CN109999197A - 肿瘤靶向的纳米复合物、制备方法及其在声动力介导的肿瘤精准治疗中的应用 - Google Patents

肿瘤靶向的纳米复合物、制备方法及其在声动力介导的肿瘤精准治疗中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种肿瘤靶向的纳米复合物、制备方法及其在声动力介导的肿瘤精准治疗中的应用。该纳米复合物包括透明质酸包覆的复合纳米粒子；所述复合纳米粒子的制备方法：利用丁二酸酐将树枝状大分子PAMAM表面的部分氨基变为羧基，然后与敏化剂吲哚菁绿、抗肿瘤药物阿霉素及透明质酸复合，所述纳米复合物具有良好的声动力抗肿瘤效应，敏化剂与抗肿瘤药物在治疗中具有良好的协同效果，适合无创/微创肿瘤治疗。

Description

肿瘤靶向的纳米复合物、制备方法及其在声动力介导的肿瘤 精准治疗中的应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种肿瘤靶向的纳米复合物、制备方法及其在声动力治疗中的应用。
背景技术
化疗是目前除手术以外治疗肿瘤的重要手段，但不同的给药模式及剂量所带来的临床受益差异较大，并且由于药物在粘附、分布、代谢过程中存在不同的时滞状态，很难实现在正确的时间将合适浓度的药物输送到病灶靶区。此外，由于肿瘤中实时药物浓度远低于有效作用剂量而引起药代动力学的耐受性，这是最终导致化疗失败的主要原因。探索如何提高化疗药物的生物利用度、降低体内严重的毒副作用和耐药性的治疗策略已成为研究的热点。随着精准医疗理念逐渐深入人心，化疗药物已逐步进入纳米医学时代。纳米载体在肿瘤治疗中显示了独特的优势，可实现对抗肿瘤药物的高效携载，改善药物的溶解性，提高药物的生物利用度，延长药物在体内的血液循环时间，且可以同时携载两种或多种治疗药物，通过共同递送以发挥联合治疗作用。
临床实践表明肿瘤的治疗仅仅依赖单一治疗策略往往是不够的，需要联合两种或两种以上的治疗手段，采用不同的策略共同抑制肿瘤的生长和转移。声动力疗法(Sonodynamic Therapy，SDT)是近年来肿瘤研究中新兴的治疗手段。SDT利用在肿瘤组织中特异性富集并长时间滞留的敏化剂，在超声刺激下产生具有细胞杀伤效应的过氧基、烷氧基等活性氧物质，以杀伤肿瘤细胞。SDT以局部精准微创、对正常组织无损伤等优势，在肿瘤治疗领域受到了越来越多的关注；然而由于药物在肿瘤部位很难实现最大化富集，导致实现高敏性和有效性的声-化疗仍然是肿瘤治疗的重大挑战。
发明内容
本发明的目的在于提供一种肿瘤靶向的纳米复合物、制备方法及其在声动力介导的肿瘤精准治疗中的应用。
为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种肿瘤靶向的纳米复合物，该纳米复合物包括复合纳米粒子及包覆在该复合纳米粒子上的透明质酸(HA)；所述复合纳米粒子包括呈辐射状的纳米聚合物分子及结合在该纳米聚合物分子上的药物分子。
优选地，所述纳米聚合物分子选自经过改性的树枝状大分子PAMAM，所述改性是指采用化学修饰的方法(例如，利用丁二酸酐)，将树枝状大分子PAMAM，例如，PAMAM(G4.0-G5.0)表面的部分氨基变为羧基。
优选地，所述药物分子选自敏化剂、抗肿瘤药物中的一种或两种，其中敏化剂与抗肿瘤药物的质量比为(1～2):(1～5)。
优选地，所述敏化剂包括结合在上述纳米聚合物分子内部的吲哚菁绿(ICG)等具有声敏性的物质。
优选地，所述抗肿瘤药物包括通过静电吸附结合在上述纳米聚合物分子上的抗肿瘤药物，例如，阿霉素(Dox)等蒽环类广谱抗癌药物。
优选地，所述透明质酸的分子式为：
其中，n为17～290的整数；如果透明质酸的分子量过小，其聚合程度较低，若分子量过大，尤其是n>290时，其肿瘤靶向性较差，很难与肿瘤表面高表达的CD44结合。
优选地，所述纳米复合物的粒径为8～10nm。
上述肿瘤靶向的纳米复合物的制备方法，包括以下步骤：
1)采用化学修饰的方法(例如，利用丁二酸酐)，将树枝状大分子PAMAM，例如，PAMAM-G4.0、PAMAM-G5.0表面的部分氨基变为羧基，得到纳米粒子PCH(即经过改性的树枝状大分子PAMAM)；
2)采用超声乳化法将上述敏化剂结合至纳米粒子PCH的内部(具体是将敏化剂与纳米粒子PCH的混合体系超声处理，过滤，冻干)，得到复合纳米粒子PCI；
3)将聚二烯丙基二甲基氯化铵(PDC)与复合纳米粒子PCI复合后再与上述透明质酸复合，得到复合纳米粒子HPCIP；或者，将上述抗肿瘤药物与复合纳米粒子PCI或纳米粒子PCH复合后再与上述透明质酸复合，得到复合纳米粒子HPCID或HPCD。
优选地，所述步骤1)中，树枝状大分子PAMAM与丁二酸酐的质量比为(1～2):(2～3)，选择这一比例范围是为了保证PAMAM表面的大部分氨基转变为羧基，化学修饰的条件为：于20～25℃反应20～24h。
优选地，所述步骤2)中，敏化剂与PCH的质量比为1～5:10。以ICG(0.5～1mg/mL)为例，具体质量比例可以是0.5:5、1:5、1.5:5、2:5或2.5:5，限定二者的质量比是为了保证绝大部分ICG可以负载在PCH内部，从而避免造成ICG的浪费；超声乳化的条件为：超声强度为200～300W，超声时间为2～5min。
优选地，所述步骤3)中，复合的条件为：于液相介质中混合后20～25℃搅拌4～24h；抗肿瘤药物与PCI复合时的质量比为1～3:10，以Dox(1～3mg/mL)为例，质量比例可以是1:10、1.5:10、2:10、2.5:10或3:10，限定二者的质量比是为了保证绝大部分Dox能够结合在PCI表面(得到具有一定药物浓度的PCID)；透明质酸与PCID复合时的质量比为2.5～4:10，以分子量为6.4kDa的HA(2～4mg/mL)为例，质量比例可以是2.5:10、3:10、3.5:10或4:10，限定二者的质量比是为了保证分子量适中的透明质酸结合到相应复合纳米粒子的表面。经过本步骤3)后，最终形成粒径均一而适中的纳米复合物，纳米复合物具有良好的稳定性。
本发明具有以下有益效果：
本发明的纳米复合物为包覆有透明质酸的复合纳米粒子，复合纳米粒子基体为呈辐射状的纳米聚合物分子，可通过内部填充及表面吸附结合大量药物分子，同时，纳米复合物表面包覆的透明质酸为负电荷，生物相容性良好，从而使得所形成的纳米复合物的粒径及均一性可以得到有效控制，对肿瘤具有较高的靶向性，不仅可以实现药物在肿瘤部位的最大化富集，而且具有良好的长循环性质。本发明的纳米复合物制备方法简单，条件温和，能够冻干，便于以固体形式长期保存。
进一步的，本发明采用的PAMAM是一种高度支化、对称、呈辐射状的聚合物分子，具有粒径小、载药率高、表面官能团多易于进一步修饰、合成技术成熟、性质确定等优点；此外，由于PAMAM表面的氨基所带的正电荷使其具有一定的细胞毒性，本发明使用丁二酸酐对PAMAM进行改性，将PAMAM表面的大部分氨基变为更加安全的羧基，通过对其进行表面修饰，使其具有更好的生物相容性。
进一步的，本发明的纳米复合物通过负载吲哚菁绿(ICG)等敏化剂，具有良好的声动力抗肿瘤效应，与抗肿瘤药物混合使用具有良好的协同效果，适合肿瘤无创/微创治疗。
进一步的，本发明的纳米复合物粒径小，具有良好的穿透性且粒径均一，便于纯化。
附图说明
图1为PCH和PAMAM的红外光谱图。
图2为PCH和PAMAM的核磁氢谱图。
图3为制备得到的肿瘤靶向复合纳米粒子的透射电镜图。
图4为制备得到的肿瘤靶向复合纳米粒子的粒径分布图：其中，水合粒径的峰值为12nm左右。
图5为制备得到的肿瘤靶向复合纳米粒子载体材料的细胞毒性图。
图6为制备得到的肿瘤靶向复合纳米粒子在声动力抗肿瘤中的细胞毒性图；其中：HPCD与HPCID相比区别在于没有负载ICG。
图7为制备得到的肿瘤靶向复合纳米粒子细胞药物摄取图。
图8为制备得到的肿瘤靶向复合纳米粒子血液药物含量分析图。
图9为制备得到的肿瘤靶向复合纳米粒子组织/肿瘤药物含量分析图。
图10为制备得到的肿瘤靶向复合纳米粒子联合超声抑制肿瘤生长分析图。
图11为制备得到的肿瘤靶向复合纳米粒子联合超声治疗肿瘤重量分析图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步详细说明。所述实施例仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明保护范围的限制。
(一)PCH的制备
将PAMAM-G5.0(300mg)的甲醇溶液(10mg/mL)置于单口烧瓶中，利用旋转蒸发的方式旋干(蒸发温度为30～37℃，除去甲醇)，加入无水二甲基亚砜(DMSO)重新溶解。将丁二酸酐(600mg)溶于无水DMSO中，得22mg/mL丁二酸酐溶液，并滴加入上述单口烧瓶内，室温搅拌24h。反应体系使用Mw＝3500Da的透析袋于去离子水中透析3天后，将透析袋内的液体冷冻干燥得到产物PAMAM-COOH(PCH)，利用傅里叶红外光谱仪，以固体溴化钾粉末作为稀释剂，压片测试分析产物的红外光谱，参见图1，测试结果表明在1257cm-1处出现PCH的特征峰。同时产物经核磁氢谱测试，参见图2，结果显示在2.31和2.42ppm出现PCH的特征峰。同时测定PCH粒子表面电荷约为-12.38mV，表明PCH合成成功，PAMAM表面70％以上的氨基转化为羧基。
(二)肿瘤靶向的复合纳米粒子HPCID的制备
实例1
(1)取(一)中制备得到的PCH 10mg溶于2mL的去离子水中，水浴(20～25℃)超声5min，使其充分溶解；将1mg的ICG(分子量为774.96)溶于2mL去离子水中后滴加到PCH溶液中，将混合体系置于超声破碎仪中，设置超声强度为220W，超声3min，随后利用超滤管(Mw＝10kDa)离心除去游离ICG，冷冻干燥，得到PCI(即内部负载有ICG的PCH)；
(2)PCH表面带有负电荷，而抗肿瘤药物Dox表面带有正电荷，二者可以通过静电吸附作用，将Dox吸附在PCH表面。因此，将1mg Dox(分子量为579.99)溶于1mL去离子水中后加入到PCI(5mg)水溶液中，室温搅拌24h，随后利用超滤管(Mw＝10kDa)离心除去游离Dox，马尔文激光粒度仪测得离心后液体中粒子粒径大约为6.4nm，表面电荷大约为+23.5mV，表明成功制备得到PCID(即表面结合有Dox的PCI)，冷冻干燥；
(3)将2mg HA(6.4kDa，负电荷)溶于1mL去离子水中后加入到PCID(8mg)水溶液中，室温搅拌4h，随后利用超滤管(Mw＝10kDa)离心除去游离HA，利用透射电子显微镜观察离心后液体，制备得到的纳米粒子为球形(参见图3)，分布均一，马尔文激光粒度仪测得离心后液体中粒子粒径大约为11.7nm(参见图4)，表面电荷大约为-15.6mV，表明成功制备得到HPCID(即表面结合有HA的PCID)，冷冻干燥。
实例2
(1)取(一)中制备得到的PCH 10mg溶于2mL的去离子水中，水浴(20～25℃)超声5min，使其充分溶解；将2mg的ICG(分子量为774.96)溶于2mL去离子水中后滴加到PCH溶液中，将混合体系置于超声破碎仪中，设置超声强度为220W，超声3min，随后利用超滤管(Mw＝10kDa)离心除去游离ICG，冷冻干燥，得到PCI；
(2)将2mg Dox(分子量为579.99)溶于1mL去离子水中后加入到PCI(10mg)水溶液中，室温搅拌24h，随后利用超滤管(Mw＝10kDa)离心除去游离Dox，冷冻干燥，得到PCID；
(3)将3mg HA(6.4kDa)溶于1mL去离子水中后加入到PCID(8mg)水溶液中，室温搅拌4h，随后利用超滤管(Mw＝10kDa)离心除去游离HA，利用透射电子显微镜观察离心后液体，制备得到的纳米粒子(HPCID)为球形，分布均一，水合粒径的峰值为12nm左右，ICG浓度为0.31mg/mL，Dox浓度为1.56mg/mL；冷冻干燥；
(4)紫外分光光度法测得HPCID的ICG包封率为99.59％，载药量为11.7％，Dox包封率为80％，载药量为9.41％。
(三)肿瘤靶向的复合纳米粒子载体抑制细胞生长的实验
采用MTT考察制得的肿瘤靶向的复合纳米粒子载体(具体采用HPCIP进行实验，HPCIP是将PDC替换HPCID制备中使用的Dox而得到的纳米复合物)对人乳腺癌MDA-MB-231细胞以及MCF-7细胞生长抑制作用，具体步骤如下：
待MDA-MB-231细胞和MCF-7细胞生长汇合度达到90％时，用0.25％胰蛋白酶消化，以2×105密度接种在96培养板中，于37℃、5％CO2条件下培养12小时；弃掉培养液，加入一定浓度的肿瘤靶向的复合纳米粒子载体继续孵育24小时。待孵育结束后，加入20μL MTT(5mg/mL)，37℃下继续孵育4小时，孵育完毕后，以酶联免疫仪在570nm测定OD值，计算细胞抑制率。
结果显示：载体具有良好的生物相容性(参见图5)。
(四)肿瘤靶向的复合纳米粒子的肿瘤靶向性实验
采用流式细胞仪考察制得的肿瘤靶向的复合纳米粒子对人乳腺癌MDA-MB-231细胞以及MCF-7细胞药物摄取(MDA-MB-231为CD44高表达肿瘤细胞，MCF-7为CD44低表达肿瘤细胞)，如图7所示，制得的肿瘤靶向的复合纳米粒子(HPCID)具有高的靶向性。
(五)肿瘤靶向的复合纳米粒子的声动力抗肿瘤实验
采用MTT考察肿瘤靶向的复合纳米粒子结合超声对人乳腺癌MDA-MB-231细胞生长抑制作用，具体步骤如下：
待MDA-MB-231细胞生长汇合度达到90％时，用0.25％胰蛋白酶消化，以2×105密度接种在96培养板中，于37℃、5％CO2条件下培养12小时；弃掉培养液，加入肿瘤靶向的复合纳米粒子(以HPCD、HPCIP为对照)继续孵育4小时，超声作用(US1：0.2W/cm2、US2：0.3W/cm2、US3：0.4W/cm2)min，随后用新鲜培养基替换掉含有药物的培养基，孵育20h，孵育结束后，加入20μL MTT(5mg/mL)，37℃下继续孵育4小时，孵育完毕后，以酶联免疫仪在570nm测定OD值，计算细胞抑制率。
结果显示：制得的肿瘤靶向的复合纳米粒子(HPCID)在声动力抗肿瘤中具有明显的细胞毒性作用(参见图6)。
(六)肿瘤靶向的复合纳米粒子在小鼠体内的循环
(1)取体重为20g左右的BABL/c小鼠12只，随机分为2组，每组6只；
(2)分别给予每只小鼠Dox注射液以及相同浓度的HPCID，以5mg/kg的剂量尾静脉注射给药；
(3)分别于给药后0.5、1、3、6、12、24、48和72h眼球取血，处理血浆后测定Dox的血药浓度。
结果如图8所示，肿瘤靶向的复合纳米粒子(HPCID)具有明显的长循环性质，且相比于游离Dox，肿瘤靶向的复合纳米粒子(HPCID)明显提高了Dox的药物浓度。
(七)肿瘤靶向的复合纳米粒子在小鼠组织/肿瘤中的分布
(1)取体重为20g左右的BABL/c小鼠12只，随机分为2组，每组6只；
(2)分别给予每只小鼠Dox注射液以及相同浓度的HPCID，以5mg/kg的剂量尾静脉注射给药；
(3)分别于给药后12、24、48h，取出主要脏器，研磨，测定组织中药物含量。
结果如图9所示，相比于游离的Dox，肿瘤靶向的复合纳米粒子(HPCID)明显提高了Dox在肿瘤部位的富集。
(八)肿瘤靶向的复合纳米粒子结合声动力疗法在小鼠皮下肿瘤模型中的治疗作用
(1)取体重为20g左右的BABL/c小鼠40只，皮下接种4T1肿瘤细胞，待肿瘤体积长到50～60mm3，随机分为8组(1#:PBS+US,2#:游离Dox；3#:HPCD；4#:HPCIP；5#:HPCID；6#:HPCD+US；7#:HPCIP+US；8#:HPCID+US)，每组5只；
(2)小鼠尾静脉注射(1)中各组分药物(Dox：5mg/kg，ICG：1mg/kg)；对于超声处理组，处理方式：1.20MHz、3W，3min；
(3)每2天记录小鼠体重、瘤体积，统计作图；
(4)待处理21天，处死小鼠，收集瘤组织，称重，记录；
结果如图10、图11所示，肿瘤靶向的复合纳米粒子(HPCID)结合声动力能够显著抑制肿瘤生长。
总之，本发明提供了一种肿瘤靶向的纳米复合物，该复合物包括透明质酸(HA)包覆的复合纳米粒子，复合纳米粒子由改性的树枝状大分子PAMAM通过表面静电吸附抗肿瘤药物阿霉素(Dox)以及内部负载敏化剂ICG而制成，通过HA修饰并控制复合纳米粒子的粒径、均一性，使得复合纳米粒子能够更大程度通过主动靶向作用(靶向于CD44+高表达的肿瘤)富集在肿瘤部位，同时超声激活ICG产生活性氧物质联合抗肿瘤药物阿霉素实现肿瘤的高效精准治疗。该肿瘤靶向的纳米复合物具有良好的胶体稳定性、生物相容性和肿瘤靶向性，没有明显的毒副作用，性质稳定，易于保存，并且其制备方法简单，条件温和，成本较低。

Claims (10)

1.一种肿瘤靶向的纳米复合物，其特征在于：该纳米复合物包括复合纳米粒子及包覆在该复合纳米粒子上的透明质酸；所述复合纳米粒子包括呈辐射状的纳米聚合物分子及结合在该纳米聚合物分子上的药物分子。
2.根据权利要求1所述一种肿瘤靶向的纳米复合物，其特征在于：所述纳米聚合物分子选自经过改性的PAMAM，所述改性是指采用化学修饰的方法将PAMAM表面的部分氨基变为羧基。
3.根据权利要求1所述一种肿瘤靶向的纳米复合物，其特征在于：所述药物分子选自敏化剂、抗肿瘤药物中的一种或两种。
4.根据权利要求3所述一种肿瘤靶向的纳米复合物，其特征在于：所述敏化剂包括结合在纳米聚合物分子内部的具有声敏性的物质。
5.根据权利要求3所述一种肿瘤靶向的纳米复合物，其特征在于：所述抗肿瘤药物包括通过静电吸附结合在纳米聚合物分子上的蒽环类抗癌药物。
6.根据权利要求1所述一种肿瘤靶向的纳米复合物，其特征在于：所述透明质酸的分子式为：
其中，n为17～290，所述纳米复合物的粒径为8～10nm。
7.一种肿瘤靶向的纳米复合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)采用化学修饰的方法，将PAMAM表面的部分氨基变为羧基，得到纳米粒子PCH；
2)采用超声乳化法将敏化剂结合至纳米粒子PCH的内部，得到复合纳米粒子PCI；
3)将PDC与复合纳米粒子PCI复合后再与透明质酸复合，得到复合纳米粒子HPCIP；或者，将抗肿瘤药物与复合纳米粒子PCI或纳米粒子PCH复合后再与透明质酸复合，得到复合纳米粒子HPCID或HPCD。
8.根据权利要求7所述一种肿瘤靶向的纳米复合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，PAMAM选自PAMAM G4.0～G5.0，化学修饰包括以下步骤：将PAMAM与丁二酸酐于20～25℃反应20～24h。
9.根据权利要求7所述一种肿瘤靶向的纳米复合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，超声乳化的条件为：超声强度为200～300W，超声时间为2～5min；所述步骤3)中，复合的条件为：于液相介质中混合后搅拌4～24h；所述透明质酸的分子式为：
其中，n为17～290。
10.一种如权利要求1所述的纳米复合物在制备声动力介导的肿瘤精准治疗药物中的应用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112007153A (zh) * 2020-07-22 2020-12-01 东华大学 一种叶绿素铜修饰的树状大分子铜络合物纳米诊疗材料的制备方法
CN112472819A (zh) * 2020-11-30 2021-03-12 西安交通大学 一种共载阿霉素和吲哚菁绿的多糖基纳米粒子及其制备方法和应用
CN113171455A (zh) * 2021-04-13 2021-07-27 浙江大学 一种具有亚细胞器靶向声动力联合化疗抗肿瘤功能的金属有机框架纳米粒子及其制备方法
CN114606190A (zh) * 2022-03-08 2022-06-10 东南大学 用于细胞杀伤及出泡的纳米试剂、细胞微米囊泡及其制备方法和应用

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