CN109985006A

CN109985006A - 一种光热辅助穿透的诊疗型纳米药物

Info

Publication number: CN109985006A
Application number: CN201711499278.8A
Authority: CN
Inventors: 孙涛; 蒋晨
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2017-12-29
Filing date: 2017-12-29
Publication date: 2019-07-09
Anticipated expiration: 2037-12-29
Also published as: CN109985006B

Abstract

本发明属生物技术领域，具体涉及一种利用光热效应辅助肿瘤深层穿透的诊疗性纳米药物。本发明利用一锅法合成了药物‑探针偶联体，偶联状态下探针处于淬灭态；利用靶向性、生物可降解的聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PEG‑PLGA)胶束可将其靶向输送至肿瘤部位；而在肿瘤微环境高浓度谷胱甘肽刺激下可以同时、同地、等量释放药物和探针分子，淬灭探针分子被激活可以发射近红外荧光，达到对药物释放实时报告的目的，所述原位释放出的探针，在近红外光照下可以产生光热效应，使肿瘤区域温度升高，血流增速，血流量增加，同时使分子扩散增加，达到对肿瘤区域深层穿透的目的，最终达到示踪、靶向、光热致穿透的三重目的。

Description

一种光热辅助穿透的诊疗型纳米药物

技术领域：

本发明属生物技术领域，涉及光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，具体涉及一种利用光热效应辅助肿瘤深层穿透的即时诊疗性纳米药物。

背景技术：

据资料显示，小分子药物仍是目前人类抗击疾病的主要武器。研究公开了前体药物又称前药，指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药可以通过对药物修饰，改善母体药物的药代动力学，延长作用时间，掩蔽不适宜的制剂学性质，提高溶解度或增强穿膜能力，最终达到降低毒副作用，提高药物的成药性能的目的。无论在临床上还是学术研究上，即时地得到药物从前药系统中释放的信息，包括药物释放的量、地点和时间，在评价药物的分布、控制药物用量、合理化用药领域都是非常关键的。

为实现上述目的，已有相关结构的药物-探针诊疗体系被研发出来。有研究通过碳酸酯或氨基甲酸酯键，经触发键(比如双硫键)介导将药物与探针连接起来，由于碳酸酯或氨基甲酸酯键为强吸电子基团，使探针电子云分布变形，失去设计波段的荧光发射能力(淬灭态)；一旦触发键在某种特殊微环境下被打开，通过自牺牲环化机理释放出连接的药物与探针，探针电子云形貌恢复，使荧光性能恢复，可示踪药物的释放；例如J.Am.Chem.Soc.2011，133，16680-16688和J.Am.Chem.Soc.2014，136，3579-3588均属此领域的设计。

但上述设计存在着明显的问题：一旦触发键如双硫键断裂，“半掩蔽”状态的药物与探针在结构上即分离，但探针仍处于淬灭态，而完全的自牺牲环化过程需要半小时至几小时不等；探针荧光性能恢复时，药物分子与探针由于分子的自由扩散或细胞内复杂的生理过程，比如胞吞胞吐等，已经出现空间距离上的巨大差异，因此，难已确定所述探针可以原位的反映药物释放的信息；另一个不可忽视的因素是这种设计下，探针和药物的复原，反应速率在很大程度上依赖于药物或探针的结构，很可能导致二者的释放动力学不能完全一致的结果。

另外，探针在示踪后的体内命运即被忽视，因此，通过合理化结构设计与改造，进一步利用发挥完示踪作用后的探针分子，是业内认可的理想的选择。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，尤其涉及一种利用光热效应辅助肿瘤深层穿透的即时诊疗性纳米药物。本发明选择有一定的量子产率的探针同时还可以进行光热能量转换，在近红外光照射下，可在原位使温度升高，促进化疗药物的向肿瘤深处的穿透能力，达到提高疗效的目的。

发明内容：

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供一种具备靶向、诊疗、光热促穿透的三重功效的给药系统，具体涉及一种利用光热效应辅助肿瘤深层穿透的即时诊疗性纳米药物。本发明选择有一定的量子产率的探针同时还可以进行光热能量转换，在近红外光照射下，可在原位使温度升高，促进化疗药物的向肿瘤深处的穿透能力，达到提高疗效的目的。

本发明的利用光热效应辅助肿瘤深层穿透的即时诊疗性纳米药物，其组成特征为药物分子、探针分子、双硫键、碳酸酯、聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物和DHAA。

优选地，探针分子为近红外探针IR-780的衍生物，探针分子的吸收与发射波长为679纳米和730纳米；优选地，所述药物为抗肿瘤药物SN-38。

优选地，所述SN-38与探针分子合成步骤均是通过碳酸酯键对称地连接在1，3-间二苯甲醇。

优选地，所述纳米药物的刺激释放因素为肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽，而刺激键为双硫键。

优选地，所述纳米药物无论在结构上还是释放上，SN-38和探针摩尔比是严格的1∶1的关系，且二者释放动力学是一致的。

优选地，所述纳米药物的合成途径为利用二光气处理1，3-间二苯甲醇，然后加入等摩尔量探针与SN-38。

优选地，负载纳米药物的载体为聚乙二醇-聚乳酸共聚物自组装形成的胶束，所述共聚物中聚乙二醇嵌段分子量为5千，而聚乳酸嵌段分子量为4千，所述共聚物末端可通过点击化学连接半缩醛式氧化型抗坏血酸(DHAA)功能基团作为靶向聚合物，DHAA靶向聚合物所占比例为20％。

优选地，所述共聚物中聚乙二醇与聚乳酸的连接方法为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)介导的酰胺化反应。

优选地，负载纳米药物的胶束是通过薄膜法制备，其对SN-38的包封率为64.3％，载药量为4.7％，粒径分布为83纳米；优选地，其Z电势为正14.7毫伏。

本发明提供了一种可供临床或科研选择的即时报告示踪系统和光热辅穿透的高效、安全的方法；本发明中，采用一锅法合成了药物-探针偶联体，偶联状态下探针处于淬灭态；利用靶向性、生物可降解的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PEG-PLGA)胶束可将其靶向输送至肿瘤部位；而在肿瘤微环境高浓度谷胱甘肽刺激下可以同时、同地、等量释放药物和探针分子，淬灭探针分子被激活可以发射近红外荧光，达到对药物释放实时报告的目的。原位释放出的探针，在近红外光照下可以产生光热效应，使肿瘤区域温度升高，血流增速，血流量增加，同时使分子扩散增加，达到对肿瘤区域深层穿透的目的，最终达到示踪、靶向、光热致穿透的三重目的。

由上述制备方案及本发明后续实施例可知：本发明的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，至少有以下优点：

1)本发明所述纳米药物构成原料包括聚乙二醇、聚乳酸、抗坏血酸、IR-780(FDA批准使用)等，在体内降解后不会对机体产生明显毒性。

2)与传统静脉给药相比，本发明中的制剂方法可协助化疗药物靶向并蓄积于肿瘤病灶处，实现药物的精确打靶，提高疗效并降低系统毒性。

3)本发明的诊疗一体化体系可以在体内或体外精确、原位、即时的报告药物量、地点和时间，在得到及时有效的药物分布与释放信息并由此调整药物安全剂量等领域，有着广泛应用。

4)本发明提出的光热辅穿透概念，可原位帮助化疗药深层次穿透肿瘤，是化疗药在肿瘤内部均匀分布，达到提高对深层次肿瘤细胞杀伤的目的。

附图说明：

图1为光热辅助穿透的诊疗型纳米药物制备流程及表征，其中，

A为探针及探针-SN-38偶联体的合成步骤，

B为探针及探针-SN-38偶联体的荧光发射谱图，

C为聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物的合成步骤及胶束制备图，

D为该胶束的透射电子显微镜表征图，

E为该胶束由动态光散射测得的粒径分布图，

F为该胶束由动态光散射测得的Z电势示意图。

图2为体内外药物-探针的释放动力学表征图，其中，

A为在磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)中不同浓度谷胱甘肽刺激下探针的释放动力学结果图；

B为在磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)中不同浓度谷胱甘肽刺激下SN-38的释放动力学结果图；

C为0～12小时内磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)中10毫摩尔谷胱甘肽刺激下探针与SN-38的释放动力学曲线；

D为小动物活体成像仪下观测EP管内探针荧光恢复状况及半定量化表征；

E为小动物活体成像仪下观测药物-探针偶联体处理的MDA-MB-231(三阴性乳腺癌)细胞荧光恢复状况及半定量化表征；

F为流式细胞仪表征药物-探针偶联体处理的MDA-MB-231(三阴性乳腺癌)细胞随时间荧光恢复状况；

G为荷乳腺癌小鼠分别瘤内注射同摩尔量探针和药物-探针偶联体后小动物活体成像仪下观测荧光变化情况；

H为为荷乳腺癌小鼠分别瘤内注射同摩尔量探针和药物-探针偶联体后小动物活体成像仪下荧光变化情况半定量分析；

I为荷乳腺癌小鼠分别尾静脉注射负载药物-探针偶联体的靶向胶束后2小时和12小时瘤内探针和SN-38释放图。

图3为纳米药物靶向能力和入胞途径的考察，其中，

A为不同靶头修饰度的胶束对MDA-MB-231(三阴性乳腺癌)细胞的靶向能力；

B为分别利用不同抑制剂来观察对细胞内吞的抑制(包括过量葡萄糖、菲力平、氧化苯砷、秋水仙碱)；

C为小动物活体成像仪下观测靶头组、非靶头组、前药组与生理盐水组处理的荷瘤小鼠的体内分布；

D为利用小动物活体成像仪三维重构靶头组处理的荷瘤小鼠的体内分布；

E为利用FLECT荧光断层扫描仪扫描三维重构靶头组处理的荷瘤小鼠的即时体内分布。

图4为光热效应诱导的肿瘤深层次穿透，

其中A为不同时间点靶头组、非靶头组与生理盐水组处理的荷瘤小鼠在近红外光照下肿瘤区域温度变化示意图；

B为为不同时间点靶头组、非靶头组与生理盐水组处理的荷瘤小鼠在近红外光照下肿瘤区域温度变化趋势图；

C为利用前药组、靶头组、非靶头组和靶头光照组处理的MDA-MB-231(三阴性乳腺癌)细胞构建的三维肿瘤球模型在confocal荧光显微镜断层扫描结果图；

D为利用光声成像探测光照前后靶头组处理的荷瘤小鼠肿瘤区域血氧含量与探针分布情况。

图5为体内外药效结果，其中，

A为原药组、前药组、探针组、靶头组、非靶头组及诱导的MDA-MB-231(三阴性乳腺癌)细胞凋亡情况；

B为原药组、前药组、探针组、靶头组、非靶头组及诱导的MDA-MB-231(三阴性乳腺癌)细胞凋亡曲线；

C为流式细胞仪表征的MDA-MB-231(三阴性乳腺癌)细胞分裂周期示意图；

D为流式细胞仪表征的原药SN-38诱导MDA-MB-231(三阴性乳腺癌)细胞分裂周期抑制示意图；

E为流式细胞仪表征的前药诱导MDA-MB-231(三阴性乳腺癌)细胞分裂周期抑制示意图；

F为生理盐水组、前药组、靶头组、非靶头组和靶头光照组处理的荷瘤小鼠瘤体积变化示意图；

G为生理盐水组、前药组、靶头组、非靶头组和靶头光照组处理的荷瘤小鼠体重变化示意图。

图6为本发明中制备的探针在氘代氯仿中的核磁氢谱图。

图7为本发明中制备的探针质谱ESI-MS表征图。

图8为本发明中化合物2在氘代氯仿中的核磁氢谱图。

图9为本发明中化合物2质谱ESI-MS表征图。

图10为本发明中化合物3在氘代氯仿中的核磁氢谱图。

图11为本发明中化合物3高分辨质谱HR-MS表征图。

图12为本发明中化合物4在氘代氯仿中的核磁氢谱图。

图13为本发明中化合物4高分辨质谱HR-MS表征图。

图14为本发明中化合物5在氘代氯仿中的核磁氢谱图。

图15为本发明中化合物5质谱ESI-MS表征图。

图16为本发明中化合物6在氘代氯仿中的核磁氢谱图。

图17为本发明中化合物6质谱ESI-MS表征图。

图18为本发明中化合物药物-探针偶联体在氘代氯仿中的核磁氢谱图。

图19为本发明中化合物药物-探针偶联体质谱ESI-MS表征图。

具体实施方式

以下通过具体实施方式详细说明本发明的技术方案，应理解以下的具体实施方案仅为示例性，任何改动或变化只要不脱离本发明的技术方案设计，都应在本发明权利的要求保护范围之内。

实施例1

4-氯间苯二酚(140mg，0.95mmol)和三乙胺(0.35mL，2.4mmol)在氩气气氛、室温溶解至无水DMF(1.5mL)中并搅拌30分钟。IR-780碘化物(250mg，0.375mmol)溶至无水DMF(1mL)中并在暗处缓慢加入到上述溶液内。升温至50摄氏度并保温4小时，降至室温，加入纯水(10mL)，并利用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，二氯甲烷减压蒸除，粗品利用制备柱色谱(二氯甲烷∶乙醇＝30∶1，v∶v)纯化得到纯品，形貌为蓝绿色晶体(71mg，63％)。

Rf＝0.5(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，v∶v)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δ，ppm)：8.13(d，J＝13.2Hz，1H，H-4)，7.42(s，1H，H-3)，7.32-7.28(m，3H，H-1，2and 27)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H，H-28)，6.86(d，J＝4.0Hz，1H，H-19)，6.74(s，1H，H-26)，5.68(d，J＝6.6Hz，1H，H-18)，5.30(s，1H，H-29)，3.79(t，J＝6.8Hz，2H，H-5，6)，2.69(t，J＝5.2Hz，2H，H-20，21)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H，H-24，25)，1.914-1.887(m，2H，H-7，8)，1.67(s，6H，H-12～17)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H，H-9～11)，0.89-0.86(m，2H，H-22，23)；MS-ESI Calc.for C₂₈H₂₉ClINO₂[M-I]⁺446.2，Found，446.2.

实施例2

室温、氮气气氛下，2-氨基乙硫醇(1.0g，13mmol，1eq)和2，2’-二吡啶二硫(5.7g，26mmol，2eq)溶解在乙醇∶醋酸(20∶1，v∶v，30mL)混合溶剂中并搅拌过夜。减压蒸除溶剂，粗品利用制备柱色谱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v∶v)得到纯品，形貌为白色蜡状物(0.71g，29.4％)。

Rf＝0.3(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，v∶v)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δ，ppm)：8.42(dd，J1＝4.4Hz，J2＝1.6Hz，1H，H-1)，7.63-7.54(m，2H，H-2，3)，7.08-7.03(m，1H，H-4)，2.98-2.93(m，2H，H-5，6)，2.76(dt，J1＝43.2Hz，J2＝5.6Hz，2H，H-7，8)，1.88(s，w，1H，H-9，10)；MS-ESI Calc.for C₇H₁₁N₂S₂[M+H]⁺187.3，Found，187.0.

实施例3

咪唑(1.7g，25mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl，3.8g，25mmol)溶解至干燥DMF(10mL)中，2-羟基-5-甲基间苯二甲醇(6g，35.7mmol)溶解至干燥DMF(10mL)中加至上述溶液中并在室温下搅拌2小时，之后稀释至乙醚(100mL)中并用纯水(100mL×3)洗涤。合并有机相，乙醚经减压蒸除，粗品利用制备柱色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶95，v∶v)纯化得到纯品，形貌为无色油状物(3.8g，80％)。

Rf＝0.8(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，v∶v)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δ，ppm)：8.02(s，1H，H-6)，6.90(s，2H，H-3)，4.82(s，4H，H-5)，2.26(s，3H，H-4)，0.96-0.89(m，18H，H-1)，0.18-0.08(m，12H，H-2)；HRMS Calc.for C₂₁H₄₀NaO₃Si₂[M+Na]⁺419.2408，Found，419.2413.

实施例4

3(396mg，1mmol，1eq)溶解至干燥四氢呋喃(5mL)里并加入三乙胺(0.5mL，3.6mmol，3.6eq)并降温至0摄氏度。然后将对硝基苯基氯甲酸酯(250mg，1.24mmol)溶解至干燥四氢呋喃(5mL)里并逐滴加入上述溶液中，升至室温并搅拌1小时后过滤。减压蒸除滤液里的溶剂，粗品利用制备柱色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8，v∶v)纯化得到纯品，形貌为白色固体(522mg，93％)。

Rf＝0.7(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，v∶v)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δ，ppm)：8.27(d，J＝9.2Hz，2H，H-6)，7.46(d，J＝9.2Hz，2H，H-7)，7.20(s，2H，H-3)，4.71(s，4H，H-5)，2.35(s，3H，H-4)，0.93-0.90(m，18H，H-1)，0.08-0.07(m，12H，H-2)；HRMS Calc.for C₂₈H₄₇N₂O₇Si₂[M+NH₄]⁺579.2916，Found，579.2911.

2(710mg，3.8mmol，1.2eq)和三乙胺(200μL，1.4mmol，0.4eq)溶解至干燥四氢呋喃(10mL)中，并在1小时内逐滴加入到4(1.78g，3.2mmol，1eq)的四氢呋喃(15mL)溶液中，并搅拌2小时。减压蒸除溶剂，粗品利用制备柱色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2，v∶v)纯化得到纯品，形貌为白色固体(1.76g，91％)。

Rf＝0.5(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，v∶v)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δ，ppm)：8.55(d，J＝4.4Hz，1H，H-8)，7.65(t，J＝6.4Hz，1H，H-10)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H，H-11)，7.26(s，2H，H-3)，7.17(t，J＝5.6Hz，1H，H-9)，4.70(s，4H，H-5)，3.60(dd，J1＝14.4Hz，J2＝6.0Hz，2H，H-6)，3.06(t，J＝5.6Hz，2H，H-7)，2.40(s，3H，H-4)，1.00-0.93(m，18H，H-1)，0.12-0.10(m，12H，H-2)；MS-ESI Calc.for C₂₉H₄₉N₂O₄S₂Si₂[M+H]⁺609.3，Found，609.2；Calc.forC₂₉H₄₈N₂NaO₄S₂Si₂[M+Na]⁺631.2，Found，631.2.

6(1g，1.6mmol)和固体酸催化剂amberlyst-15(100mg)加至甲醇(20mL)中并在室温下反应3小时，利用硅藻土滤去固体，减压蒸除滤液溶剂，粗品利用制备柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，v∶v)纯化得到纯品，形貌为白色固体(1.76g，91％)。

Rf＝0.6(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，v∶v)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δ，ppm)：8.49(d，J＝4.0Hz，1H，H-8)，7.63-7.59(m，1H，H-10)，7.53(s，1H，H-5)，7.51-7.47(m，1H，H-11)，7.17(s，2H，H-4)，7.13-7.10(m，1H，H-9)，4.50(s，4H，H-2)，3.48(dd，J1＝14.4Hz，J2＝6.0Hz，2H，H-6)，3.14(s，1H，H-1)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H，H-7)，2.29(s，3H，H-3)；MS-ESI Calc.forC₁₇H₂₁N₂O₄S₂[M+H]⁺381.1，Found，381.0；Calc.for C₁₇H₂₀N₂NaO₄S₂[M+Na]⁺403.1，Found，403.0.

氩气气氛下、冰浴中，6(14mg，0.037mmol，1eq)溶解至干燥四氢呋喃(20mL)中，然后加入吡啶(6mg，0.074mmol，2eq)搅拌5分钟。剧烈搅拌下将二光气(8mg，0.04mmol，1.1eq)迅速加入上述溶液中，搅拌1小时，然后利用氩气鼓泡除去未反应光气。4-二甲氨基吡啶(0.5mg，0.005mmol，0.14eq)、三乙胺(33μL，0.24mmol，6.5eq)、化合物1(18mg，0.04mmol，1.1eq)和喜树碱类抗肿瘤药物SN-38(16mg，0.04mmol，1.1eq)分散至干燥四氢呋喃(20mL)中，并在氩气、冰浴下缓慢加入到上述溶液中，并在室温下搅拌12小时。减压蒸除四氢呋喃，加入二氯甲烷(20mL)，分别用稀盐酸(aq.，1M，20mL)和饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸除滤液溶剂，粗品利用制备柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，v∶v)纯化得到纯品，形貌为蓝紫色固体(15.6mg，31％)。Rf＝0.4(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，v∶v)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃，δ，ppm)：8.52(d，J＝4.8Hz，1H，H-1)，8.16(d，J＝13.6Hz，1H，H-28)，7.76(t，J＝6.0Hz，1H，H-30)，7.65-7.61(m，1H，H-3)，7.56-7.54(m，1H，H-4)，7.40(s，1H，H-27)，7.33-7.30(m，3H，H-14，25，26)，7.27(s，1H，H-30)，7.21-7.20(m，3H，H-8，9，13)，7.15-7.08(m，2H，H-2，13)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H，H-19)，6.73(s，1H，H-15)，7.69(d，J＝13.6Hz，1H，H-20)，4.56(s，4H，H-11，12)，4.53(s，1H，H-36)，3.81(t，J＝7.6Hz，2H，H-22)，3.55(dd，J1＝6.4Hz，J2＝12.0Hz，2H，H-6)，3.47(s，1H，H-34)，3.44(s，w，1H，H-7)，2.99(t，J＝6.0Hz，2H，H-5)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H，H-18)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H，H-18)，2.32(s，3H，H-10)，1.90(t，J＝5.6Hz，2H，H-32)，1.83(q，d＝5.6Hz，2H，H-33)，1.66(s，6H，H-21)，1.29-1.22(m，3H，H-24)，1.04(m，2H，H-17)；MS-ESI Calc.for C₆₉H₆₅ClN₅O₁₃S₂[M-I^-]⁺1271.9，Found，1271.2；Calc.for C₆₉H₆₅ClN₅NaO₁₃S₂[M-I^-+Na⁺]²⁺646.7，Found，646.2；C₆₉H₆₆ClN₅O₁₃S₂[M-I^-+H⁺]²⁺635.7，Found，635.8.

Claims

1.一种光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述纳米药物由药物分子、探针分子、双硫键、碳酸酯、聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物和DHAA组成；

所述的探针分子为近红外探针IR-780的衍生物；所述药物为抗肿瘤药物SN-38。

2.根据权利要求1所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的探针分子的吸收与发射波长为679纳米和730纳米。

3.根据权利要求1所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的SN-38与探针分子通过碳酸酯键对称地连接在1，3-间二苯甲醇。

4.根据权利要求1所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的纳米药物的刺激释放因素为肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽。

5.根据权利要求1所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的纳米药物对SN-38和探针的释放是严格的1∶1的关系；所述纳米药物对SN-38和探针的释放动力学是一致的。

6.根据权利要求3所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的纳米药物的合成途径为利用二光气处理1，3-间二苯甲醇，然后加入等摩尔量探针与SN-38。

7.根据权利要求1所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的纳米药物其负载载体为聚乙二醇-聚乳酸共聚物自组装形成的胶束。

8.根据权利要求1或7所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的共聚物中聚乙二醇嵌段分子量为5千。

9.根据权利要求1或7所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的共聚物中聚乙二醇嵌段分子量为4千。

10.根据权利要求1或7所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的共聚物中聚乙二醇与聚乳酸的连接方法为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)介导的酰胺化反应。

11.根据权利要求1或7所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的共聚物末端通过点击化学连接半缩醛式氧化型抗坏血酸(DHAA)功能基团作为靶向聚合物。

12.根据权利要求7所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的共聚物胶束中，DHAA靶向聚合物占比例为20％。

13.根据权利要求7所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的共聚物胶束其粒径分布为83纳米；其Z电势为正14.7毫伏。

14.根据权利要求7所述的光热辅助穿透的诊疗型纳米药物，其特征在于，所述的共聚物胶束对SN-38的包封率为64.3％，载药量为4.7％。