CN106265514A - 一种盐酸阿霉素磁性纳米粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸阿霉素磁性纳米粒制备方法，步骤如下：(1)将纳米嵌段聚合物聚乙二醇‑聚乳酸溶解在二甲基甲酰胺中制成溶液A；(2)将盐酸阿霉素溶解在二甲基甲酰胺中制成溶液B；(3)向B溶液中加入三乙胺，将盐酸阿霉素去离子化超声溶解；(4)将四氧化三铁粉末溶解在四氢呋喃中超声制成溶液C；(5)在搅拌条件下，将去离子化的B溶液滴加到A溶液中；(6)搅拌使盐酸阿霉素和纳米嵌段混合均匀，有机溶剂挥发得载药纳米胶束；(7)将C溶液滴加到步骤(6)的载药纳米胶束中，搅拌均匀；(8)透析即得磁性载药纳米胶束；(9)向纳米胶束中加入冻干保护剂得磁性载药纳米粒。本发明方法操作步骤简单，易操作。

Description

一种盐酸阿霉素磁性纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸阿霉素磁性纳米粒及其制备方法。
背景技术
盐酸阿霉素，是一种临床上常用的蒽环类抗恶性肿瘤药物，其作用机制主要为盐酸阿霉素可以嵌入RNA和DNA分子中，抑制核酸的合成，从而产生抗肿瘤的效果。盐酸阿霉素对机体可产生广泛的生物化学效应。盐酸阿霉素因其抗肿瘤谱长，活性强，疗效好，对不同生长周期的肿瘤细胞均有杀灭作用，因此，被广泛应用于治疗急性白血病、肉瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌。盐酸阿霉素是在阿霉素表面增加HCL从而改变阿霉素的水溶性，但是其分子结构不稳定，易发生水解光解等变化，降低了其疗效。并且盐酸阿霉素经静脉注射后，毒副作用大，除了发生脱发，骨髓抑制及胃肠道毒性等不良反应外，还可引起严重的心脏毒性，这些毒副作用大大限制了盐酸阿霉素的开发及应用。
为了降低盐酸阿霉素对机体产生的毒副作用，提高肿瘤组织中的药物含量，减少其他器官的摄入量，从而减少药物的使用量，提高抗肿瘤的效果。目前，主要有两种方式，一是化学修饰，二是物理包裹；其中，已经应用于临床的盐酸阿霉素是在阿霉素的基础上增加HCL提高其水溶性，但是不能再增加其肿瘤靶向物质，然而，物理包裹可以实现盐酸阿霉素的肿瘤靶向性，减少药物的毒副作用。
纳米科技从20世纪90年代初兴起到现在经历了飞速的发展，取得了令人瞩目的成果。目前纳米技术已经广泛的应用于航空航天、生物医学、材料等多个领域。在医药领域方面，载药纳米载体的出现和发展，为靶向抗肿瘤药物的研制提供了新的途径。应用纳米载体包裹药物，由于纳米粒特殊的性质，可以使更多的药物聚集在肿瘤组织中，实现药物的肿瘤靶向性作用，而减少药物对其他组织的损害，从而较低药物产生的毒副作用。
盐酸阿霉素被包裹入纳米载体系统中，其在体内的生物学分布将发生改变，其中与载药纳米载体的生物学分布密切相关。纳米载体通过循环系统进入血液后，大部分与血液中的蛋白调理素相结合，被网状内皮系统(RSE)所识别，最先被肝脏脾脏等器官所摄取，其在血液中的浓度下降，仅有少部分可以经过血液循环系统到达肿瘤组织中。研究表明由于肿瘤组织生长快，血供充足，其肿瘤组织中血管的通透性较正常血管高，同时肿瘤组织缺乏有效的淋巴引流，因此载药纳米载体对肿瘤组织具有增强的渗透性和滞留性效应(EPR效应)，从而达到对肿瘤组织的被动靶向及缓释作用。PH敏感性控释(物理化学靶向)肿瘤组织无氧酵解增加，肿瘤局部呈现酸性环境，使用PH敏感性的生物可降解材料制备的纳米载体，使纳米载体选择性的在肿瘤部位降解释放药物，而在正常组织中保持稳定，可实现肿瘤的靶向。聚乳酸可在肿瘤组织酸性环境中降解，释放药物，从而实现了纳米载体的物理化学靶向性。纳米载体在体内的代谢与纳米载体本身的性质与粒径、电荷、表面的化学修饰以及纳米的结构和组成等方面的因素有关。理想的纳米载体粒径应该保持在100nm左右，电位在10mV以内，并且在表面进行一定的化学修饰，进一步筛选肿瘤特异性或高表达的受体，抗原，将相应的配体或者是特异性的单克隆抗体与纳米载体通过物理或者化学键的方式相耦联，依靠靶向分子特异性识别肿瘤组织，从而提高对肿瘤组织的选择性，减少载药纳米载体在周围组织中的聚集，将实现对药物的主动靶向传递作用，使盐酸阿霉素纳米载体在肿瘤组织中的蓄积。
目前常见的靶向分子主要是特异性或者是肿瘤组织高表达的单克隆抗体以及受体配基。但是大多数抗体局限在细胞膜上，无法实现药物的细胞内传递，同时容易引起体内的免疫排除反应，加上抗体价格高昂，使得抗体的应用受到了很大的限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸阿霉素磁性纳米粒的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸阿霉素磁性纳米粒的制备方法，具体步骤如下:
(1)将纳米嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸溶解在二甲基甲酰胺中，制成溶液A；
(2)将盐酸阿霉素溶解在二甲基甲酰胺中，制成溶液B；
(3)向B溶液中加入三乙胺，将盐酸阿霉素去离子化，超声，溶解；
(4)将四氧化三铁粉末溶解在四氢呋喃中，超声，制成溶液C；
(5)在搅拌条件下，将去离子化的B溶液缓慢滴加到A溶液中；
(6)在避光的条件下搅拌，使盐酸阿霉素和纳米嵌段混合均匀，有机溶剂挥发，得到载药纳米胶束；
(7)将C溶液缓慢滴加到步骤(6)的载药纳米胶束中，搅拌均匀；
(8)透析即得到磁性载药纳米胶束；
(9)向透析好的纳米胶束中加入冻干保护剂质量分数为2.5％的F-68，得到磁性载药纳米粒；
所述纳米嵌段聚合物：盐酸阿霉素：四氧化三铁粉末的质量比为2：1：1，所述盐酸阿霉素与三乙胺的用量比为10:20(mg：ul)。
优选的：所述步骤(1)中聚乙二醇-聚乳酸的分子量为10000-13000，聚合物中乙二醇：乳酸单体的摩尔比例为(4-5):1。聚合物的分子量，以及聚合物中输水部分和亲水部分的质量的比例关系，会直接影响到聚合物的胶束形态，本发明通过对聚合物分子量以及对乙二醇和乳酸比例的优化，制备出的纳米粒形态均一呈球形，分散好。
优选的：所述步骤(4)中，超声的功率为200W，超声的时间为30min。优点：该条件下超声可以使磁性颗粒有效的分散，减少磁性分子的团聚。
优选的：所述步骤(5)、(6)中，搅拌采用磁力搅拌器搅拌，搅拌速度为500-1000r/min，搅拌时间为2h，优点：搅拌可以改变溶液中各成分浓度的分布，有利于各种成分的分散，搅拌速度较低时溶液不能充分的反应，纳米粒成形不好，容易产生厚膜，搅拌速度过高，纳米粒容易遭到破坏，所以适宜的搅拌速度可以是溶液中的成分相对均匀，形成的纳米粒大小均匀，粒径合适，本发明选用搅拌速度为500-1000rpm/min。搅拌时间与纳米粒的形态有关，搅拌时间过短，有机溶剂挥发不完全，纳米粒形态不规则，分子量较少。搅拌时间过长，纳米粒容易遭到破坏，不利于纳米粒工艺的生产。本发明选用搅拌时间为2h。
优选的：所述步骤(5)中，滴加的速度为20-30滴/分钟，药物聚合物有机溶剂的滴加速度对胶束的形成产生重要的影响，滴加的速度过快，反应不完全，形成的胶束粒径大，粒度分布广，并且不稳定，常有一层厚膜。滴加速度过慢，会使纳米粒数量较少，生产周期延长。掌握好药物集合物有机溶液的滴加速度对保证制备胶束的工艺稳定性和产品性能有重要的影响。因此本发明通过不断的优化，筛选出最佳的滴速为20-30滴/分钟。
优选的：所述步骤(7)中，溶液滴加的速度为20-30滴/分钟。滴加速度过快，磁性物质不能和载药纳米胶束充分的混合反应，降低磁性载药纳米粒的载药量和包封率，滴加过慢，则容易产生厚膜，并且周期较长，对纳米粒造成损害。
优选的：所述步骤(8)中，透析袋的截留分子量为3500Kda，透析时间为72h。透析袋截留分子量高使得纳米粒透过透析袋进入到水中，制备的纳米粒量较少，透析截留分子量过低，没有反应的药物，纳米嵌段和磁性颗粒不易透过透析袋，所得的纳米粒不纯净。因此，本发明应用截留量为3500KDa的透析袋，既可以保证纳米粒的数量，又可以提高纳米粒的质量。
优选的：所述步骤(9)中，纳米粒的冻干保护剂为质量分数为2.5％F-68。纳米粒冻干保护剂主要的作用为保护纳米粒结构的完整，防止纳米粒在冻干保存的过程中团聚，增加冻干后纳米粒的溶解性。通过不断的筛选发现，不加保护剂或者是加入其他类型的保护剂如甘露醇等，冻干后的纳米粒溶解性，形态和粒径大小均发生改变。
本发明的目的之二是提供一种由上述任一制备方法制备得到的盐酸阿霉素纳米粒。
本发明的目的之三是提供一种治疗肿瘤的药物的制备方法，包括上述任一的制备方法，优选的：所述的肿瘤为卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、鼻喉或脑部的肿瘤。
本发明的有益效果：
1、本发明将制备的盐酸阿霉素纳米胶束加入保护剂冻干，冻干后呈疏松的粉末状，复溶后所得的纳米粒性质没有发生改变，粒径为100nm左右，纳米粒呈球形分散佳，磁性没有发生改变，纳米粒稳定性好，盐酸阿霉素包裹在纳米粒之中，减少了其他组织对盐酸阿霉素的摄取，从而减少了盐酸阿霉素带来的毒副作用，复溶后检测药物的体外释放情况和冻干前一样，说明本发明方法制备的盐酸阿霉素纳米粒性质稳定，将药物胶束溶液在常温下放置一周，无药物释放，进一步证实药物包裹在纳米颗粒的核心，并且性质较为稳定。
2、本发明方法所制备的盐酸阿霉素纳米粒，载药量和包封率均较高，减少了盐酸阿霉素的用量，具有极高的应用价值。
3、本发明的方法操作步骤简单，易操作。
4、本发明通过对多种不同的有机溶剂进行考察，结果发现，应用二甲基甲酰胺溶解的纳米嵌段聚合物，所制备的纳米胶束形态规则，粒径在100nm左右，而应用丙酮，二氯甲烷，DMSO等其他有机溶剂所得的纳米胶束纳米形态不好，或者形成一层厚膜。用二甲基甲酰胺溶解盐酸阿霉素，可以使盐酸阿霉素更好的溶解，增加载药纳米载体的包封率和载药量。
5、本发明应用去离子溶液三乙胺，可以有效的去除盐酸阿霉素中的离子，使的盐酸阿霉素和纳米嵌段能够充分的反应，避免离子的干扰。
6、本发明通过对多种不同的有机溶剂进行考察，结果发现，应用四氢呋喃溶解四氧化三铁颗粒，可以提高磁性颗粒的溶解性，而应用二氯甲烷，二甲基甲酰胺，DMSO等其他有机溶剂时，不能使磁性颗粒有效的溶解。
7、磁性纳米嵌段包裹药物，一般过程较为复杂，本发明在原有制备基础之上简化了制备的流程，使制备过程更加简单，为以后大批量的生产提供了依据，具有更强的使用价值；本发明优化了制备的条件，成功制备出包封率和载药量均较高的磁性载药纳米粒，提高了盐酸阿霉素的稳定性较少了其毒副作用，具有极高的临床应用价值。
8、本发明应用四氧化三铁的磁性，可以通过外界局部加入磁场，可以使带磁性的物质在外界磁场的作用下被吸到局部，从而实现带药的磁性纳米粒在局部磁场聚集，从而实现肿瘤的靶向性作用。
附图说明
图1为磁性载药纳米粒的透射电镜图；
图2为磁性载药纳米粒的粒径分布图；
图3为磁性载药纳米粒冻存复溶后的透射电镜图；
图4为磁性载药纳米粒冻存复溶后的粒径分布图。
具体实施方式
下面结合附图与实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：磁性载药纳米粒制备条件的优化
1.制备方法的考察
纳米粒的制备可以采取旋转蒸发法、透析法和旋转蒸发透析法。旋转蒸发法是将药物与纳米材料混合后的溶液滴加到水中，以一定的速度搅拌获得胶束溶液。而透析法则将药物和纳米嵌段直接装到透析袋中，透过透析获得纳米胶束溶液。旋转蒸发透析法则是将两者结合，旋转蒸发的方法同前述，将旋转蒸发所得的溶液装入透析袋中，在水中透析，从而获得胶束溶液。旋转蒸发法的优势在于反应较为彻底，获得较为纯净的纳米粒。
通过透射电镜对不同方法制备的纳米粒进行观察，结果见表1.
表1不同制备方法对纳米粒形态的影响
2.有机溶剂的考察
分别称取等量的分别精密称取等量的PEG-PLA纳米嵌段和盐酸阿霉素4份，分别用溶于等量的不同的有机溶液丙酮，二氯甲烷，DMSO以及二甲基甲酰胺中。在相同的搅拌速度下，将含有盐酸阿霉素的不同有机溶液以20-30滴/分钟的速度逐滴滴加到纳米嵌段有机溶液中，继续搅拌，将搅拌好的胶束溶液放入透析袋中。透析相同的时间，取适量的胶束通过透射电镜观察其形态，筛选出合适的有机溶剂。应用二甲基甲酰胺有机溶剂制备的纳米胶束形态均一，分散性好，粒径在120nm左右，而其它有机溶剂获得的胶束粒径较小，或者不能形成纳米粒，因此可以选择二甲基甲酰胺作为纳米嵌段和盐酸阿霉素的有机溶剂，结果见表2
表2不同有机溶剂对纳米粒形态的影响
有机溶剂 纳米粒形态
丙酮 粒径较小，分散好，颗粒大小均匀
二氯甲烷 颗粒成形不好，易形成厚膜
DMSO 不易形成纳米颗粒
二甲基甲酰胺 颗粒形态规则呈球形，粒径在120nm左右，分散好
3.磁性颗粒浓度对纳米形态的影响
分别精密称取磁性颗粒10mg，均溶于不同量的四氢呋喃中，分别制备出浓度为2ml、3ml、4ml、5ml的有机溶液中，分别逐滴滴加到相同量的载药纳米胶束中，搅拌，透析72h，获得磁性载药纳米胶束后取适量的纳米胶束经透射电镜观察其形态，根据透射电镜观察，不同磁性有机溶液的浓度对纳米形态的影响不大，但是当浓度为2.5mg/ml使制得的载药纳米胶束形态更佳，包封率和载药量均较高。
表3磁性颗粒浓度对纳米形态的影响
磁性颗粒浓度 纳米粒形态 载药量和包封率
2mg/ml 成形不佳，粒径在40nm左右，颗粒较少 较低
2.5mg/ml 形态规则呈球形，颗粒多，分散佳 较低
3.3mg/ml 形态规则，容易团聚 较高
5mg/ml 有厚膜，纳米形态不规则 较低
4.搅拌速度对纳米粒形态的影响
分别取纳米嵌段20mg，盐酸阿霉素10mg，分别溶于二甲基甲酰胺中，超声。在不同速度磁力搅拌速度的情况下，将盐酸阿霉素的有机溶剂以20-30滴/分钟的速度逐滴滴加到含有纳米嵌段的有机溶液中，继续搅拌一段时间后放入透析袋中，透析得到的纳米胶束经过透射电镜检测观察其形态。根据形态分析，不同的搅拌速度对纳米粒形态的影响很大，选择合适的搅拌速度制备的纳米载体形态均一，分散性好。
表4搅拌速度对纳米粒的影响
搅拌速度(rpm/min) 纳米粒形态
200 粘连严重，颗粒形成少
600 形态规则，颗粒较多，分散佳
1000 形态规则，颗粒少，有大量碎片
5.冻干保护剂对纳米粒形态的影响将上述制备成功的纳米胶束不加保护剂或者加入不同的冻干保护剂，观察冻干后溶解性以及复溶后透射电镜结果如表5所示。
表5加入不同的保护剂对纳米粒形态的影响
不同冻干保护剂 冻干后外观 纳米粒形态
不加保护剂 颜色乳白色，不复溶 不溶于水，溶于有机溶剂
5％甘露醇 颜色白色，水溶性好 纳米粒形态改变，较多的粘连
2.5％F-68 颜色乳白色，水溶性好 纳米粒形态未发生改变
1％F-68 染色为白色，有较大的硬块 部分溶于水，可溶于有机溶剂
实施例2：磁性载药纳米粒的制备
精密称取聚合物PEG-PLA 20mg,4ml二甲基甲酰胺溶解，制成溶液A；精密称取10mg盐酸阿霉素(避光)，4ml二甲基甲酰胺溶解，制成溶液B；向B溶液中加入20ul三乙胺，将盐酸阿霉素去离子化，30-40W,超声10min；精密称取四氧化三铁粉末10mg，4ml四氢呋喃溶解，200W超声30min，制成溶液C；将A溶液倒入烧杯中，在磁力搅拌器搅拌下，将去离子化的B溶液以20-30滴/分钟的速度滴加到A溶液中；在避光的条件下搅拌，搅拌2h，使盐酸阿霉素和纳米嵌段混合均匀，有机溶剂挥发；将C溶液缓慢滴加到上述载药纳米胶束中，玻璃棒均匀搅拌；将制备好的磁性载药纳米胶束溶液装入透析袋中透析，将没有反应完全的有机溶剂和药物透析出来，即得到磁性载药纳米胶束；向透析好的纳米胶束中加入2.5％的F-68冻干保护剂，得到磁性载药纳米粒。本发明制备的磁性载药纳米粒经透射电镜观察，形态规则呈球形，分散佳，纳米粒呈球形。
本实施例制备的磁性载药纳米胶束的透射电镜见图1，粒径分布见图2，加入冻干保护剂后复溶的透射电镜见图3，粒径分布图见图4，图1和图3分别为冻干前后的透射电镜图，对比可以得出，冻存前后盐酸阿霉素纳米粒的形状均为球形，大小均匀，分散佳，冻存对盐酸阿霉素纳米粒没有形态学的改变，但是冻存可以给有利于纳米粒的储存，并且冻存过程中将对机体有害的有机溶剂除去，为纳米粒用于临床提供了条件。图2和图4分别为冻干前后的粒径分布图，由两个图可以看出，冻干前后粒径均在100-150nm之间，粒径没有发生较大的变化，保留了盐酸阿霉素纳米粒特有的纳米粒特性。
上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (10)

1.一种盐酸阿霉素磁性纳米粒的制备方法，其特征是：具体步骤如下:
(1)将纳米嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸溶解在二甲基甲酰胺中，制成溶液A；
(2)将盐酸阿霉素溶解在二甲基甲酰胺中，制成溶液B；
(3)向B溶液中加入三乙胺，将盐酸阿霉素去离子化，超声，溶解；
(4)将四氧化三铁粉末溶解在四氢呋喃中，超声，制成溶液C；
(5)在搅拌条件下，将去离子化的B溶液缓慢滴加到A溶液中；
(6)在避光的条件下搅拌，使盐酸阿霉素和纳米嵌段混合均匀，有机溶剂挥发，得到载药纳米胶束；
(7)将C溶液缓慢滴加到步骤(6)的载药纳米胶束中，搅拌均匀；
(8)透析即得到磁性载药纳米胶束；
(9)向透析好的纳米胶束中加入冻干保护剂质量分数为2.5％的F-68，得到磁性载药纳米粒；
所述原料，纳米嵌段聚合物：盐酸阿霉素：四氧化三铁粉末的质量比为2：1：1，所述盐酸阿霉素与三乙胺的用量比为10:20(mg：ul)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中聚乙二醇-聚乳酸的分子量为10000-13000，聚合物中乙二醇：乳酸单体的摩尔比例为(4-5):1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(4)中，超声的功率为200W，超声的时间为30min。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(5)、(6)中，搅拌采用磁力搅拌器搅拌，搅拌速度为500-1000r/min，搅拌时间为2h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(5)中，滴加的速度为20-30滴/分钟。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(7)中，溶液滴加的速度为20-30滴/分钟。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(8)中，透析带的截留分子量为3500Kda，透析时间为72h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述步骤(9)中，纳米粒的冻干保护剂为质量分数为2.5％F-68。
9.权利要求1-8任一所述的制备方法制备得到的盐酸阿霉素纳米粒。
10.一种治疗肿瘤的药物的制备方法，其特征是：包括权利要求1-8任一所述的制备方法，优选的：所述的肿瘤为卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、鼻喉或脑部的肿瘤。
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