好的生物相容性和生物可降解性，而疏水段则需用聚丙交酯，从而构建了PEG-PLA或mPEG-PLA聚合物，并在PEG-PLA或mPEG-PLA的末端羟基上引入芴甲氧羰基(Fmoc)基团，由于Fmoc基团中电子云的离域范围非常大，因此能够和含有苯环、双键等基团的药物之间形成很强的共轭作用，而姜黄素也恰恰是富含苯环的药物，因此以此制备了高分子聚合物可以与姜黄素具有很强的相互作用，并将药物分子牢牢的限制于胶束的“核中”不易溶出，制得一种体内外具有高度稳定性的胶束载药系统，可以提高药物的肿瘤组织的靶向性。
在本发明中说述的姜黄素，包括从天然植物中提取的姜黄素成分，也包括人工合成的姜黄素成分，还包括半合成(天然提取与人工合成)的姜黄素成分以及目前公知方法得到或购得的姜黄素成分；姜黄素或者姜黄素成分包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素的任意混合物和/或任意单体。
在本发明的实施例中，提供了一种载药系统的制备方法，包括
(1)将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇加入到聚合瓶中，升温搅拌并抽真空，冷却后加入丙交酯，辛酸亚锡，反应物高温聚合后产物用二氯甲烷溶解，沉淀后过滤得固体聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物；
(2)将芴甲氧羰基氨基用无水四氢呋喃溶解后加入三乙胺，降温后加入新戊酰氯，有沉淀生成，反应物升温后继续反应，过滤除去杂质后蒸发溶剂至干，得粘稠液体为芴甲氧羰基氨基的新戊酐；
(3)将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，4-吡咯烷基吡啶，将此溶液冷却后，将上述反应所得的芴甲氧羰基氨基的新戊酐溶解于二氯甲烷中，后加入到聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物的二氯甲烷溶液中，搅拌后升温，继续搅拌反应。反应物沉淀后过滤得固体即为芴甲氧羰基氨基封端的聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段聚合物；
(4)将聚合物和姜黄素制成胶束溶液。
在本发明的优选实施例中，还提供了一种载药系统的制备方法，包括：
(1)mPEG-PLA的合成
将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇加入到聚合瓶中，升温搅拌并抽真空，冷却后加入丙交酯，辛酸亚锡，反应物经过高温聚合后产物用二氯甲烷溶解，沉淀后过滤得固体聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物；
(2)酸酐制备
将6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸用无水四氢呋喃溶解后加入三乙胺，降温后加入新戊酰氯，有沉淀生成，反应物升温后继续反应，过滤除去杂质后蒸发溶剂至干，得粘稠液体为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐；
(3)封端反应
将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，4-吡咯烷基吡啶，将此溶液冷却后，将上述反应所得的6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐溶解于二氯甲烷中，后加入到聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物的二氯甲烷溶液中，搅拌后升温，继续搅拌反应。反应物沉淀后过滤得固体即为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸封端的聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段聚合物；
(4)胶束冻干合成
将聚合物、姜黄素和和合适的药物辅料制成胶束溶液后进行冻干。
根据上述的制备方法，本发明还提供了一种优选的方法，包括以下步骤：
(1)10g甲氧基聚乙二醇2000加入到聚合瓶中，升温搅拌并抽真空，冷却后加入丙交酯11g，辛酸亚锡5.5mg，反应物高温聚合后产物用二氯甲烷溶解，沉淀后过滤得白色固体既为mPEG-PLA嵌段聚合物；
(2)11.7g6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸用无水四氢呋喃溶解后加入3-10mL三乙胺，降温后加入新戊酰氯2-5mL，有沉淀生成。反应物升温后继续反应1h，过滤除去杂质后蒸发溶剂至干，得粘稠液体为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐；
(3)20gmPEG-PLA溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺5mL，4-吡咯烷基吡啶1.0g，将此溶液冷却后，将上述反应所得的6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐溶解于二氯甲烷中，后加入到mPEG-PLA的二氯甲烷溶液中，搅拌反应1h后升温，继续搅拌反应。反应物沉淀后过滤得固体既为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段聚合物(mPEG-PLA-Lys(Fmoc))。
本发明还提供了所述载药系统制备成冻干制剂的制备方法，包括：
将上述步骤(4)所制得胶束溶液与冻干辅料混合冻干，即制得冻干制剂。
优选所述冻干步骤前还有无菌处理的步骤。
上述合成工艺路线如下：
(4)将聚合物、姜黄素和和合适的药物辅料制成胶束溶液后进行冻干。
根据上述所述方法，其中药物辅料为冻干赋形剂，优选在冻干步骤前具有无菌处理步骤。所述冻干赋形剂可以为乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸钠或者明胶的一种或多种组合，优选乳糖或甘露醇。
根据上述制备方法，优选100mg姜黄素和1900mgmPEG-PLA-Lys(Fmoc)于45℃下溶解于20mL乙醇，旋转蒸发去除乙醇后加入20mL超纯水溶解药膜，所得溶液经0.22um滤膜过滤后加入500mg甘露醇后冻干得到姜黄素胶束冻干粉。
通过上述方法可以制备得到了一种姜黄素胶束载药系统的冻干制剂。
本发明还提供了含有上述载药系统的冻干制剂，所述冻干制剂由载药系统和冻干辅料组成，姜黄素与冻干辅料的的重量比是1∶0.1-50，优选，姜黄素与冻干辅料的重量比是1∶0.5-30，更优选，姜黄素与冻干辅料的重量比是1∶1-10。所述冻干辅料为乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸钠或者明胶的一种或多种组合。
在本发明的优选实施例中，上述载药系统中所述的两亲性嵌段共聚物中姜黄素及药学辅料的重量比是1∶0.5-30，所述的共聚物载药量为2-15％，所述亲水性链段是分子量为1500-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链是分子量1000-2000的聚丙交酯，该疏水性链以含有芴甲氧羧基的基团进行封端；所述的药物辅料是乳糖或甘露醇。
本发明载有姜黄素的聚合物胶束冻干制剂，大大提高了姜黄素的溶解度，且制备的胶束粒径小，包封率高，稳定性好，具有被动靶向和长循环等特点，其中mPEG-PLA-Lys(Fmoc)嵌段聚合物具有克服多药耐药的效果，制备成的胶束能显著增加药物在细胞内的蓄积，可应用在逆转肿瘤多耐药领域，有很好的应用前景。
本发明还提供了含有姜黄素的载药系统在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
附图说明
图1为合成mPEG2000-PLA1300聚合物的分子量和分子量分布体系。
图2为甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(mPEG2000-PLA1300-Lys(Fmoc))的核磁氢谱。
具体实施方式
发明人通过以下实验来验证本发明化合物的实用性和有益效果。
再次重申：以下实验只是本发明研发过程中众多实验中的示例性实验，并未涵盖和穷尽了发明人为本发明所做的所有实验，目的仅仅在于用那些数据来阐述本发明所具有了特点和应用。
实施例1
甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物的制备
1)mPEG2000-PLA1300的合成
10g甲氧基聚乙二醇2000加入到聚合瓶中，升温至130℃搅拌并抽真空1h，冷却至室温后加入D，L-丙交酯11g，辛酸亚锡5.5mg，真空密闭聚合瓶，反应物在130℃聚合15h后产物用二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀后过滤得白色固体既为mPEG2000-PLA1300嵌段共聚物，核磁计算聚合物分子量为3300，凝胶渗透色谱(GelPermeationChromatography，GPC)测定高分子的分子量及分子量分布系数分别为4596，1.06。(如图1及图1相关数据表1)。
表1广义相对峰值
2)封端反应
11.7g6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸用50mL无水四氢呋喃溶解后加入3.5mL三乙胺，降温至-10℃后加入新戊酰氯3.05mL，立刻有白色沉淀生成。反应物升温至0℃反应2h后继续升温至25℃反应1h，过滤除去不溶物后蒸发溶剂至干得无色粘稠液体为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐。
20gmPEG2000-PLA1300溶解于100mL二氯甲烷，加入三乙胺3.5mL，4-吡咯烷基吡啶0.37g，将此溶液冷却至0℃后，将上述反应所得的6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐溶解于50mL二氯甲烷后加入到mPEG-PLA的二氯甲烷溶液中，搅拌反应1h后升温至25℃继续搅拌反应24h。反应物用冰乙醚沉淀后过滤得白色固体既为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(mPEG2000-PLA1300-Lys(Fmoc))核磁氢谱见图2。
实施例2
1)mPEG2000-PLA1000的合成
10g甲氧基聚乙二醇2000加入到聚合瓶中，升温至130℃搅拌并抽真空1h，冷却至室温后加入D，L-丙交酯7g，辛酸亚锡3mg，真空密闭聚合瓶，反应物在130℃聚合15h后产物用二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀后过滤得白色固体既为mPEG2000-PLA1000嵌段共聚物，核磁计算聚合物分子量为3000，GPC测定高分子的分子量及分子量分布系数分别为3943，1.05。
2)封端反应
11.7g6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸用50mL无水四氢呋喃溶解后加入3-10mL三乙胺，降温至-10℃后加入新戊酰氯2-5mL，立刻有白色沉淀生成。反应物升温至0℃反应2h后继续升温至25℃反应1h，过滤除去不溶物后蒸发溶剂至干得无色粘稠液体为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐。
20gmPEG2000-PLA1000溶解于100mL二氯甲烷，加入三乙胺3.5mL，4-吡咯烷基吡啶0.37g，将此溶液冷却至0℃后，将上述反应所得的6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐溶解于50mL二氯甲烷后加入到mPEG-PLA的二氯甲烷溶液中，搅拌反应1h后升温至25℃继续搅拌反应24h。反应物用冰乙醚沉淀后过滤得白色固体既为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(mPEG2000-PLA1000-Lys(Fmoc))
实施例3
1)mPEG2000-PLA1500的合成
10g甲氧基聚乙二醇2000加入到聚合瓶中，升温至130℃搅拌并抽真空1h，冷却至室温后加入D，L-丙交酯13g，辛酸亚锡6mg，真空密闭聚合瓶，反应物在130℃聚合15h后产物用二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀后过滤得白色固体既为mPEG2000-PLA1300嵌段共聚物，核磁计算聚合物分子量为3500，GPC测定高分子的分子量及分子量分布系数分别为4746，1.06。
2)封端反应
11.7g6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸用50mL无水四氢呋喃溶解后加入3.5mL三乙胺，降温至-10℃后加入新戊酰氯3.05mL)，立刻有白色沉淀生成。反应物升温至0℃反应2h后继续升温至25℃反应1h，过滤除去不溶物后蒸发溶剂至干得无色粘稠液体为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐。
20gmPEG2000-PLA1500溶解于100mL二氯甲烷，加入三乙胺3.5mL，4-吡咯烷基吡啶0.37g，将此溶液冷却至0℃后，将上述反应所得的6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐溶解于50mL二氯甲烷后加入到mPEG-PLA的二氯甲烷溶液中，搅拌反应1h后升温至25℃继续搅拌反应24h。反应物用冰乙醚沉淀后过滤得白色固体既为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(mPEG2000-PLA1500-Lys(Fmoc))
实施例4
1)mPEG2000-PLA1800的合成
10g甲氧基聚乙二醇2000加入到聚合瓶中，升温至130℃搅拌并抽真空1h，冷却至室温后加入D，L-丙交酯15g，辛酸亚锡8mg，真空密闭聚合瓶，反应物在130℃聚合15h后产物用二氯甲烷溶解，冰乙醚沉淀后过滤得白色固体既为mPEG2000-PLA1800嵌段共聚物，核磁计算聚合物分子量为3800，GPC测定高分子的分子量及分子量分布系数分别为4938，1.06。
2)封端反应
11.7g6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸用50mL无水四氢呋喃溶解后加入3.5mL三乙胺，降温至-10℃后加入新戊酰氯3.05mL，立刻有白色沉淀生成。反应物升温至0℃反应2h后继续升温至25℃反应1h，过滤除去不溶物后蒸发溶剂至干得无色粘稠液体为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐。
20gmPEG2000-PLA1800溶解于100mL二氯甲烷，加入三乙胺3.5mL，4-吡咯烷基吡啶0.37g，将此溶液冷却至0℃后，将上述反应所得的6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐溶解于50mL二氯甲烷后加入到mPEG-PLA的二氯甲烷溶液中，搅拌反应1h后升温至25℃继续搅拌反应24h。反应物用冰乙醚沉淀后过滤得白色固体既为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(mPEG2000-PLA1800-Lys(Fmoc))。
实施例5
30mg姜黄素和由实施例1制得的mPEG2000-PLA1300-Lys(Fmoc)1470mg于45℃下溶解于20mL乙醇，旋转蒸发去除乙醇后加入2mL超纯水溶解药膜，所得溶液经过0.22um滤膜过滤后加入750mg甘露醇后冻干得到姜黄素胶束冻干粉，载药量2％。
实施例6
100mg姜黄素和实施例1制得的mPEG2000-PLA1300-Lys(Fmoc)1900mg于45℃溶解于20mL乙醇，旋转蒸发除乙醇后加入20mL超纯水溶解药膜，所得溶液经过0.22um滤膜过滤后加入500mg甘露醇后冻干得到姜黄素胶束冻干粉，载药量5％。
实施例7
150mg姜黄素和由实施例2制得的mPEG2000-PLA1000-Lys(Fmoc)14.85g于45℃下溶解于50mL乙醇，旋转蒸发去除乙醇后加入50mL超纯水溶解药膜，加入150mg甘露醇后所得溶液经过0.22um滤膜过滤后冻干得到姜黄素胶束冻干粉，载药量1％。
实施例8
75mg姜黄素和由实施例3制得的mPEG2000-PLA1500-Lys(Fmoc)675mg于45℃下溶解于10mL乙醇，旋转蒸发去除乙醇后加入10mL超纯水溶解药膜，所得溶液经过0.22um滤膜过滤后加入750mg蔗糖后冻干得到姜黄素胶束冻干粉，载药量10％。
实施例9
10mg姜黄素和由实施例4制得的mPEG2000-PLA1800-Lys(Fmoc)45mg于45℃下溶解于5mL乙醇，旋转蒸发去除乙醇后加入5mL超纯水溶解药膜，所得溶液经过0.22um滤膜过滤后加入250mg葡萄糖后冻干得到姜黄素胶束冻干粉，载药量18.2％。
实施例10
分别制备mPEG2000-PLA1300/姜黄素胶束溶液和mPEG2000-PLA1300-Lys(Fmoc)/姜黄素胶束溶液(药物浓度为2mg/mL)，分别在两种胶束溶液中加入胎牛血清(FBS)并调节血清浓度至50％，采用动态光散射测定不同时间胶束的粒径变化，两种姜黄素胶束的初始粒径均在24nm左右，然后mPEG2000-PLA1300-Lys(Fmoc)/姜黄素胶束在50％的血液溶液中12h后粒径依然没有明显变化；然而mPEG2000-PLA1300/姜黄素胶束在50％的血清溶液中测得的胶束粒径分布明显变宽，说明胶束发生了聚集。由此可见，mPEG2000-PLA1300-Lys(Fmoc)/姜黄素胶束具有很高的稳定性。
本发明所述超纯水为注射用水，为本领域技术人员公知。
本发明不局限于上述实施方式，任何人在本发明的启示下得出的其他任何与本发明相同或相近似的产品，均不排除在本发明的保护范围之外。
Claims (14)
1.一种姜黄素胶束载药系统，其特征在于，所述载药系统由质量分数为80％-99.9％的两亲性嵌段共聚物和质量分数为0.1-20％的姜黄素组成，所述两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，亲水性链段为分子量100-6000的聚乙二醇或分子量300-6000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链段为分子量200-6000的聚丙交酯，疏水性链段以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.1-30∶1。
2.根据权利要求1所述载药系统，其特征在于，亲水链为分子量300-4000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量300-5000的聚丙交酯；聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.5-10∶1。
3.根据权利要求1所述载药系统，其特征在于，亲水链为分子量600-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水链为分子量400-4000的聚丙交酯；聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.5-10∶1。
4.根据权利要求1-3任一项所述载药系统，其特征在于，所述载药系统由质量分数为90％-97％的两亲性嵌段共聚物和质量分数为3-10％的姜黄素组成；所述亲水性链段是分子量为1500-3000的甲氧基聚乙二醇，疏水性链段是分子量1000-2000的聚丙交酯，该疏水性链段以含有芴甲氧羧基的基团和/或含有苯环结构的氨基酸进行封端，甲氧基聚乙二醇与聚丙交酯的重量比例是0.5-10∶1。
5.根据权利要求1所述载药系统，其特征在于，所述的含有芴甲氧羧基的基团为6-芴甲氧羰基氨基、6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸、6-芴甲氧羰基氨基-2-苄氧羰基氨基己酸中的任一或其组合。
6.一种含有权利要求1所述载药系统的冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂由载药系统和冻干辅料组成，姜黄素与冻干辅料的的重量比是1∶0.1-50。
7.根据权利要求6所述的冻干制剂，其特征在于，所述姜黄素与冻干辅料的重量比是1∶0.5-30。
8.根据权利要求6所述的冻干制剂，其特征在于，所述姜黄素与冻干辅料的重量比是1∶1-10。
9.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，所述冻干辅料为乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸钠或者明胶的一种或多种组合。
10.一种权利要求1所述载药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇加入到聚合瓶中，升温搅拌并抽真空，冷却后加入丙交酯，辛酸亚锡，反应物高温聚合后产物用二氯甲烷溶解，沉淀后过滤得固体聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物；
(2)将芴甲氧羰基氨基用无水四氢呋喃溶解后加入三乙胺，降温后加入新戊酰氯，有沉淀生成，反应物升温后继续反应，过滤除去杂质后蒸发溶剂至干，得粘稠液体为芴甲氧羰基氨基的新戊酐；
(3)将聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，4-吡咯烷基吡啶，将此溶液冷却后，将上述反应所得的芴甲氧羰基氨基的新戊酐溶解于二氯甲烷中，后加入到聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇嵌段聚合物的二氯甲烷溶液中，搅拌后升温，继续搅拌反应。反应物沉淀后过滤得固体即为芴甲氧羰基氨基封端的聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段聚合物；
(4)将聚合物和姜黄素制成胶束溶液。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)10g甲氧基聚乙二醇2000加入到聚合瓶中，升温搅拌并抽真空，冷却后加入丙交酯11g，辛酸亚锡5.5mg，反应物高温聚合后产物用二氯甲烷溶解，乙醚沉淀后过滤得白色固体既为mPEG-PLA嵌段聚合物；
(2)11.7g6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸用无水四氢呋喃溶解后加入3-10mL三乙胺，降温后加入新戊酰氯2-5mL，有沉淀生成。反应物升温后继续反应1h，过滤除去杂质后蒸发溶剂至干，得粘稠液体为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐；
(3)20gmPEG-PLA溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺5mL，4-吡咯烷基吡啶1.0g，将此溶液冷却后，将上述反应所得的6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸新戊酐溶解于二氯甲烷中，后加入到mPEG-PLA的二氯甲烷溶液中，搅拌反应1h后升温，继续搅拌反应。反应物沉淀后过滤得固体既为6-芴甲氧羰基氨基-2-叔丁氧羰基氨基己酸封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段聚合物(mPEG-PLA-Lys(Fmoc))；
(4)将聚合物和姜黄素制成胶束溶液。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述载药系统制备成冻干制剂，包括以下步骤：
将步骤(4)所得胶束溶液与冻干辅料混合冻干，制得冻干制剂。
13.根据权利要求10所述制备方法，其特征在于，所述冻干步骤前有无菌处理的步骤。
14.一种权利要求1所述载药系统在制备治疗肿瘤疾病的药物的应用。
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