CN102120036B - 生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法 - Google Patents
生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法。所述的癌药物的结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及双亲性生物降解的高分子键合的Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法，属于化学合成新药及其制剂领域。
背景技术
自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的研究和应用得到长足的发展。先后对几千个铂系列化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入临床研究，有几个已获批准进入市场。
顺式二氯二氨合铂(II)，也称“顺铂”(Cisplatin，图1A)，是一种非细胞周期特异性抗癌药物，具有细胞毒性，能与DNA结合形成交叉键，破坏DNA的复制功能，导致细胞凋亡。临床实践证明顺铂具有较强的广谱抗癌作用，与多种抗肿瘤药具有协同作用，且无交叉耐药等特点，广泛用于卵巢癌，前列腺癌，睾丸癌，肺癌，鼻咽癌，食道癌，恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体肿瘤的治疗。然而，顺铂的水溶性低，重度消化道反应，骨髓抑制，听神经毒性以及容易对肾脏造成不可逆损伤等限制了其治疗指数的提高。
卡铂(Carboplatin)，即顺-1，1-环丁烷二羧酸二氨基合铂(图1B)，1980年由Clear等发现。卡铂为第二代铂类抗癌药，其作用与顺铂相似，卡铂的特点主要有：化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；其肾毒性、胃肠道反应、耳毒性和神经毒性较轻，不需水化利尿，使用方便。卡铂可作为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物。
奥沙利铂，即反式-1，2-二氨基环己烷的铂(II)顺草酸基络合物(platinum(II)cis-oxalatocomplex，图1C)，也是一种有效的抗肿瘤药物，药效与顺铂相同，且与顺铂无交叉耐药性，肾毒性和致吐性较低。它特别用于治疗结肠癌，但也有效地治疗胃癌，肝癌，肺癌，乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌，食道癌和其它的癌症。尽管如此，奥沙利铂作为抗肿瘤药还存在着溶解度低，易被分解破坏，骨髓抑制和肾脏毒性等缺点。
上述二价铂配合物(以下简称“铂(II)”)在化疗中已经广泛使用，临床上有一定疗效，但因为毒副作用很大，只能小剂量使用，因而疗效往往是有限的。近年研究发现，四价铂配合物(以下简称“铂(IV)”)相对于铂(II)而言，由于在竖直轴上多了两个配体，形成八面体结构，因而具有较低的反应活性，因而毒副作用很小。而某些铂(IV)进入细胞后由于细胞内的酸性环境(pH＝5)和还原环境(存在抗坏血酸，GSH，含硫醇的蛋白质等)，迅速转化为铂(II)，产生抗癌疗效。基于这一发现，人们合成了各种配体的铂(IV)，设法降低其还原电位，以便在细胞内迅速还原成铂(II)，从而形成了新一代的铂(IV)抗癌药物。其中从顺铂衍生的铂(IV)，基本结构是
其中铂的轴向配体中的R1和R2可以是氢、烷基、羰基等。其中以R1＝R2＝C(＝O)C5H11研究较多，它的特点是比R1＝R2＝H具有较低的还原电位和较好的脂溶性。为了有效地将铂(IV)药物输送到癌细胞，近年还开展了铂(IV)纳米载药体系的研究。其中Lippard等利用铂(IV)键合到PEG修饰的碳纳米管上，细胞试验结果，键合铂(IV)的IC50比小分子铂(IV)的IC50(0.02μM)及小分子铂(II)(0.05μM)要小很多(Lippard，J.Am.Chem.Soc.，129，8438-8439)。此外，Lippard等将铂(IV)通过寡核苷酸键合到金纳米颗粒表面，细胞试验表明这种金纳米粒子键合铂具有较好的细胞毒性(J.Am.Chem.Soc.，2009，131(41)，14652-14653)。为了实现铂(IV)的键合，上述配合物的轴向配体取为R1＝H，R2＝C(＝O)C2H4COOH。
近年来，聚合物键合药受到大家的极大关注。所谓“聚合物键合药”，就是将药物分子用共价键结合到高分子上，制成一定的剂型，采用相应的给药方式，将高分子连同药物送到病人体内，在生理条件下，药物分子从高分子上解离下来，发挥治疗作用。药物与高分子键合后可以改善亲油性药物的亲水性，在高分子的保护下，药物可以免受生理环境中酶和免疫系统的攻击，达到缓释和长效的目的。需要特别指出的是，如果两亲性聚合物键合药自组装成胶束，药物一般处于胶束的内核，由于与高分子结合牢固，一般不会通过扩散从胶束中逃逸出来。所以它既具有传统物理包埋胶束的优点，又避免了因动力学上的不稳定造成的药物突释，从而可提高药物的生物利用度和减少药物的毒副作用。张连芳等合成了在竖轴上含有酮功能基团的铂(IV)，通过席夫碱连接到带端氨基的PEG-PLGA上，合成出酸敏感的铂(IV)高分子键合药，但由于铂(IV)连接有两条分子量各1万的PEG-PLGA链，键合物中的铂含量仅为1.05％(Zhang L.，ACS Nano，2010，4(1)，251-258)，显然不能满足临床的使用要求。必须设计和合成综合性能优异的铂(IV)的高分子键合药。
发明内容
本发明的内容之一是提供一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物，其结构可以用下式表示：
其中，生物降解高分子是三嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸(MPEG-b-PES-b-PLL)，聚乙二醇嵌段的数均分子量1000-5000；聚酯嵌段为聚ε-己内酯、聚丙交酯或ε-己内酯与丙交酯的无规共聚物，数均分子量1000-5000；聚赖氨酸嵌段的数均分子量1000-5000；
其中，Pt(IV)是轴向双羟基配位的四价铂配合物铂(IV)，简写作Pt(IV)-(OH)2，包括(1)顺铂的双羟基铂(IV)配合物，简写为Pt(IV)-(OH)2-A；(2)卡铂的双羟基铂(IV)配合物，简写为Pt(IV)-(OH)2-B和(3)奥沙利铂的双羟基铂(IV)配合物，简写为Pt(IV)-(OH)2-C；它们的结构式如下：
它们分别通过丁二酸、戊二酸、己二酸或邻苯二甲酸作为间隔基连接在聚合物的聚赖氨酸嵌段的侧氨基上，其中铂在生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物中的质量含量5-20％。
本发明的内容之二是提供一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的合成方法，它包括以下步骤：
(1)制备聚乙二醇-b-聚酯两嵌段共聚物MPEG-b-PES-OH，为已知技术；即以聚乙二醇单甲醚(MPEG)为引发剂，以辛酸亚锡为催化剂引发ε-己内酯(CL)和/或丙交酯的开环聚合，制备聚乙二醇-b-聚酯两嵌段共聚物MPEG-b-PES-OH；
(2)将共聚物MPEG-b-PES-OH的端羟基转化为端氨基，即制备聚合物MPEG-b-PES-NH2；
(3)制备侧链带胺基的聚合物聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸(MPEG-b-PES-b-PLL)，为已知技术；即以带端氨基的聚乙二醇-b-聚酯为引发剂，引发赖氨酸的N-羰基酸酐(ZLL-NCA)聚合，制备得到侧链胺基被苄氧羰基保护的聚合物MPEG-b-PES-PZLL，进而通过三氟乙酸脱保护得到侧链带胺基的聚合物聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸(MPEG-b-PES-b-PLL)；
(4)顺铂、卡铂或奥沙利铂分别与双氧水反应，获得轴向双羟基配位的四价铂配合物Pt(IV)-(OH)2，再与丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、邻苯二甲酸酐中的一种酸酐反应生成轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x，1.0≤x＜2.0；
①其中，当x＝1时，轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x为轴向单羧酸配位的铂(IV)配合物，简写作Pt(IV)-COOH，包括Pt(IV)-COOH-A、Pt(IV)-COOH-B和Pt(IV)-COOH-C，它们分别是顺铂、卡铂和奥沙利铂与二酸酐的等摩尔反应产物，结构式如下：
②其中，当1.0＜x＜2.0时，轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x是上述Pt(IV)-COOH中的一种与下列12个羧酸双配位的铂(IV)配合物(Pt(IV)-(COOH)2)中源于同一种铂药和同一种酸酐的那一种的混合物，简写作Pt(IV)-(COOH)x；12个羧酸双配位的铂(IV)配合物(Pt(IV)-(COOH)2)分别是顺铂、卡铂和奥沙利铂与二酸酐的的反应产物：
(5)上述步骤(4)所述的轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x中的自由羧基与聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸上的聚赖氨酸的侧氨基反应，形成酰胺键，将轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x连接到高分子链上，获得一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物，即聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸-铂(IV)配合物，简写作MPEG-b-PES-b-PLL-Pt(IV)。
以聚ε-己内酯作为聚酯的代表，顺铂作为二价铂药的代表，以上制备过程用反应方程式表示如下：
以上合成步骤中，所述的步骤(1)和步骤(3)是已有技术，参见景遐斌等人的论文和专利：
Zhang XF，et al.Synthesis and characterization of the paclitaxel/MPEG-PLA blockcopolymer conjugate.Biomaterials，2005，26(14)，2121-2128；
Xie ZG，et al.Synthesis，self-assembly in water，and cytotoxicity ofMPEG-block-PLLA/DX conjugates.J.Biomed.Mater.Res.A，2009，88A(1)，238-245；
Xu XL，et al.Ultrafine PEG-PLA fibers loaded with both paclitaxel and doxorubicinhydrochloride and their in vitro cytotoxicity.Eur.J.Pharm.Biopharm.，2009，72(1)，18-25；
Piao LH，et al.Synthesis and characterization of PCL/PEG/PCL triblock copolymers byusing calcium catalyst.Polymer，2003，44(7)，2025-2031；
Deng C，et al.Synthesis and characterization of poly(ethylene glycol)-b-poly(L-lactide)-b-poly(L-glutamic acid)triblock copolymer.Polymer，2005，46(3)，653-659；
Deng C et al.A biodegra dable triblock copolymer poly(ethylene glycol)-b-poly(L-lactide)-b-poly(L-lysine)：Synthesis，self-assembly，and RGD peptide modification.Polymer 2007，48(1)，139-149。
本发明的内容之三是上述合成步骤(2)将共聚物MPEG-b-PES-OH的端羟基转化为端氨基，即制备MPEG-b-PES-NH2的方法，是将聚乙二醇-b-聚酯与甲基磺酰氯和叠氮化钠反应，首先将端羟基转化为端叠氮基，获得带端叠氮基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-N3，然后在钯碳催化剂存在下加氢还原，将叠氮转化为氨基，获得带端氨基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-NH2。
聚乙二醇-b-聚酯与甲基磺酰氯的反应在氯仿中进行，聚乙二醇-b-聚酯的浓度(w/v)5％至15％，甲基磺酰氯的摩尔用量为聚乙二醇-b-聚酯的2-5倍，并加入等同于甲基磺酰氯摩尔量的三乙胺作为酸吸收剂，反应温度0℃，反应时间2至4小时；用体积比为1∶2的甲醇/乙醚混合物沉淀磺酰化产物；
磺酰化产物与叠氮化钠的反应在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行，磺酰化产物浓度(w/v)5％至15％，叠氮化钠摩尔用量是磺酰化产物的5至20倍，在室温反应2至4天，然后蒸除溶剂，沉淀，获得带端叠氮基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-N3；
带端叠氮基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-N3的加氢还原反应在高压釜中进行，反应介质为甲醇和四氢呋喃体积比为1∶2至1∶8的混合溶液，带端叠氮基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-N3在混合溶液中的浓度(w/v)为1％至3％，使用活性碳担载的Pd(OH)2质量含量为10％的钯碳催化剂Pd(OH)2/C，该催化剂的用量是带端叠氮基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-N3质量的5％至15％，通入氢气，使氢气压力为1至3MPa，反应温度为室温至25-50℃，反应时间8至24小时；反应结束后卸压，过滤除去催化剂，蒸发除去溶剂，再用氯仿溶解，用体积比为1∶2的甲醇/乙醚混合液沉淀，获得端氨基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-NH2。
以聚ε-己内酯作为聚酯的代表，以上制备过程用反应方程式可表示如下：
本发明的内容之四是上述合成步骤(4)的制备铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x(1.0≤x＜2.0)的方法，包括以下步骤：
(1)把顺铂、卡铂或奥沙利铂分别与双氧水反应，获得双羟基铂(IV)配合物Pt(IV)-(OH)2；从顺铂出发合成Pt(IV)-(OH)2是已知技术，参见Kolishetti N，et al.Engineering of self-assembled nanoparticle platform for precisely controlled combinationdrug therapy.Proc Natl Acad Sci USA 2010，107：17939-17944；Dhar，et al.Polyvalentoligonucleotide gold nanoparticle conjugates as delivery vehicles for platinum(IV)wareheads.J Am Chem Soc 2009，131：14652-14653；从卡铂和奥沙利铂出发合成Pt(IV)-(OH)2，也是采用上述已知技术进行合成；
(2)将步骤(1)的轴向双羟基配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(OH)2与酸酐反应：反应在二甲基亚砜(DMSO)中进行，铂(IV)配合物Pt(IV)-(OH)2的浓度为10-20mg/mL，酸酐与铂(IV)配合物Pt(IV)-(OH)2的摩尔比为1.5∶1至5∶1，室温下，搅拌，反应时间8至24小时；反应结束后用丙酮沉析，丙酮用量是DMSO体积的5至15倍，沉析物依次用丙酮和乙醚洗涤，室温真空干燥，得到轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x，1.0≤x＜2.0；所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐或邻苯二甲酸酐；
其中，从顺铂轴向双羟基配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(OH)2合成轴向单羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-COOH的方法是已有技术。参考文献：Dhar S，et al.Polyvalentoligonucleotide gold nanoparticle conjugates as delivery vehicles for platinum(IV)wareheads.J Am Chem Soc 2009，131：14652-14653。
事实上，从轴向双羟基配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(OH)2出发合成轴向单羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-COOH，涉及到产品的分离和提纯。副产物有两种：未反应的原料Pt(IV)-(OH)2和轴向双羧基配位的产物Pt(IV)-(COOH)2。前者可以通过增加二酸酐的投料比来消除。而增加二酸酐的投料比会产生更多的轴向双羧基配位的副产物Pt(IV)-(COOH)2。为了充分利用铂药资源，提高载药比例和效率，降低产品成本，本发明特别推荐在下一步反应中直接使用上述混合反应产物，而不将两者分离提纯。这样做的另一个好处是轴向双羧基配位的产物Pt(IV)-(COOH)2有两个可反应羧基，与高分子反应时，可能引起交联，从而增加所形成胶束的稳定性。这对增加胶束血液循环时间，提高生物利用度十分有利。当然，过度交联会影响键合药的溶解性，是应该避免的。采用本专利所规定的反应条件，可以达到适度交联又不影响纳米胶束的制备。上述的混合反应产物统称为“羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x(1.0≤x＜2.0)”。
本发明的内容之五是上述合成步骤(5)中将铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x(1.0≤x＜2.0)键合到载体生物降解的高分子聚合物上，得到生物降解的高分子与铂(IV)键合物的方法如下：
用1-乙基-3-二甲氨丙基-碳二亚胺(EDC，1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，N-hydroxysuccinimide)活化铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x(1.0≤x＜2.0)上的自由羧基；然后与侧链带胺基的聚合物聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸(MPEG-b-PES-b-PLL)上的聚赖氨酸嵌段的侧氨基反应，形成酰胺键，从而将铂(IV)配合物连接到所述的高分子链上。
以顺铂的Pt(IV)-COOH为例，此过程的反应方程式如下：
其中铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x(1.0≤x＜2.0)可以是羧酸单配位的铂(IV)配合物(x＝1)，简称Pt(IV)-COOH，为下列十二个中的一种：
也可以是上述Pt(IV)-COOH中的一种与下列十二个羧酸双配位的铂(IV)配合物(Pt(IV)-(COOH)2)中源于同一种铂药和同一种酸酐的那一种的混合物，即Pt(IV)-(COOH)x，1.0＜x＜2.0：
①用EDC和NHS活化羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x(1.0≤x＜2.0)上的自由羧基的反应在水体系中进行，首先配制Pt(IV)-(COOH)x(1.0≤x＜2.0)的水溶液，浓度为0.05mM到8mM；其次将EDC和NHS溶解在蒸馏水中，EDC和NHS的摩尔浓度相同，为1mM到10mM；然后将EDC和NHS的水溶液加入到Pt(IV)-(COOH)x(1.0≤x＜2.0)的水溶液中，EDC和NHS与Pt(IV)-(COOH)x上的Pt的摩尔比分别为1∶1∶1至1∶1∶0.5，搅拌下室温反应10至30分钟，至反应混合物澄清；
②活化的羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x(1.0≤x＜2.0)与侧链带胺基的聚合物聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸MPEG-b-PES-b-PLL的键合方法如下：键合在水体系中进行，首先将载体高分子MPEG-b-PES-b-PLL溶解在蒸馏水中，质量浓度为1‰至1％；然后将活化的羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x(1.0≤x＜2.0)的水溶液滴加到聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸MPEG-b-PES-b-PLL溶液中，羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x(1.0≤x＜2.0)中的铂与聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸MPEG-b-PES-b-PLL中氨基的摩尔比是1∶1至4∶1，反应混合物在室温搅拌反应12至24小时，然后对蒸馏水透析12至24小时，除去其中未反应铂药和其它小分子杂质，最后冷冻干燥，得到一种生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物MPEG-b-PES-b-PLL-Pt(IV)。
本发明的内容之六是将上述生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物制成纳米胶束冻干粉的方法，包括以下步骤：
(1)将所述的生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物MPEG-b-PES-b-PLL-Pt(IV)溶解在DMSO中，生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的质量/体积浓度为1‰至1％；
(2)在搅拌下向生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶液中滴加二次蒸馏水，水体积为溶液体积的3至10倍；
(3)将所形成的胶束溶液进行透析，除去残留溶剂DMSO；
(4)将除去溶剂的胶束溶液浓缩到固含量0.5至1.0％(w/v)；
(5)冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的纳米胶束冻干粉针剂。
本发明的内容之七是进一步改进上述生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物制成纳米胶束冻干粉的方法，即在制备步骤(4)、(5)之间增加一个步骤：在浓缩到0.5％至1.0％(w/v)的胶束溶液中添加生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物质量的50％至200％的增溶剂乳糖、甘露醇、水解明胶、氯化钠、葡萄糖或它们的混合物，搅拌混合均匀。
有益效果：用上述方法制备的生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的纳米胶束，呈园球形，直径50-200nm，铂质量含量5-20％，可以分散在注射用水中进行静脉注射或点滴。典型样品的显微照片和用DLS测定的粒径分布见图3。
研究表明，本发明制备的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束在弱酸性条件下或者在还原剂存在下，能够释放出铂配合物，图4是铂配合物释放的动力学曲线。由图4A可见，在pH＝7.4和pH＝5.0的PBS缓冲溶液中，Pt(IV)都能释放，pH＝5.0时释放较快。因为在癌细胞内部呈弱酸性，Pt(IV)的释放速度较快，有利于发挥疗效。图4B表明，在抗坏血酸的存在下，含Pt药物的释放速度很快，这对发挥疗效更为有利，因为在细胞的内部，存在多种还原性物质，如抗坏血酸、谷胱甘肽、含硫醇的蛋白等，它们的含量往往在5mM的数量级，因而有利于Pt(IV)通过还原成Pt(II)而释放。
为了证明在还原剂的存在下，释放出来的是Pt(II)，我们建立了专门的HPLC-ICP-MS方法，即通过HPLC方法分离释放物质，利用各流出峰的保留时间确定释放物质的结构，利用ICP-MS测定其含量。根据色谱定性的需要，制备了相关的标准化合物，测定其保留时间，以便和未知物比对。
图5给出了从顺铂出发制备的代表性药物胶束释放产物的HPLC-ICP-MS谱图，可见：(1)在强还原条件下(谱线a)，只释放出Pt(II)(保留时间100s)；(2)在弱酸条件下，释放产物是前文的Pt(IV)-1(保留时间92s)和Pt(IV)-COOH(保留时间161s)；5天的长时间水解，将Pt(IV)-COOH转化为Pt(IV)-1；(3)在弱酸和弱还原条件下，产物比较复杂，但主要的色谱峰是Pt(II)(保留时间100s)。而且，在实验条件下，没有检测到“带长尾巴”的色谱峰，说明铂药的释放，主要通过Pt-OOC的断裂或丁二酸与主链之间的CONH的水解实现，而不是通过高分子主链的降解。由这些结果可以推论，在细胞内环境中，本发明的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物胶束主要是通过Pt(IV)还原成Pt(II)而从分子链上掉下来。而Pt(II)正是“顺铂”，所以我们可以说：本发明的Pt(IV)键合药是顺铂的高分子前药。
本发明的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物是纳米胶束冻干粉针剂，因而通过注射或点滴，进入人体后，可以通过“细胞内吞”的途径进入癌变细胞。为了证明这一点，我们进行了下列的实验：
(1)将一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束和对照药物分别放在细胞培养液中，经2和6小时培养后用胰酶消化，充分洗涤后测定细胞中的铂元素含量和总蛋白量，计算单位蛋白中的铂含量。表1列出了测定结果。可见，生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物6小时的细胞摄入量是Pt(II)的近10倍，Pt(IV)-COOH的40倍。可见铂配合物高分子化和胶束化后，细胞摄入的效率大幅度提高。这正是本发明键合药的优点和特点之一。
表1不同药物(铂含量全是5μM)加入SKOV-3细胞培养液中共培养6小时后的细胞中的铂含量(单位：ng铂/mg蛋白)
| 药物 | 顺铂 | Pt(IV)-COOH | 高分子-Pt(IV)键合药 |
| 培养2小时 | 33.8 | 18.6 | 141 |
| 培养6小时 | 112 | 26.2 | 1097 |
(2)将键合药纳米胶束用Rhodamine B标记，放在细胞培养液中，经6小时培养和充分洗涤后用荧光显微镜观察，图6是观察结果，可见带荧光的药物颗粒确实存在于细胞浆，并且充满细胞浆，证明了“细胞内吞”的效果。
本发明的一种生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束的抗癌效果通过MTT方法进行评价，图7给出了实验结果。可见在10～120μg/mL范围内，与小分子的Pt(IV)和Pt(II)配合物相比，生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束对癌细胞SKOV-3的细胞毒性有显著增强。这归咎于生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物胶束的有效摄入和高分子键合物在细胞内的迅速还原成二价铂原药。
总之，本发明制备了广谱铂类抗癌药的高分子前药，它采取纳米胶束冻干粉针剂剂型，可以用常规的静脉注射或点滴的方式给药，由于在细胞外条件下铂配合物处于+4价，它的毒副反应较小，可以较大剂量地使用；由于它是纳米胶束剂型，有较高的细胞摄入效率，一旦进入癌细胞，很快被还原成二价铂原药分子而释放出来，发挥抗癌药效，而高分子载体本身没有毒性，可以完全生物降解，被吸收或排出体外。所以，它具有临床使用的良好前景。
本发明涉及双亲性生物降解的高分子键合的Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法，与文献报道的铂(IV)配合物相比，本发明的生物降解高分子与铂(IV)的键合物具有下列优点：(1)使用生物降解高分子作为载体，在体内完全降解、代谢或吸收，没有毒性；(2)该载体聚合物可溶于水，便于与铂(IV)配合物在水相中反应；(3)该三嵌段共聚物及其与铂(IV)的键合物具有双亲性，利于通过自组装形成纳米胶束剂型；(4)铂(IV)配合物的赤道平面上的四个配体与顺铂、卡铂、奥沙利铂相同，一旦还原成铂(II)，就是顺铂、卡铂或奥沙利铂，它们的抗癌疗效是得到公认的；(5)采用丁二酸等二元酸作为铂(IV)与高分子链之间的连接单元，合成比较容易，铂(IV)的还原电位较低，且在弱酸性条件下，还原电位更低，便于在癌细胞内迅速还原成铂(II)，发挥疗效；(6)由于铂(IV)连接在高分子的侧链上而不是在链端，一个高分子链可以连接多个铂(IV)，而且通过调节聚赖氨酸的链长调节的铂(IV)个数，因而的键合药中的铂含量可以在较宽的范围内调节，可高达10-20％，远高于文献报道的数值。
附图说明
图1是典型的Pt(II)抗癌药结构式。
图2是一种生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物中的铂含量对铂配合物Pt(IV)-COOH与MPEG-b-PCL-b-PLL中侧氨基摩尔比的依赖关系。
图3是典型载体聚合物(A，C)和聚合物-Pt(IV)键合物(B，D)的的透射电镜(TEM)照片(A，B)和动态光散射(DLS)方法测得的纳米胶束粒径分布(C，D)。
图4是典型生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物胶束的释放曲线。(A)释放介质pH＝5.0(a)和7.4(b)；(B)释放介质中加有抗坏血酸，浓度5mM(a)和0.1mM(b)。
图5是典型生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物释放产物的HPLC-ICP-MS谱图。释放条件：(a)10mM抗坏血酸钠水溶液，24小时；(b)pH 5.0水溶液，24小时；(c)pH5.0水溶液，5天；(d)pH 5.0水溶液含0.1mM抗坏血酸钠，24小时。
图6是在Rhodamine B标记的生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物(胶束浓度0.2g/L)存在下，SKOV-3细胞经4小时培养后的荧光显微照片。
图7是细胞毒性的MTT评价结果：(a)Pt(IV)-COOH；(b)顺铂；(c)代表性生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物。细胞：SKOV-3；培养时间24小时。
具体实施方式
实施例1：聚乙二醇-b-聚酯嵌段聚合物的制备：
以ε-己内酯为环酯单体，选取分子量为5000的聚乙二醇单甲醚10g作为引发剂，将其溶解在50mL甲苯中，进行共沸蒸馏1小时，除去其中残留水分。加入5gε-己内酯，再加入10％(w/w)的辛酸亚锡甲苯溶液100μL，搅拌均匀，加热到120℃，聚合12小时后冷却至室温，用50mL氯仿溶解聚合物，再用500mL体积比1∶2的甲醇/乙醚混合物沉淀聚合物；把得到的沉淀的聚合物再用50mL氯仿溶解，再用500mL体积比1∶2的甲醇/乙醚混合物进行沉淀；产物室温真空干燥12小时。称重计算聚合收率。用1HNMR方法测定聚酯嵌段的分子量。
所用聚乙二醇单甲醚的分子量、环酯单体的组成、辛酸亚锡甲苯溶液的体积和聚合物组成列在表2中，其余的同上述条件。
表2聚乙二醇-b-聚酯制备条件和产物分子量
实施例2：聚乙二醇-b-聚酯的端羟基的叠氮化
在一个500mL的反应瓶中加入10g(1.4mmol)EG5000-b-PCL2280和0.4mL三乙胺，搅拌下用100mL氯仿溶解。将反应瓶置于0℃冰浴中冷却，逐滴加入3.6mL的浓度为10％(w/v)的基磺酰氯(CH3SO2Cl)的氯仿溶液，反应进行4小时后将反应产物倒入500mL甲醇/乙醚混合物(体积比1∶2)沉淀出白色固体。
将沉淀物溶解在100mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入1.0g NaN3，室温搅拌反应3天。然后真空脱除溶剂，过滤，沉淀，真空干燥，获得叠氮化产物MPEG5000-b-PCL2280-N3。
聚合物的种类和甲基磺酰氯、三乙胺用量、叠氮化钠的用量及反应时间列在表3中，其余的同上述条件。
表3代表性叠氮化反应条件和收率
实施例3：将聚乙二醇-b-聚酯的端叠氮基还原为端氨基，制备MPEG-b-PES-NH2的方法
以MPEG5000-b-PCL2280-N3为例，催化加氢反应的具体操作如下：将4g端基叠氮化的聚乙二醇-b-聚酯悬浮在50mL甲醇和300mL四氢呋喃的混合溶剂中，转移至加氢高压釜中，加入活性碳担载的Pd(OH)2质量含量10％的钯碳催化剂Pd(OH)2/C 600mg，通入氢气，使氢气压力达到2.5MPa，维持此压力并保持恒温50℃，反应24小时。卸压出料，过滤脱除催化剂，蒸发除去溶剂，用100mL氯仿溶解，500mL甲醇/乙醚(体积比1∶2)混合液沉淀，获得MPEG-b-PCL-NH2白色产物，收率75％。
聚合物、溶剂、催化剂用量、氢气压力、反应时间和温度以及产物收率见表4，其余的同上述条件。
表4代表性加氢还原反应条件和收率
实施例4：制备侧链带胺基的聚合物聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸(MPEG-b-PES-b-PLL)。
在一个100mL烧瓶中加入2g MPEG-b-PCL-NH2和1g苄基保护的L-赖氨酸N-羰基酸酐(Z-LL-NCA)，加入干燥DMF30mL，30℃下搅拌溶解、反应3天，在搅拌下产物用500mL甲醇/乙醚混合物(体积比1∶2)沉淀，真空干燥，获得MPEG-b-PCL-b-PZLL。
将2g MPEG-b-PCL-b-PZLL溶解在5mL三氟醋酸中，保持0℃，加入2mL质量分数为30％的HBr/CH3COOH溶液，搅拌反应2小时后，倒入50mL乙醚中沉淀析出，过滤收集。为了清除残留三氟醋酸，将聚合物溶解在100mL DMSO中，置于截留分子量3500的透析袋中，对Na2CO3水溶液透析8小时，在对蒸馏水透析48小时，然后浓缩、冷冻干燥，获得侧链带胺基的聚合物聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸(MPEG-b-PES-b-PLL)。
实施例5：顺铂Pt(IV)-(OH)2和Pt(IV)-(COOH)x的制备
在一个25mL的反应瓶中，加入10mL蒸馏水，再加入1g顺铂粉剂，避光下搅拌，加入4mL双氧水，浓度为30％(w/v)，保持室温和避光，反应24小时。将反应混合物降温至4℃，静置过夜，产物结晶。晶体过滤，相继用冷水、乙醇和乙醚洗涤，真空干燥，获得顺铂Pt(IV)-(OH)2，收率90％。
将0.2g顺铂Pt(IV)-(OH)2溶解在16mL DMSO中，加入60mg丁二酸酐，室温搅拌反应12小时。加入500mL丙酮析出反应产物，相继用丙酮和乙醚洗涤，室温真空干燥，获得顺铂Pt(IV)-COOH。
改变顺铂Pt(IV)和丁二酸酐的用量如表5，其余的同上述条件，制备了不同丁二酸/Pt摩尔比的丁二酸配位的铂(IV)配合物。
表5.顺铂Pt(IV)-丁二酸酐配合物的制备
实施例6：顺铂Pt(IV)-(OH)2与其它二酸酐的配合物Pt(IV)-(COOH)x的制备
取实施例5中制备的顺铂Pt(IV)-(OH)2200mg，溶解在10mL的二甲基亚砜(DMSO)中，加入表6的二酸酐，在与实施例5相同的条件下，获得相应的顺铂Pt(IV)的二羧酸酐配合物Pt(IV)-(COOH)x。具体数据见表6。
表6.顺铂Pt(IV)与其它二酸酐配合物的制备
实施例7：卡铂Pt(IV)-(OH)2与二酸酐配合物Pt(IV)-(COOH)x的制备
在一个25mL的反应瓶中，加入10mL蒸馏水，再加入1g卡铂粉剂，避光下搅拌，加入4mL双氧水(H2O2，30％w/v)，保持室温和避光，反应24小时。将反应混合物降温至4℃，静置过夜，产物结晶。晶体过滤，相继用冷水、顺次用乙醇和乙醚洗涤，真空干燥，获得0.9g卡铂Pt(IV)-(OH)2。
将200mg卡铂Pt(IV)-(OH)2(0.5mmol)溶解在20mL的DMSO中，加入表7的计算量的二酸酐，室温搅拌反应12小时。加入500mL丙酮析出反应产物，顺次用丙酮和乙醚洗涤，室温真空干燥，获得二酸卡铂配合物Pt(IV)-(COOH)x。结果见表7。
表7.卡铂Pt(IV)-二酸酐配合物的制备
实施例8：奥沙利铂Pt(IV-(OH)2与二酸酐配合物Pt(IV)-(COOH)x的制备
在一个25mL的反应瓶中，加入10mL蒸馏水，再加入1g奥沙利铂粉剂，避光下剧烈搅拌，加入4mL双氧水(H2O2，30％w/v)，保持室温和避光，反应24小时。将反应混合物降温至4℃，静置过夜，产物结晶。晶体过滤，相继用冷水、顺次用乙醇和乙醚洗涤，真空干燥，获得奥沙利铂Pt(IV)-(OH)2。
将215mg奥沙利铂Pt(IV)-(OH)2(0.5mmol)溶解在15mL DMSO中，加入表8的计算量二酸酐，室温搅拌反应12小时。加入500mL丙酮析出反应产物，顺次用丙酮和乙醚洗涤，室温真空干燥，获得二酸奥沙利铂配合物Pt(IV)-(COOH)x。结果见表8。
表8.奥沙利铂Pt(IV)-二酸酐配合物的制备
实施例9：顺铂Pt(IV)-(COOH)x与生物降解高分子的键合
①将1mmol的EDC(0.191g)和1mmol的NHS(0.115g)溶于30mL二次水。取顺铂Pt(IV)-(COOH)x 0.8mmol(0.347g)，加入EDC和NHS溶液，搅拌反应至溶液澄清。
②取0.0.86g(0.1mmol，其中氨基1.0mmol)MPEG5000-b-PCL2280-b-PLL1280溶解在116mL蒸馏水中，加入上述活化的顺铂Pt(IV)-(COOH)x溶液，室温搅拌反应20小时，然后对水透析12小时除去小分子物，冷冻干燥，获得顺铂Pt(IV)-(COOH)x与聚合物的键合物MPEG-b-PCL-b-PLL-Pt(IV)。
改变顺铂配合物Pt(IV)-(COOH)x与聚合物载体的比例见表9，其余的同上述条件。
表9投料比对产物中铂含量的影响
实施例10：卡铂Pt(IV)-(COOH)x与生物降解高分子的键合
①将2.0mmol的EDC(0.3834g)和NHS(0.230g)溶于40mL二次水。取卡铂Pt(IV)-(COOH)x 1.0mmol(0.505g)，加入EDC和NHS溶液，搅拌反应至溶液澄清。
②取0.86g(0.1mmol，其中氨基1.0mmol)MPEG5000-b-PCL2280-b-PLL1280溶解在50mL蒸馏水中，加入上述活化的卡铂Pt(IV)-(COOH)x溶液，室温搅拌反应24小时，然后对水透析24小时除去小分子物，冷冻干燥，获得卡铂Pt(IV)-(COOH)x与聚合物的键合物MPEG-b-PCL-b-PLL-Pt(IV)。
实施例11：奥沙利铂Pt(IV)-(COOH)x与生物降解的高分子的键合
①将3.0mmol的EDC(0.573g)和NHS(0.345g)水溶解在50mL二次水中。取奥沙利铂Pt(IV)-(COOH)x 1.0mmol(0.531g)，加入EDC和NHS溶液，搅拌反应至溶液澄清。
②取0.86g(0.1mmol，其中氨基1.0mmol)MPEG5000-b-PCL2280-b-PLL1280溶解在500mL蒸馏水中，加入上述活化的奥沙利铂Pt(IV)-(COOH)x溶液，室温搅拌反应24小时，然后对水透析24小时除去小分子物，冷冻干燥，获得奥沙利铂Pt(IV)-(COOH)x与聚合物的键合物MPEG-b-PCL-b-PLL-Pt(IV)。
实施例12：顺铂Pt(IV)-(COOH)x与不同生物降解的高分子的键合
用实施例9中的方法，将顺铂(IV)与丁二酸的配合物Pt(IV)-(COOH)x用EDC和NHS活化。
取实施例2和实施例3制备的带侧氨基的三嵌段聚合物MPEG-b-PCL-b-PLL0.1mmol，溶解在100mL蒸馏水中，加入上述活化的Pt(IV)-(COOH)x溶液，室温搅拌反应24小时，然后对水透析12小时除去小分子物，冷冻干燥，其余的同上述条件，获得顺铂Pt(IV)-(COOH)x与聚合物的键合物MPEG-b-PCL-b-PLL-Pt(IV)。结果见表10。表10顺铂Pt(IV)-(COOH)x与MPEG2000-b-PCL-b-PLL和MPEG1000-b-PCL-b-PLL键合
实施例13：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在2mL DMSO中置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加20mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析12小时，除去DMSO，浓缩至固含量1％w/v)，冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例14：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在1mL DMSO中，置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加10mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析8小时，除去DMSO，浓缩至固含量为0.5％(w/v)，冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例15：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物药纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在10mL DMSO中，置于250mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加80mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO，浓缩至固含量约0.8％(w/v)，冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例16：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在2mL DMSO中置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加10mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量约1％，冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例17：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在3mL DMSO中置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加20mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析18小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入10mg葡萄糖，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例18：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在5mL DMSO中置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物物的DMSO溶液中缓慢滴加40mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入15mg乳糖，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例19：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在5mL DMSO中，置于50mL小烧杯中。往聚合物的DMSO溶液中缓慢滴加30mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％，加入20mg氯化钠，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例20：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在5mL DMSO中置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加30mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入5mg氯化钠，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例21：聚合物-Pt(IV)键合药纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在4mL DMSO中，置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加12mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入10mg甘露醇，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例22：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在5mL DMSO中置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加40mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入8mg水解明胶，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例23：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在5mL DMSO中置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加30mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入5mg葡萄糖和5mg水解明胶，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例24：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在5mL DMSO中，置于50mL小烧杯中。往聚合物的DMSO溶液中缓慢滴加40mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入5mg葡萄糖和10mg甘露醇，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例25：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在5mL DMSO中，置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物物的DMSO溶液中缓慢滴加25mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入10mg甘露醇和5mg氯化钠，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例26：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物药纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在5mL DMSO中，置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加25mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入5mg甘露醇和5mg氯化钠，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例26：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在5mL DMSO中，置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加25mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入5mg乳糖和5mg氯化钠，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例27：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物物溶解在5mL DMSO中，置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加30mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入5mg乳糖、5mg甘露醇和5mg氯化钠，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例28：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物药纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在5mL DMSO中，置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加25mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入5mg乳糖、5mg葡萄糖和3mg氯化钠，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例29：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在5mL DMSO中，置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加25mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入3mg乳糖、3mg葡萄糖和3mg甘露醇，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
实施例30：生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备
将10mg生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶解在5mL DMSO中，置于50mL小烧杯中。往生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的DMSO溶液中缓慢滴加25mL二次水，形成胶束溶液。用截留分子量3500的透析袋对蒸馏水透析24小时，除去DMSO。浓缩至固含量为1％(w/v)，加入3mg乳糖、3mg葡萄糖和2mg水解明胶，搅拌溶解，再冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉。
Claims (8)
1.一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物，其特征在于，其结构可以用下式表示：
其中，生物降解高分子是三嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸（MPEG-b-PES-b-PLL），聚乙二醇嵌段的数均分子量1000-5000；聚酯嵌段为聚ε-己内酯、聚丙交酯或ε-己内酯与丙交酯的无规共聚物，数均分子量1000-5000；聚赖氨酸嵌段的数均分子量1000-5000；
其中，Pt(IV)是轴向双羟基配位的四价铂配合物铂(IV)，简写作Pt(IV)-(OH)2,，包括(1)顺铂的双羟基铂(IV)配合物，简写为Pt(IV)-(OH)2A;(2)卡铂的双羟基铂(IV)配合物，简写为Pt(IV)-(OH)2B和(3)奥沙利铂的双羟基铂(IV)配合物，简写为Pt(IV)-(OH)2C；它们的结构式如下:
它们分别通过丁二酸、戊二酸、己二酸或邻苯二甲酸作为间隔基连接在聚合物的聚赖氨酸嵌段的侧氨基上。
2.如权利要求1所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物，其特征在于，铂在生物降解的高分子键合(IV)类抗癌药物中的质量含量为5-20%。
3.如权利要求1所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤:
(1)制备聚乙二醇-b-聚酯两嵌段共聚物MPEG-b-PES-OH;
(2)将共聚物MPEG-b-PES-OH的端羟基转化为端氨基，即制备聚合物MPEG-b-PES-NH2;
(3)制备侧链带氨基的聚合物聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸(MPEG-b-PES-b-PLL);
(4)顺铂、卡铂或奥沙利铂分别与双氧水反应，获得轴向双羟基配位的四价铂配合物Pt(IV)-(OH)2，再与丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐和邻苯二甲酸酐中的一种酸酐反应生成轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x,1.0≤x<2.0;
①其中，当x=1时，轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x为轴向单羧酸配位的铂(IV)配合物，简写作Pt(IV)-COOH，包括Pt(IV)-(COOH)A、Pt(IV)-(COOH)B和Pt(IV)-(COOH)C，它们分别是顺铂、卡铂和奥沙利铂与二酸酐的等摩尔反应产物，结构式如下：
②其中，当l.0<x<2.0时，轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x是上述Pt(IV)-COOH中的一种与下列12个羧酸双配位的铂(IV)配合物(Pt(IV)-(COOH)2)中属于同一种铂药和同一种酸酐的那一种的混合物，简写作Pt(IV)-(COOH)x，1.0<x<2.0;12个羧酸双配位的铂(IV)配合物(Pt(IV)-(COOH)2)分别是顺铂、卡铂和奥沙利铂与二酸酐的反应产物:
(5)上述步骤(4)所述的轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x中的自由羧基与聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸上的聚赖氨酸的侧氨基反应，形成酰胺键，将轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x连接到高分子链上，获得一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物，即聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸-铂(IV)配合物，简写作MPEG-b-PES-b-PLL-Pt(IV)。
4.如权利要求3所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)如下:
聚乙二醇-b-聚酯与甲基磺酰氯的反应在氯仿中进行，聚乙二醇-b-聚酯的浓度(w/v)为5%至15%，甲基磺酰氯的摩尔用量为聚乙二醇-b-聚酯的2-5倍，并加入等同于甲基磺酰氯摩尔量的三乙胺作为酸吸收剂，反应温度0℃，反应时间2至4小时;用体积比为1:2的甲醇/乙醚混合物沉淀磺酰化产物;
磺酰化产物与叠氮化钠的反应在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行，磺酰化产物浓度(w/v)5%至15%，叠氮化钠摩尔用量是磺酰化产物的5至20倍，在室温反应2至4天，然后蒸除溶剂，沉淀，获得带端叠氮基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-N3；
带端叠氮基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-N3的加氢还原反应在高压釜中进行，反应介质为甲醇和四氢呋喃体积比为1:2至1:8的混合溶液，带端叠氮基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-N3在混合溶液中的浓度(w/v)为1%至3%，使用活性碳担载的Pd(OH)2质量含量10%的钯碳催化剂Pd(OH)2/C，该催化剂的用量是带端叠氮基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-N3质量的5%至15%，通入氢气，使氢气压力为1至3MPa，反应温度为室温至25-50℃，反应时间8至24小时；反应结束后卸压，过滤除去催化剂，蒸发除去溶剂，再用氯仿溶解，用体积比为1:2的甲醇/乙醚混合液沉淀，获得端氨基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-NH2。
5.如权利要求3所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)如下：
(1)把顺铂、卡铂或奥沙利铂分别与双氧水反应，获得双羟基铂(IV)配合物Pt(IV)-(OH)2；
(2)将步骤(1)的双羟基配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(OH)2与酸酐反应：反应在二甲基亚矾(DMSO)中进行，铂(IV)配合物Pt(IV)-(OH)2的浓度为10-20mg/mL，酸酐与铂(IV)配合物Pt(IV)-(OH)2的摩尔比为1.5:1至5:1，室温下，搅拌，反应时间8至24小时；反应结束后用丙酮沉析，丙酮用量是DMSO体积的5至15倍，沉析物依次用丙酮和乙醚洗涤，室温真空干燥，得到轴向羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)X,1.0≤x<2.0；所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐或邻苯二甲酸酐。
6.如权利要求3所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(5)如下:
①用1-乙基-3-二甲氨丙基-碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺活化羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x上的自由羧基，l.0≤x<2.0；活化反应在水体系中进行，首先配制Pt(IV)-(COOH)x的水溶液，l.0≤x<2.0，浓度为0.05mM到8mM；其次将EDC和NHS溶解在蒸馏水中，EDC和NHS的摩尔浓度相同，为1mM到l0mM；然后将EDC和NHS的水溶液加入到Pt(IV)-(COOH)x的水溶液中，l.0≤x<2.0，EDC和NHS与Pt(IV)-(COOH)x上的Pt的摩尔比分别为1:1:1至1:1:0.5，搅拌下室温反应10至30分钟，至反应混合物澄清；
②活化的羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x，l.0≤x<2.0，与侧链带胺基的聚合物聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸MPEG-b-PES-b-PLL的键合方法如下：键合在水体系中进行，首先将载体高分子MPEG-b-PES-b-PLL溶解在蒸馏水中，质量浓度为1‰至1%；然后将活化的羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x的水溶液滴加到聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸MPEG-b-PES-b-PLL溶液中，羧酸配位的铂(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x中的铂与聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸MPEG-b-PES-b-PLL中氨基的摩尔比是1:1至4:1，反应混合物在室温搅拌反应12至24小时，然后对蒸馏水透析12至24小时，除去其中未反应铂和其它小分子杂质，最后冷冻干燥，得到一种生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物MPEG-b-PES-b-PLL-Pt(IV)。
7.如权利要求1所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物制成纳米胶束冻干粉的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将所述的生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物MPEG-b-PES-b-PLL-Pt(IV)溶解在DMSO中，生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的质量/体积浓度为1‰至1%;
(2)在搅拌下向生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶液中滴加二次蒸馏水，水体积为溶液体积的3至10倍;
(3)将所形成的胶束溶液进行透析，除去残留溶剂DMSO;
(4)将除去溶剂的胶束溶液浓缩到固含量0.5至1.0%(w/v);
(5)冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的纳米胶束冻干粉针剂。
8.如权利要求7所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物制成纳米胶束冻干粉的方法，其特征在于，在制备步骤(4)、(5)之间增加一个步骤:在浓缩到0.5%至1.0%(w/v)的胶束溶液中添加生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物质量的50%至200%的增溶剂乳糖、甘露醇、水解明胶、氯化钠、葡萄糖或它们的混合物，搅拌混合均匀。
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