CN111888342A - 一种载药纳米复合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种载药纳米复合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种载药纳米复合物及其制备方法和应用，所述纳米复合物包括mPEG‑PLA及包覆在mPEG‑PLA内的DOX和Ag‑Au‑Ag NRs，通过将DOX和Ag‑Au‑Ag NRs加入mPEG‑PLA溶液中，进行乳化、离心得到。本发明通过将DOX和Ag‑Au‑Ag NRs共同负载在两亲嵌段共聚物mPEG‑PLA中，能够降低DOX毒性。mPEG‑PLA具有pH刺激响应的结构，能够使得纳米复合物在酸性环境中加快释放。Ag‑Au‑Ag NRs具有光吸收能力，能够在光照射下产生热量，从而使得纳米复合物具有光热转化性能，使纳米复合物能够实现化疗和光热协同的肿瘤治疗。

Description

一种载药纳米复合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药制备技术领域，尤其涉及一种载药纳米复合物及其制备方法和应用。
背景技术
DOX(阿霉素)是一种一线抗癌药物，已被广泛用于各种癌症的治疗。然而，有相关研究发现，DOX在所有主要器官中都会产生ROS并诱导氧化损伤。从而造成各种副作用。其中由于心脏组织相较肝脏或肾脏等其他器官的抗氧化防御能力较低，更加容易受到损伤引发心脏毒性。
DOX和化学增敏剂(如姜黄素)、抗氧化剂(如白藜芦醇)或活性氧清除剂的联合使用已被开发并应用于减轻化疗期间的氧化损伤。然而，DOX和化学增敏剂或抗氧化剂/活性氧清除剂的联合治疗存在着在体内会被快速清除的缺点，这些小分子药物会通过肾脏被迅速排泄。而且大多数的联合途径都缺乏大规模的临床试验来支持其有效性。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种负载DOX的载药纳米复合物，能够显著降低DOX的毒性，并且具有良好的缓释效果。
本发明所提供的一种载药纳米复合物包括甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物(以下称mPEG-PLA)及包覆在mPEG-PLA内的药物和Ag-Au-Ag纳米棒(以下称Ag-Au-Ag NRs)。
所述mPEG-PLA、药物和Ag-Au-Ag NRs中Au原子的比例为10～20g:1～3g:40～50mol。
所述Ag-Au-Ag NRs是由Au和Ag组成的双金属纳米材料，包括金纳米棒内核和包覆在所述金纳米棒外表面的银壳层。
所述Ag-Au-Ag NRs的长径比为1～2。
所述mPEG-PLA含有环氧乙烷和乳酸重复单元，所述环氧乙烷与乳酸重复单位比例(EO/LA)为(2～6):1。
所述药物选自阿霉素及其类似物，所述阿霉素的类似物包括吡喃阿霉素(THP)、表阿毒素(E-ADM)、去甲氧柔红霉素(善维达IDA)中的至少一种。
本发明还提供一种载药纳米复合物的制备方法，包括如下步骤：将药物和Ag-Au-Ag NRs加入mPEG-PLA溶液中，进行乳化、离心即得载药纳米复合物。
所述药物和Ag-Au-Ag NRs以溶液形式加入mPEG-PLA溶液中。优选地，所述药物和Ag-Au-Ag NRs共同配置成混合水溶液后加入mPEG-PLA溶液中。所述混合水溶液中DOX的浓度为1～3mg/mL，优选2mg/mL。
所述混合水溶液中Ag-Au-Ag NRs的Au原子浓度为40～50μmol/mL，优选48.56μmol/mL。
所述mPEG-PLA溶液的浓度为10～20mg/mL，优选10mg/mL。
所述mPEG-PLA的制备方法包括步骤：将mPEG(甲氧基聚乙二醇)和L-丙交酯混合，在催化剂作用下进行聚合反应，得到mPEG-PLA。
所述mPEG中的环氧乙烷结构和L-丙交酯中的乳酸重复单位比例为(2～6)：1。
所述聚合反应温度为100～200℃，优选140℃。
所述聚合反应时间为20～50h，优选48h。
所述催化剂选自有机锡催化剂。
所述有机锡催化剂选自Sn(Oct)2。
所述催化剂用量为mPEG和L-丙交酯总量的0.01～0.1％，优选0.1％。
本发明还提供上述载药纳米复合物在制备光热化疗药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明通过将DOX和Ag-Au-Ag NRs共同负载在两亲嵌段共聚物mPEG-PLA中，借助mPEG-PLA pH刺激响应的结构，能够达到DOX定点释放的效果，从而降低DOX对身体其他器官的毒害作用。
(2)mPEG-PLA的pH刺激响应结构，也能够使得纳米复合物在酸性环境中加快释放。
(3)Ag-Au-Ag NRs具有光吸收能力，能够在光照射下产生热量，从而使得纳米复合物具有光热转化性能，使纳米复合物能够实现化疗和光热协同的肿瘤治疗。
附图说明
图1为P-DOX-NRs的(A)制备过程示意图和(B)P-DOX-NRs致使肿瘤细胞死亡或凋亡示意图；
图2为Ag-Au-Ag NRs的扫描电镜图；
图3为P-DOX-NRs的扫描电镜图，其中内嵌图为扫描电镜图的粒径统计图；
图4为P-DOX-NRs的水合粒径和PDI值随时间变化趋势图；
图5为游离DOX(Free DOX)和P-DOX-NRs中的DOX在不同pH值的PBS中的体外释放图；
图6为P-DOX-NRs和H2O在近红外激光照射下的温度变化图；
图7为胃粘膜上皮细胞分别与DOX、P-DOX、Ag-Au-Ag NRs、P-NRs和P-DOX-NRs共培养24h后的细胞存活率柱状图；
图8为人肺癌细胞分别与P-DOX、P-NRs和P-DOX-NRs在激光照射下和无激光照射的肿瘤细胞杀伤率柱状图。
具体实施方式
以下结合具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
本发明提供一种载药纳米复合物，包括mPEG-PLA和负载在mPEG-PLA中的DOX和Ag-Au-Ag NRs。
所述载药纳米复合物通过双乳化的方法，由DOX与两亲嵌段共聚物mPEG-PLA结合，并将Ag-Au-Ag NRs通过物理性包覆在内部而得，制备过程如图1A所示。
具体地，所述载药纳米复合物的制备方法包括如下步骤：
(1)在聚合管中加入1g mPEG和1.6416g L-丙交酯，其环氧乙烷与乳酸重复单位(EO/LA)为2。然后添加0.1wt％Sn(Oct)2。脱气后，在真空下密封聚合管，并在140℃下进行聚合反应。48h后，将聚合反应得到产物在CH2Cl2中溶解，再在乙醚中沉淀，反复提纯3次。最后，在真空条件下将产品干燥至一定重量，得到mPEG-PLA。
(2)将20mg mPEG-PLA溶于2mL CH2Cl2溶液得到mPEG-PLA溶液，将0.5mL含有2mg/mLDOX和48.56μmol/mL(Au原子浓度)Ag-Au-Ag NRs的水溶液滴加入上述mPEG-PLA溶液中。将混合液用细胞粉碎处理30s，随后将其倾倒进入10mL 1％PVA水溶液中，均质(15000rpm)乳化5min(该乳化过程也可采用超声乳化方法，超声功率可设置为250W，频率可设置为40kHz)；将乳化后的悬浊液倒入到45mL 1％PVA水溶液中，剧烈搅拌下过夜，使溶剂完全挥发。通过离心(6600rpm)清洗3次得到载药纳米复合物，标记为P-DOX-NRs。
结构表征：
本发明的原料Ag-Au-Ag NRs是由Au和Ag组成的双金属纳米材料，其扫描电镜图如图2所示，包括金纳米棒内核(图2中纳米棒中间深色部分为Au十面体)和包覆在所述金纳米棒外表面的银壳层(图2中纳米棒两边浅色部分)，长径比为2。
本发明的P-DOX-NRs的扫描电镜图如图3所示。从图3可以看出，本发明的P-DOX-NRs为较规则的球形纳米颗粒，纳米颗粒粒径主要分布在350～400nm之间，单分散性好，尺寸分布均一。
实施例2
本发明提供一种载药纳米复合物，包括mPEG-PLA和负载在mPEG-PLA中的DOX和Ag-Au-Ag NRs。
所述载药纳米复合物通过双乳化的方法，由DOX与两亲嵌段共聚物mPEG-PLA结合，并将Ag-Au-Ag NRs通过物理性包覆在内部而得，制备过程如图1A所示。
具体地，所述载药纳米复合物的制备方法包括如下步骤：
(1)在聚合管中加入4g mPEG和1.6416g L-丙交酯，其环氧乙烷与乳酸重复单位(EO/LA)为4。然后添加0.1wt％Sn(Oct)2。脱气后，在真空下密封聚合管，并在140℃下进行聚合反应。48h后，将聚合反应得到产物在CH2Cl2中溶解，再在乙醚中沉淀，反复提纯3次。最后，在真空条件下将产品干燥至一定重量，得到mPEG-PLA。
(2)将25mg mPEG-PLA溶于2mL CH2Cl2溶液得到mPEG-PLA溶液，将0.5mL含有1mg/mLDOX和40μmol/mL(Au原子浓度)Ag-Au-Ag NRs的水溶液滴加入上述mPEG-PLA溶液中。将混合液用细胞粉碎处理30s，随后将其倾倒进入10mL 1％PVA水溶液中，均质(15000rpm)乳化5min(该乳化过程也可采用超声乳化方法，超声功率可设置为250W，频率可设置为40kHz)；将乳化后的悬浊液倒入到45mL 1％PVA水溶液中，剧烈搅拌下过夜，使溶剂完全挥发。通过离心(6600rpm)清洗3次得到载药纳米复合物，标记为P-DOX-NRs。
本实施例的P-DOX-NRs形貌与实施例1相似。
性能测试：
以下以实施例1的P-DOX-NRs为例，对其进行性能测试。
(1)P-DOX-NRs的稳定性评估：
为了考察P-DOX-NRs的稳定性，选用10mM PBS(pH 7.4)缓冲溶液为介质。首先，将制备所得的P-DOX-NRs与10mM PBS(pH 7.4)缓冲溶液共培养，置于37℃摇床震荡(1000rpm)，在特定的时间点(0、6、12、24和48h)取出一定量的样品；最后，将取出的样品用马尔文激光粒度仪测量其粒径和PDI，将所测粒径和PDI与时间对应，绘制成时间粒径变化曲线。结果如图4所示。
从图4可以看到，在12h内，P-DOX-NRs的粒径发生了轻微的增大，随后的时间点，粒径呈现了稳定的值。另外，其相应的PDI在所有的时间点都低于0.5，说明P-DOX-NRs具有比较好的均一性。在48h内，PDI呈现了一定程度的增大，表示其部分的团聚或降解，说明P-DOX-NRs可在体内稳定一段时间后开始降解，这为其之后其药效的释放奠定了基础。
(2)P-DOX-NRs的体外药物释放：
使用透析的方法对P-DOX-NRs中的DOX的体外释放进行评估。首先，将2mL P-DOX-NRs置于30kDa透析袋中；随后，将透析袋分别投入到装有50mL的10mM PBS(pH 7.4)或10mMPBS(pH 5.0)缓冲溶液中；然后，在37℃下缓慢搅拌，在固定的时间点(0、1、3、6、12、24和48h)取出1mL的透析液，然后再补入等量的缓冲溶液进入透析液中；最后，将取出的透析液用0.22μm滤头过滤后用UV测量DOX的浓度。游离的DOX(Free DOX)用同样的方法评估其体外释放用于对比。
如图5所示，P-DOX-NRs在pH 7.4的PBS介质中释放较为缓慢，6h时释放40％，48h时释放仅为65％。而在微酸的介质中(pH 5.0)，释放率明显加快了，6h时释放63％，48h时释放了96％，几乎达到DOX的完全释放。说明酸性条件下能加速DOX的释放，这可能是因为在酸性条件下，P-DOX-NRs外面的羧基阴离子被质子部分中和，导致P-DOX-NRs本身更加不稳定或者渗透性提高，从而提高了药物释放速度。这为P-DOX-NRs在肿瘤微酸性条件下能有效释放药物DOX，实现其高效肿瘤治疗奠定了良好的基础。而对于游离的DOX来说，由于其亲水性，导致其在6h时就达到了完全的释放，没有呈现缓释的效果。因此，P-DOX-NRs与游离的DOX相比具有可控药物释放的优点。
(3)P-DOX-NRs的光热转换性能研究：
为了评估P-DOX-NRs对近红外激光的吸收及其光热转换的性能，将P-DOX-NRs置于离心管中，用近红外的激光(2.0W/cm2)连续照射样品，在10min中内每隔一分钟记录温度的变化，将温度和时间对应绘制时间-温度曲线。另外，用等量的去离子水用同样的方法处理，作为对照组。
如图6所示，可以看到P-DOX-NRs的温度随着激光照射时间的增加而增加。照射时间为1min时，其温度就由最初的23℃升至27℃，照射6min，温度已经达到了41℃，而当照射至10min时，温度能够到达48℃，该温度已经能够有效的抑制肿瘤细胞的生长。而用等量的水作对比，在照射的10min范围内，其温度一直温度在初始的值，没有升温的现象发生，由此排除了干扰误差。该结果证明了P-DOX-NRs良好的光热转换效率，能在短时间内实现光和热的快速转换。
(4)P-DOX-NRs的正常细胞毒性研究：
以P-DOX-NRs为实验组，同时制备了mPEG-PLA只包裹DOX的聚合物P-DOX和只包裹Ag-Au-Ag NRs纳米棒的聚合物P-NRs作为对照组进行试验。使用胰蛋白酶-EDTA(0.05％，37℃)对胃粘膜上皮细胞进行胰蛋白酶消化，并以1×104个细胞/孔的密度在96孔板中生长。用含有10％FBS的DMEM培养基培养孵育24h后，然后将培养液更换为DMEM基础培养基对细胞进行饥饿处理12h以同步细胞状态；12h后然后将各孔的培养基吸走，将细胞皿进行分组，将不同的皿中培养基替换为细胞与含有DOX、P-DOX、Ag-Au-Ag NRs、P-NRs或P-DOX-NRs的DMEM(每个孔200μL)培养基一起培养24h。然后，利用CCK8试剂盒对细胞进行检测，通过酶标仪评估细胞活力。
结果如图7所示。从图7中可以看出，细胞与DOX培养之后，细胞存活率仅有60％，显示出了比较明显的毒性，而P-DOX细胞存活率为86％，说明P-DOX能够显著降低DOX的固有毒性。另外，Ag-Au-Ag NRs(图7中标记为NRs)在与细胞培养24h之后，细胞存活率为70％，而将其包裹之后的细胞存活率为92％(P-NRs)，说明P-NRs能够显著降低NRs的毒性。对于同时包裹DOX和NRs的P-DOX-NRs的细胞存活率为88％，显示出了良好的生物相容性，这为其后续的生物应用奠定了良好的基础。
(5)P-DOX-NRs的肿瘤细胞药效学研究：
将人肺癌细胞(A549)细胞置于96孔板(每孔1×104)中，并允许其粘附。分别用P-DOX、P-NRs或P-DOX-NRs与细胞培养24h；与之相对应的，P-DOX、P-NRs和P-DOX-NRs与细胞每培养4h，然后用650nm近红外激光(2.0W/cm2)照射细胞5min，共培养24h。最后，用MTT法测定细胞活力。
结果如图8所示，将A549分别与P-DOX，P-NRs和P-DOX-NRs共培养24h后，其细胞的存活率分别为50％，85％和45％，该结果说明DOX对于肺癌细胞有一定的抑制作用。与之相对应的，细胞分别与P-DOX，P-NRs和P-DOX-NRs培养时用近红外激光照射后，其细胞存活率分别为48％，65％和24％。P-DOX在激光照射和无激光照射下，细胞存活率无明显差异，说明激光的照射不会对癌细胞产生影响，排除了激光照射这一影响因素。而P-NRs在激光照射下，其癌细胞存活率相比于未用激光照射的组有所降低，说明P-NRs能实现光热转化从而抑制肿瘤细胞的生长。另外，P-DOX-NRs的低的细胞存活率(24％)，证明了其化疗与光热协同抑制肿瘤细胞生长的效果。细胞药效学研究结果表明，P-DOX-NRs能够实现化疗和光热协同作用，从而抑制肿瘤细胞生长的目的，有望实现化疗和光热协同的肿瘤治疗，具有广泛的应用前景。
由以上结果所示，本发明的纳米复合物P-DOX-NRs具有良好的球形形貌，SEM显示DOX和Ag-Au-Ag NRs成功地包裹在mPEG-PLA中，其粒径主要分布在350～400nm之间。在性能上，一方面，P-DOX-NRs在中性介质中呈现了缓慢的释放，在微酸性条件下释放加快，呈现了酸响应，这为其在肿瘤微酸性环境中有效释放奠定了基础。另一方面，P-DOX-NRs在6min的激光照射下，其温度就能高达41℃，10min照射后，温度能达到48℃，该温度能够有效抑制肿瘤的生长，为其光热肿瘤治疗奠定了良好的基础。细胞毒性实验结果表明，P-DOX-NRs呈现了良好的生物相容性，能够大大降低DOX和NRs的毒性。细胞药效学结果表明，P-DOX-NRs能有效实现化疗与光热协同抑制癌细胞生长，其杀灭肿瘤细胞的机制如示意图1B所示：P-DOX-NRs被细胞通过胞吞的方式摄取进入胞浆后，mPEG-PLA在pH响应的刺激下解构，释放出DOX和Ag-Au-Ag NRs，DOX在细胞发挥抗肿瘤效应，诱导癌细胞死亡，同时，在红外激光的激发下，Ag-Au-Ag NRs触发光热效应，进一步杀灭癌细胞。因此，本发明制备的纳米复合物P-DOX-NRs具有良好的生物相容性、高的稳定性、酸性条件下能加速DOX释放及光热转换效率高的特点，有望实现化疗和光热肿瘤治疗的效果，对开发新型的纳米载药系统用于肿瘤的治疗具有重要的意义。

Claims (10)

1.一种载药纳米复合物，其特征在于：所述载药纳米复合物包括甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物及包覆在甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物内的药物和Ag-Au-Ag纳米棒。
2.根据权利要求1所述载药纳米复合物，其特征在于：所述甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物、药物和Ag-Au-Ag纳米棒中Au原子的比例为10～20g:1～3g:40～50mol。
3.根据权利要求1所述载药纳米复合物，其特征在于：所述Ag-Au-Ag纳米棒包括金纳米棒内核和包覆在所述金纳米棒外表面的银壳层。
4.根据权利要求3所述载药纳米复合物，其特征在于：所述Ag-Au-Ag纳米棒的长径比为1～2。
5.根据权利要求1所述载药纳米复合物，其特征在于：所述甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物含有环氧乙烷和乳酸重复单元，所述环氧乙烷与乳酸重复单位比例为(2～6):1。
6.根据权利要求1所述载药纳米复合物，其特征在于：所述药物选自阿霉素及其类似物。
7.根据权利要求6所述载药纳米复合物，其特征在于：所述阿霉素类似物包括吡喃阿霉素、表阿毒素、去甲氧柔红霉素中的至少一种。
8.一种权利要求1～7任意一项所述载药纳米复合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将药物和Ag-Au-Ag纳米棒加入甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物溶液中，进行乳化、离心即得载药纳米复合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物溶液的浓度为10～20mg/mL。
10.权利要求1～7任意一项所述载药纳米复合物在制备光热化疗药物中的应用。
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