CN101259097A - 一种磁性肿瘤双靶向聚合物纳米胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磁性肿瘤双靶向聚合物纳米胶束及其制备方法，所述的磁性肿瘤双靶向纳米胶束是核壳结构，外壳表面接有靶向配体、内核包附超顺磁性四氧化三铁纳米粒子和疏水性抗癌药物，通过外磁场的物理作用和配体的化学引导来实现胶束的肿瘤双靶向功能。本发明还提供了上述磁性肿瘤双靶向聚合物纳米胶束的制备方法，以叶酸封端的聚乙二醇和聚ε－己内酯或聚丙内酯的嵌段共聚物为原料，包附了超顺磁性四氧化三铁纳米粒子和疏水性抗癌药物，透析得到双靶向纳米胶束。该纳米胶束载药体系增强了疏水性抗癌药物对肿瘤的治疗效果，延长了药物的体内循环时间，增强药物的靶向效果，提高了药物的释放效率和局部浓度并降低药物的使用剂量和毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物载体及其制备方法，具体地说是一种磁性肿瘤双靶向聚合物纳米胶束及其制备方法，属高分子化学和生物医学工程领域。
背景技术
癌症是危害全人类健康的最主要疾病之一。目前，全球每年新发癌症患者高达一千多万，死亡六百多万，其危害的严重性和治疗的艰巨性已引起许多国家公众、政府和科学界的极大重视。发展能够更加有效地治疗这类疾病的手段，对促进人类健康具有重大意义。
抗癌药物化疗是除手术以外最重要的癌症治疗手段。目前多数小分子抗癌药水溶性较差，临床上通常使用表面活性剂对其进行乳化，但血液稳定性较差，基本上不具备缓释或控释性能，而且具有血液半衰期短、毒副作用大等众多缺点。因此，研究新型的高效药物传输载体已成为生物医药领域的当务之急。其中，聚合物纳米胶束以其优异的生物化学性能和应用发展潜力，不断吸引业界的广泛关注。
这种通过两亲性嵌段共聚物自组装形成的纳米微粒具有独特的核壳结构，其亲油性的内核可作为亲油性药物或显像试剂的天然载体，而亲水性的外壳则赋予了粒子在水溶液中的稳定性。相对于其它载体系统(如脂质体，微球，枝状体等)，聚合物纳米胶束具备独特的优势：它具有极低的临界胶束浓度(通常为10-6M)，这对于保证胶束被静脉稀释后的稳定性十分重要；而纳米级的尺寸大大提高了胶束微粒的渗透性和持久性，更易在实体瘤内利用脉管系统的“疏漏”实现被动聚集。
然而据观察，网状内皮组织器官(如肝，脾)仍然存在着对载体胶束的明显吸收，会降低药物的疗效，而健康组织内部的非特定累积也有可能引发严重的副作用，因此需要进一步提高胶束在治疗和诊断上的肿瘤特异性。
通常，实现活性肿瘤靶向的方法主要包括瘤内注射和载体修饰两大类。瘤内注射虽然简便，但大多数情况下由于实际肿瘤部位无法精确探知，所以并不适用。目前，更多是用能够识别癌细胞膜上特定分子信号的特殊配体来修饰胶束外层，主要包括叶酸、缩氨酸(如环状五肽cRGD)、铁传递蛋白和某些抗体。这一方法虽然能够显著提高胶束的细胞粘附力和细胞吸收程度，却还无法引导纳米微粒向肿瘤部位聚集。当纳米粒子进入静脉后，会通过血液循环来传输和扩散，但在遇到目标靶之前，胶束还不能靠表面的靶向配体固定在肿瘤上。如果这时再附加某些外力(如外部磁场)作用，胶束就可以被有效地控制并引导至肿瘤组织，从而大大提高药物的传输效果。
该领域的最初成果要追溯到上世纪七十年代，Widder等率先发展出磁性微球作为药物载体，利用外部磁场引导载体向靶向部位富集。到1983年，Widder及其合作者又发展出含盐酸阿霉素和胶状磁铁(四氧化三铁，Fe3O4，表面覆盖交联白蛋白)的磁响应微球。这种微球成功地在种植于小鼠尾部的恶性肿瘤实现聚集，多数在一个疗程后肿瘤都完全消失。自此，磁性纳米粒子的肿瘤靶向化学疗法整整持续繁荣了二十多年，个别研究甚至已经发展到了临床试验阶段。不过，当作为诊断造影剂用于磁共振显像的时候，仍然存在诸如粒子磁性偏弱、药物负载率低、释放效果差、不易实现粒径的精确控制等问题需要解决。
发明内容
本发明的目的在于克服现有载药体系的不足，提供一种新型磁性肿瘤双靶向聚合物纳米胶束。
本发明所述的磁性肿瘤双靶向纳米胶束结构是核壳结构，其外壳的亲水段末梢接有靶向配体分子，内核的疏水段则包附有疏水性抗癌药物和超顺磁性纳米粒子。
所述的磁性肿瘤双靶向纳米胶束的壳体基于叶酸修饰的嵌段共聚物(folate-PEG-PCL或folate-PEG-PLA)构成，其作用在于传输超顺磁性纳米粒子和疏水性抗癌药物至肿瘤部位。该磁性肿瘤双靶向纳米胶束依靠外磁场的物理作用和配体的化学引导作用来实现肿瘤双靶向功能。
所述的疏水性抗癌药物可以是阿霉素、紫杉醇等。
所述的超顺磁性纳米粒子是纳米级四氧化三铁粒子，粒径可以是4到16nm。
本发明的另一目的是提供一种磁性肿瘤双靶向聚合物纳米胶束的制备方法，其具体步骤如下：将18～22重量份叶酸封端的聚乙二醇与聚ε-己内酯或聚丙交酯的嵌段共聚物、3～5重量份疏水性抗癌药物、2～4重量份超顺磁性四氧化三铁纳米粒子和三乙胺溶解在四氢呋喃和二甲基亚砜的等体积混合溶剂中，在超声作用下缓慢加至去离子水中，然后在去离子水中透析，再将所得的胶束溶液过滤，得到磁性肿瘤双靶向聚合物纳米胶束。
所述的叶酸封端的聚乙二醇与聚ε-己内酯或聚丙交酯的嵌段共聚物(folate-PEG-PCL或folate-PEG-PLA)按以下方法制备：首先通过活性阴离子聚合、以醇化钾为引发剂合成烯丙基封端的PEG，然后在辛酸亚锡的催化下引发单体ε-己内酯或丙交酯的开环聚合制成烯丙基封端的两嵌段共聚物(可简写为allyl-PEG-PCL或allyl-PEG-PLA)，接着经还原将PEG末端的烯丙基转化为氨基，最后在氨基处接上叶酸制得叶酸封端的聚乙二醇与聚ε-己内酯或聚丙交酯的嵌段共聚物，两段的数均分子量分别为2.8～3KD和0.8～1KD。
所得胶束基本为球形，平均粒径大小为55～105nm，平均粒径为75±6 nm。
所述的过滤可以用220nm的滤膜过滤以除去大的聚集体。
与现有技术相比，本发明所述的技术方案有如下有益效果：(1)该胶束由聚乙二醇与聚ε-己内酯或聚乳酸的两亲性嵌段共聚物制成，作为亲水段，PEG的隐身功能能够延长它的血液循环时间，从而避免被网状内皮组织系统排泄出去，而PCL或PLA作为疏水段则具有合适的链柔顺度和优良的生物活性；(2)纳米胶束内部包附超顺磁性四氧化三铁纳米粒子在外磁场的物理作用下，与亲水段末端的靶向配体共同引导实现胶束的肿瘤双靶向功能增强药物的肿瘤靶向效果、提高药物的释放效率和局部浓度并降低药物的使用剂量和毒副作用等，在癌症治疗领域有着重大的研究价值和应用前景。
附图说明
图1～图6是实施例3中透射电子显微镜的观察结果，其中图1是四氧化三铁纳米粒子的50nm单位的透射电子显微镜图片；图2是6nm SPIO的电子衍射，图中标示了220nm、311nm、400nm、422nm、440nm、511nm；图3是空白聚合物胶束的50nm单位的透射电子显微镜图片；图4是空白聚合物胶束的动态光散射柱状图；图5是基于100％folate-PEG-PCL或folate-PEG-PLA的肿瘤双靶向聚合物纳米载药胶束的100nm单位的透射电子显微镜图片；图6是基于100％folate-PEG-PCL或folate-PEG-PLA的聚合物纳米载药胶束的动态光散射柱状图。
图7是实施例4中基于allyl-PEG-PCL或allyl-PEG-PLA聚合物纳米载药胶束在300K和10K下的磁滞回线。
图8是实施例4包附6nm SPIO的肿瘤双靶向聚合物纳米载药胶束在300K和10K下的磁滞回线。
图9是实施例5中基于100％folate-PEG-PCL或folate-PEG-PLA的负载SPIO与阿霉素的胶束(SPIO-DOX-micelles)在37℃、pH值分别为7.4和5.0的情况下阿霉素的体外释放曲线。
图10是实施例6中SPIO-DOX-micelles表面不同叶酸密度下人类口腔的鳞状癌细胞株(human squamous carcinoma cell line，可简写为KB cells)吸收胶束的比率，用A表示，其中100％叶酸功能化胶束的细胞吸收比率要远远高于叶酸和未功能化胶束。
图11是KB cells吸收100％叶酸功能化胶束的荧光显微图片。
图12是KB cells吸收0％叶酸功能化胶束的荧光显微图片。
图13是实施例6中外磁场作用下培养3小时后KB细胞吸收基于100％叶酸功能化的SPIO-DOX-micells的显微图片。
图14是实施例7中培养四天后KB细胞中DOX、100％和0％叶酸功能化胶束的细胞毒性研究的是细胞存活比随铁浓度的变化。
图15是实施例7中培养四天后KB细胞中DOX、100％和0％叶酸功能化胶束的细胞毒性研究的细胞存活比随DOX浓度的变化。其中，铁浓度的变化对KB细胞的存活影响不大，而DOX浓度的提高会直接导致KB细胞死亡比率增大，叶酸修饰后这种现象更为明显。
具体实施方式
实施例1
叶酸修饰的肿瘤双靶向纳米胶束载体材料folate-PEG-PCL或folate-PEG-PLA的制备
(1)烯丙基封端的PEG均聚物的制备
将4ml萘基钾的四氢呋喃溶液与0.5ml丙烯醇混合均匀后在干燥的反应瓶中搅拌15分钟。然后在氩气保护下加入20ml无水四氢呋喃和18-冠醚-6的四氢呋喃溶液(含1.5g 18-冠醚-6和5ml无水四氢呋喃)，搅拌15分钟后将混合物置于冰盐浴中冷却，并缓慢通入干燥的环氧乙烷，维持低温24小时以使聚合反应持续进行。最后在室温下放置3日。
(2)烯丙基封端的allyl-PEG-PCL或allyl-PEG-PLA两亲性嵌段共聚物的制备
氩气保护下将0.2g由步骤(1)制得的烯丙基PEG在45℃左右真空干燥数小时后冷却至室温，然后注入干燥的ε-己内酯或丙交酯和20mg辛酸亚锡，室温下连续反应48小时后加醋酸终止。初始产物经正己烷重沉淀后再溶于二氯甲烷，在强力的搅拌下加入十倍量的二乙醚进行第二次重沉淀。所得的白色粉末先过滤，再用正己烷和二乙醚清洗干燥，得到烯丙基封端的allyl-PEG-PCL或allyl-PEG-PLA两亲性嵌段共聚物
(3)烯丙基封端的allyl-PEG-PCL或allyl-PEG-PLA两亲性嵌段共聚物的纯化
将2ml步骤(2)制得的allyl-PEG-PCL或allyl-PEG-PLA(0.5g)的四氢呋喃溶液缓慢地搅拌加入20ml蒸馏水中，旋转蒸发除去四氢呋喃，形成水相胶束溶液。然后氮气鼓泡1小时以除尽溶液中的氧气，再加入的过二硫酸钾和2-氨基乙硫醇盐酸盐，随之在氮气流下52℃密封搅拌5小时。未反应的过二硫酸钾和2-氨基乙硫醇盐酸盐在室温下透析24小时除去。逐滴滴加氢氧化锂溶液至胶束溶液当中，将溶液pH值从7.4调整到9.4，以使链端的铵盐转变为氨基基团。所得溶液立即冰冻，之后将冻干的胶束粉末溶于四氢呋喃，再用滤膜过滤以除去氯化锂和未反应的氢氧化锂，在正己烷中重沉淀后即可获得纯化后的共聚物，实验数据显示该共聚物产率大于78％。
(4)叶酸修饰的folate-PEG-PCL或folate-PEG-PLA两亲性嵌段共聚物的制备
将1g叶酸溶于30ml无水二甲基亚砜中，与0.5g二环己基碳二亚胺和0.9g N-羟基琥珀酰亚胺在氩气保护下室温反应一夜，再过滤除去副产物1，3-二环己基脲。然后，将3ml上述被活化的叶酸溶液加入5ml含有0.4g氨基PEG-PCL或PEG-PLA和0.05ml三乙胺的二甲基亚砜溶液中，在氩气保护下室温反应10小时，所得溶液经过离心和过滤后再在透析袋中纯水透析24小时。透析液经冷冻干燥，将所得的粉末样品溶于3ml四氢呋喃中，过滤后在搅拌作用下逐滴滴加至纯水中。之后，过夜挥发四氢呋喃，所得的胶束溶液再次于纯水中透析5天，以除去未反应的叶酸和多余的四氢呋喃。最终的胶束溶液经冷冻干燥获得叶酸修饰的肿瘤双靶向纳米胶束载体材料folate-PEG-PCL或folate-PEG-PLA的固体产物，实验表明产率超过82％。
实施例2
肿瘤双靶向聚合物纳米载药胶束的制备
(1)超顺磁性四氧化三铁纳米粒子SPIO的制备
将0.7g乙酰丙酮铁、2.9g 1，2-十六烷二醇、2ml油酸、2ml油胺和20ml二苄醚在氮气保护下混合均匀后于200℃加热两小时，然后升温至300℃回流一小时。待所得黑色产物冷却到室温再在乙醇中进行重沉淀，离心除去多余溶剂后溶解在正己烷中密封保存。
(2)肿瘤双靶向聚合物纳米载药胶束的制备
将10mg folate-PEG-PCL或folate-PEG-PLA、2mg抗癌药物、1.3ml三乙胺和1.5mg SPIO溶解在含有1.0ml四氢呋喃和1.0ml二甲基亚砜的混合溶剂中，在超声作用下缓慢地滴加至5ml去离子水中。然后，在去离子水中透析2日以除去其中的有机溶剂和未包裹的疏水性抗癌药。最后，将所得的胶束溶液用220nm的滤膜过滤以除去大的聚集体。
实施例3
肿瘤双靶向聚合物纳米载药胶束基本性能的测试实验
所得胶束的粒径大小采用动态光散射系统进行测量，其形态则通过透射电子显微镜来观察确定，测试结果见图1。
实施例4
肿瘤双靶向聚合物纳米载药胶束磁学性质的测试
所得胶束的变温磁化率通过磁强计来测量，SPIO和胶束溶液的磁响应性则通过将一磁铁放置于容器附近来体现，测试结果见图2。
实施例5
肿瘤双靶向聚合物纳米载药胶束(以SPIP-DOX-micelles为例)体外释药试验
将10mg胶束冻干样品分别混溶于pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(可简写为PBS)和pH5.0醋酸钠缓冲溶液后移至透析袋内，置于37℃恒温摇床上25ml相同的缓冲溶液中。分别在经过时间2小时、3.5小时、15小时、26.5小时、36.5小时、2.5天，3.8天，5.5天，8.5天，14.5天，21.5天，28.5天，35.5天时，从透析袋外部取出溶液，采用紫外可见分光光度计在最大吸收波长(λDOX＝480nm)处根据吸光度测定并计算其中所包附药物的浓度，进一步推算得到药物释放的累积浓度和释药百分比随时间的变化，同时向摇床内补充相同体积的缓冲溶液。由此得到聚合物纳米胶束在不同pH值下的体外释药曲线。试验结果见图3。
实施例6
肿瘤双靶向聚合物纳米载药胶束SPIP-DOX-micelles的荧光标记试验
将人类口腔的鳞状癌细胞株KB cells以5×105的单位细胞密度植于培养皿内4ml的RPMI-1640培养基上，并补充10％非热敏性牛胎血清。在37℃培养箱内培养24小时后，向培养皿内加入SPIP-DOX-micelles的PBS并调整其中DOX的浓度至5ug/ml，继续培养一小时。同时，为评价外部磁场对细胞的影响，将一磁铁置于培养皿底部的下方。培养3小时后，用PBS清洗细胞两次，并加2ml含4％聚甲醛的PBS固定液固定细胞30分钟。而普鲁士蓝着色实验中，由新鲜的含4％聚甲醛的PBS固定液代替了培养皿中的介质。各培养皿还加入2.5ml 2％三水亚铁氰化钾和2％盐酸溶液体积比2∶1的混合溶液，之后细胞继续在37℃下培养20分钟。然后，用PBS清洗细胞三次，通过荧光显微镜的观察来确定普鲁士蓝的着色效果和对应DOX的荧光强度。另外，将KB细胞用2ml含浓度为5ug/ml的DOX的RPMI-1640培养基培养一小时后，经过PBS清洗、胰蛋白酶化和离心混溶于1ml PBS，再通过流式细胞计进行分析。此外，对5mM叶酸溶液采用相同的方法与100％叶酸功能化胶束进行对比实验。试验结果见图4和图5。
实施例7
肿瘤双靶向聚合物纳米胶束(以SPIO-DOX-micelles为例)体外毒性试验
将KB细胞以3000的单位细胞密度植于培养皿内80ul的RPMI-1640培养基上，并补充10％非热敏性牛胎血清，在37℃培养箱内培养24小时。然后，分别在含DOX和SPIO-DOX-micelles的RPMI-1640培养基上培养5小时，其中对应含DOX的RPMI-1640培养基再单独多培养四天。另外，采用相同的方法对空白胶束和只含SPIO的胶束作对比实验。样品分别在同一时间取样，移去培养基，用PBS清洗细胞两次，接着置于含80μl RPMI-1640培养基和20μl MTT的PBS溶液(5mg/ml)的培养基内。所得沉淀物溶解于100ul DMSO并用酶标仪进行分析。试验结果见图6。
Claims (7)
1、一种磁性肿瘤双靶向聚合物纳米胶束，所述的纳米胶束结构是核壳结构，其特征在于外壳的亲水段末梢接有靶向配体分子，内核的疏水段包附超顺磁性纳米粒子和疏水性抗癌药物。
2、如权利要求1所述的纳米胶束，其特征在于所述胶束壳体由烯丙基封端的聚乙二醇-聚ε-己内酯或聚乙二醇-聚丙交酯的两亲性嵌段共聚物构成。
3、如权利要求1所述的纳米胶束，其特征在于所述靶向配体分子为叶酸。
4、如权利要求1所述的纳米胶束，其特征在于所述磁性纳米粒子为直径是4～16nm的超顺磁性四氧化三铁纳米粒子。
5、如权利要求1所述的纳米胶束，其特征在于所述纳米胶束为球形，直径大小为55～105nm。
6、一种权利要求1所述的磁性肿瘤双靶向聚合物纳米胶束的制备方法，其特征在于按以下具体步骤制备：将18～22重量份叶酸封端的聚乙二醇与聚ε-己内酯或聚丙交酯的嵌段共聚物、3～5重量份疏水性抗癌药物、2～4重量份超顺磁性四氧化三铁纳米粒子和三乙胺溶解在四氢呋喃和二甲基亚砜的等体积混合溶剂中，在超声作用下缓慢加至去离子水中，然后在去离子水中透析，再将所得的胶束溶液过滤。
7、如权利要求6所述的磁性肿瘤双靶向聚合物纳米胶束的制备方法，其特征在于所述过滤可以用220nm的滤膜进行过滤。
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