CN102793671A - hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒、制备及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒、制备及其应用。系以聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸(mPEG-PLGA-PLL)为载体,通过超声乳化/溶剂挥发法制得载顺铂纳米粒,然后利用端氨基与重组人表皮生长因子hrEGF连接,得到hrEGF修饰的包载顺铂的mPEG-PLGA-PLL纳米粒。该纳米粒可与肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合并发生细胞内吞,从而降低顺铂的毒副作用,达到减毒增效的目的。可用于抗肿瘤药物的制备,尤其在卵巢癌的治疗研究中证明,该纳米粒靶向性好,杀伤作用强,在卵巢癌的化疗中具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术和纳米医药领域的药品及其制备方法,具体是一种主动靶向性hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒、制备及其应用。
背景技术
卵巢癌是妇科肿瘤中恶性程度最高的疾病,居妇科恶性肿瘤死亡率首位,严重威胁着女性的生殖健康。卵巢癌发病隐匿,极易发生侵袭和远处转移,约70%~80%的卵巢癌患者诊断时即属于Ⅲ/Ⅳ期,其五年生存率仅为30%左右。卵巢癌的治疗以彻底的肿瘤减灭术为主,但由于其转移方式多表现为腹腔内散在的广泛种植,故依靠手术彻底切除肿瘤尚不可能,残存的散在肿瘤结节,必须依靠手术后的化疗。
最常用的是以铂类为主的一线联合化疗方案。但因化疗药物缺乏选择性且具有毒性反应,它在杀死肿瘤细胞的同时往往也杀死了正常的细胞,导致患者出现骨髓抑制、肾功能不全、消化道反应、心脏传导障碍等情况,生活质量严重下降,一些患者甚至因化疗引起的感染及出血等并发症而死亡。致使药物利用度有限,使用剂量受限。此外,还有一些年老体弱或有心、肝、肾功能不全的患者无法耐受化疗的毒性反应而不能进行化疗,导致卵巢癌迅速进展而死亡。因此,需要一种有效的靶向给药系统使药物到达肿瘤区。这种系统不仅可以提高药物在肿瘤区的浓度,更有效地杀伤肿瘤细胞,而且可以减小对正常细胞、组织的损害。
纳米粒作为靶向性制剂载体已成为国内外研究的热点,通过载药纳米粒载体将治疗药物靶向地导向病灶部位,可以达到精密化给药的目的,而又对非靶组织、器官、细胞的影响很少。近年来的研究发现,将纳米粒与具有特异肿瘤靶向的活性分子或特殊基团相连,可使之具备肿瘤特异靶向功能,从而在很大程度上提高了肿瘤细胞内的药物浓度。已知肿瘤的发生、发展是由细胞信号网络调控的多基因参与的极其复杂的过程,表皮生长因子受体(EGFR)信号通路在正常组织中多呈关闭状态,而在肿瘤组织中被激活开放,而且其活跃程度与肿瘤病情进展呈正相关。段友容等人报道了聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸(简称mPEG-PLGA-PLL)纳米递送系统、制备方法及其应用(CN 200910247576.7,Liu P.F,Biomaterials,2012,33:4403-4412)为包载活性药物提供了可能。本发明人和国内外的许多研究均提示人卵巢癌组织和细胞株中高表达EGFR。本发明人利用EGFR的配体EGF修饰载药的纳米粒载体,无疑将使细胞膜表面高表达EGFR的卵巢癌细胞的药物摄取量增加,从而使药物特异性作用于卵巢癌细胞,发挥药效,实现靶向治疗。
发明内容
本发明的目的是针对现有临床中的问题,提供一种hrEGF修饰的载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒,是具有特异性靶向和主动靶向性、EGFR高表达的卵巢癌肿瘤细胞的载顺铂高分子纳米粒,使包裹的顺铂在血液中能长效循环、对卵巢癌组织具有双重靶向性、释药速率可调,以期最大限度的提高疗效、降低其毒副作用。所述的所述的高分子载体是即聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸,简称mPEG-PLGA-PLL;所述的hrEGF表示人重组表皮生长因子。
本发明的目的还提供一种上述hrEGF修饰的载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种上述hrEGF修饰的载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用,尤其在制备抗卵巢癌药物中的应用。
为了达到以上目的,本发明的hrEGF修饰的载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒是hrEGF与mPEG-PLGA-PLL纳米粒表面的氨基进行连接,在纳米粒中包裹顺铂药物。所述的高分子载体是mPEG-PLGA-PLL。
本发明选择的高分子材料mPEG-PLGA-PLL,具有良好的生物相容性及降解性,安全无毒。
本发明提供的hrEGF修饰的载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒,粒径在25-500nm;优选100~200nm之间;所述的纳米粒粒径为多数分散指数PDI在0.25~1之间;再加上EGFR靶向及mPEG化,可以有效减少网状内皮系统(RES)吞噬,延长循环时间,提高药物制剂的靶向性。所述的mPEG化表示连接单甲醚聚乙二醇。
本发明提供的hrEGF修饰的载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒的制备方法,包括以下步骤:
(1)采用超声乳化和溶剂挥发法制备载顺铂高分子纳米粒:
将的mPEG-PLGA-PLL溶解在极性有机溶剂中构成有机相,取顺铂溶液作为水相,将顺铂溶液加入到有机相中,200~400w超声1~5min,乳化均匀形成初乳;
将形成的初乳加到含有?~?%重量的乳化剂的水溶液中,再次超声乳化均匀,继而在室温条件下真空旋转蒸发有机溶剂1~40min,使有机溶剂挥发完全,即得载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒的胶体溶液;
其中,mPEG-PLGA-PLL、顺铂和乳化剂的体积比为1:0~0.5:6~12;所述的乳化剂为泊洛沙姆188(F68)溶液或聚乙烯醇(PVA)。
所述的mPEG-PLGA-PLL的浓度为10~25mg/ml;所述的顺铂的浓度为5~15mg/ml;所述的极性有机相和水相的体积比为6~12:1。
所述的极性有机溶剂推荐为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂,它们的体积比依次为1~3:1;所述的顺铂溶液为顺铂的水和二甲亚砜的溶液,水和二甲亚砜的体积比1~3:1。
所述的初乳和乳化剂水溶液的体积比为1:6~12。所述的乳化剂水溶液为0.5%~2%的泊洛沙姆188(F68)溶液或0.1%~3%的聚乙烯醇(PVA)。
2)hrEGF修饰载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒的制备:
在超纯水中,hrEGF溶于500μl的18MΩ。取一定量的载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒溶液,加入一定量的碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),磁力搅拌下充分活化反应10~30min,,再加入一定量的1mg/ml的hrEGF水溶液,氮气保护下继续磁力搅拌2~4h。然后取以上反应液,加入到超滤管中(MWCO3000),4000~10000rpm下离心5~15min,除去EDC/NHS以及未包裹游离的顺铂;所述的超纯水为10~20MΩ的超纯水。
所述的hrEGF、载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒、碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.01~0.05:0.5~5。本发明提供的hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒不仅制备工艺简单,稳定性好,而且可应用于制备抗肿瘤的药物,尤其是制备抗卵巢癌肿瘤的药物。预示着良好的应用前景。
附图说明
图1为hrEGF修饰的载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒的制备示意图。
图2为载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒的粒径分布图。
图3为载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒的Zeta电位分布图。
图4为载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒透射电镜图。
图5为hrEGF修饰的载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒透射电镜图。
图6为载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒的释药性能对比图。
图7为非靶向(-EGF)和靶向(+EGF)mPEG-PLGA-PLL纳米粒的细胞摄取对比图。
图8为不同形式的顺铂及DMSO对卵巢癌细胞SKOV3的细胞毒性研究图。
符号说明
附图2中Size Distribution by intensity表示强度分布大小,Intensity表示强度,Size表示大小;
附图3中Zeta Potential Distribution表示Zeta电位分布,Total Counts表示总计数数,Zeta Potential表Zeta示电位;
附图6中Cumulative release of CDDP(%)表示顺铂累积释放率,Time(h)表示时间(小时);
附图7中a、b为非靶向组,c、d为靶向组;
附图8中CDDP表示顺铂,CDDP-NPs表示载顺铂纳米粒,CDDP-NPs-EGF表示EGF修饰的载顺铂纳米粒,Cell viability(%)表示细胞生存率,Concentration(μg/ml)表示浓度(微克/毫升),DMSO表示二甲亚砜;
具体实施方式
下面结合实施例对本发明加以进一步的说明,但并不因此将本发明限制在如下的实施例范围之内。
实施例1:hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒的制备
1)精确称取mPEG-PLGA-PLL 4mg,加入到200μl的二氯甲烷-甲醇(3:2)中溶解构成有机相。取20μl的浓度为10mg/ml的顺铂溶液作为水相,顺铂溶解液为水-二甲亚砜(3:2)。将顺铂溶液加入到有机相中,350w,1min超声乳化均匀形成初乳。称取1g F68加入到100ml超纯水中使其充分溶解得浓度为1%,构成外水相。内水相与外水相的体积比为1:8。.将制备的初乳立即加入到外水相中,350w,1min再次超声乳化均匀,然后真空旋转蒸发5~8min,使有机溶剂挥发完全,即得载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒胶体溶液。其形态规整呈圆形,分散性好,平均粒径为140.2nm,zeta电位为+12.1mv,包封率为88.45%,见图2,图3,图4。
2)取上述制备的载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒溶液放入15ml的旋蒸瓶中,分别称取1mg的EDC和NHS加入其中,室温下磁力搅拌20min。将500μg的hrEGF溶于500μl的18MΩ超纯水中得浓度为1mg/ml。吸取50μl的hrEGF溶液磁力搅拌下加入到旋蒸瓶中,然后氮气保护下继续磁力搅拌3h。最后取以上反应液,加入到Millipore超滤离心管中(MWCO3000),4000~10000rpm下离心5~15min,除去EDC/NHS以及未包裹游离的顺铂。通过透射电镜可以看到明显的核壳结构,mPEG-PLGA-PLL纳米粒在中心,周边包被一层hrEGF,见图5。
实施例2:载顺铂高分子纳米粒的体外缓释性实验
取一定量的载顺铂纳米粒装入预先处理好的透析袋(MWCO,3500)中,置于装有18mlPBS(PH=7.4)的锥形瓶中,37℃,120r/min恒温振荡透析,在预定的间隔时间点取出透析液2ml,同时补充2ml 37℃的PBS溶液,电感耦合等离子体发射光谱仪测定透析液中铂的含量。计算不同时间的药物累积释放量,并绘制药物体外释放曲线。如图6。.
实施例3:卵巢癌细胞系的培养
人卵巢癌细胞系SKOV3,该细胞系对顺铂等多种药物天然耐药。用10%FCS DMEM培养基常规培养SKOV3细胞,内含1%(v/v)青霉素-链霉素(100U/ml青霉素G和100ug/ml链霉素),于37℃培养箱内(95%O2,5%CO2)孵育,取对数生长期细胞进行实验。
实施例4:卵巢癌细胞SKOV3对高分子纳米粒的体外摄取实验
将SKOV3细胞接种在24孔板中,每孔细胞的密度为3×104/ml,37℃,5%CO2的细胞培养箱中培养过夜。避光操作下,分别在不同孔中加入含等量罗丹明B的靶向性纳米粒(+EGF)和非靶向性mPEG-PLGA-PLL(—EGF)纳米粒,37℃细胞培养箱中继续培养1h。.吸出培养液,37℃PBS洗涤3次。于倒置荧光显微镜下观察细胞对纳米粒的摄入情况。载罗丹明B的纳米粒制备方法同上。从图7中可以观察到细胞hrEGF修饰的靶向纳米粒的摄取明显强于没有hrEGF修饰的非靶向纳米粒。
实施例5:hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒对卵巢癌细胞SKOV3的体外杀伤毒性实验
取对数生长期的SKOV3细胞,制成5×104个/ml悬液,以0.1ml/孔铺96孔板,37℃,5%CO2的细胞培养箱中培养过夜。吸出培养液,将所制备的靶向或非靶向载顺铂纳米粒用培养液调整到不同浓度,分别加入到96孔板中(另设空白对照和阴性对照),每个浓度设5个复孔。为评估二甲亚砜(DMSO)对实验的影响,另设3个DMSO组(浓度为0.45%、0.2%、1%分别与2.25、1、0.5mg/ml的材料浓度中DMSO含量一致)。培养24h、48h后,加CCK8 10μl/孔继续培养2h,在酶标仪上于490nm波长处测定OD值。计算细胞存活率:
细胞的存活率(%)=实验组OD值/阴性组OD值×100%。
靶向(+EGF)或非靶向(-EGF)载顺铂纳米粒对于SKOV3细胞均具有明显的杀伤作用,且随着浓度的提高及时间延长抑制作用逐渐增强,见图8D,E。其中靶向性载CDDP纳米粒对SKOV3的增殖抑制作用最强,见图8A,B。而在制备时加入的用于溶解顺铂的DMSO对SKOV3细胞的增殖基本没有影响,见图8F。
Claims (10)
1.一种hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒,其特征在于所述的高分子载体是聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸,简称mPEG-PLGA-PLL;所述的重组人表皮生长因子hrEGF对载顺铂高分子纳米粒的修饰,是通过与高分子载药纳米粒表面的氨基进行偶联,纳米粒中载有顺铂;所述的纳米粒中高分子载体、hrEGF和顺铂的摩尔比为1:0.01~0.05:0.5~5。
2.根据权利要求1所述的hrEGF修饰的载顺铂高分子载药纳米粒,其特征在于所述的纳米粒粒径为25-500nm。
3.根据权利要求1或2所述的hrEGF修饰的载顺铂高分子载药纳米粒,其特征在于所述的纳米粒粒径多分散指数PDI在0.25~1之间。
4.一种如权利要求所述的hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)采用超声乳化和溶剂挥发法制备载顺铂高分子纳米粒:
将的mPEG-PLGA-PLL溶解在极性有机溶剂中构成有机相,取顺铂溶液作为水相,将顺铂溶液加入到有机相中,200~400w超声1~5min,乳化均匀形成初乳;
将形成的初乳加到含有0.1~2%重量的乳化剂的水溶液中,再次超声乳化均匀,继而在室温条件下真空旋转蒸发有机溶剂1~40min,使有机溶剂挥发完全,即得载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒的胶体溶液;
其中,mPEG-PLGA-PLL、顺铂和乳化剂的体积比为1:0~0.5:6~12;所述的乳化剂为泊洛沙姆188(F68)溶液或聚乙烯醇(PVA)。
2)hrEGF修饰载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒的制备:
在超纯水中,hrEGF溶于500μl的18MΩ。取步骤1)的载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒溶液,加入碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺,磁力搅拌下充分活化反应10~30min,,再加入1mg/ml的hrEGF水溶液,氮气保护下继续磁力搅拌2~4h。然后取以上反应液,加入到超滤管中,4000~10000rpm下离心5~15min,除去碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺以及未包裹游离的顺铂;
所述的hrEGF、载顺铂mPEG-PLGA-PLL纳米粒、碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为0-0.008:0.01-0.1:0.5~3:0.5~3。
5.根据权利要求4所述的hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒的制备方法,其特征是,步骤(1)中所述的mPEG-PLGA-PLL的浓度为10~25mg/ml;所述的顺铂的浓度为5~15mg/ml;所述的极性有机相和水相的体积比为6~12:14。
6.根据权利要求4所述的hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒的制备方法,其特征是,步骤(1)中所述的极性有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂,它们的体积比依次为1~3:1;所述的顺铂溶液为顺铂的水和二甲亚砜的溶液,水和二甲亚砜的体积比1~3:1。
7.根据权利要求4所述的hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒的制备方法,其特征是,步骤(1)中所述的初乳和乳化剂水溶液的体积比为1:6~12。
8.根据权利要求4所述的hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒的制备方法,其特征是,步骤(1)中所述的乳化剂水溶液为0.5%~2%的泊洛沙姆188溶液或0.1%~3%聚乙烯醇溶液。
9.根据权利要求4所述的hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒的制备方法,其特征是,步骤(2)中所述的超纯水为10~20M的超纯水。
10.一种如权利要求1所述的hrEGF修饰的载顺铂高分子纳米粒的用途,其特征在于制备抗肿瘤药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20121128 |