CN110279675A - 一种利用松塔松香烷型二萜酸构建纳米药物传输体系的方法 - Google Patents
一种利用松塔松香烷型二萜酸构建纳米药物传输体系的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种利用松塔松香烷型二萜酸构建纳米药物传输体系的方法，属于纳米技术领域。该方法是以有机溶剂作为溶剂配制松塔松香烷型二萜酸和紫杉醇的混合溶液，将松塔松香烷型二萜酸和紫杉醇的混合溶液逐滴加入到聚乙烯醇水溶液中，滴加完毕后混合均匀；超声结束后得乳化液；将乳化液与聚乙烯醇溶液混合后进行有机溶剂挥发；待溶剂挥发完全后进行低温离心，弃上清液后水洗沉淀，得载药纳米颗粒。本发明首次发现了天然产物松塔松香烷型二萜酸可以作为载体用于构建纳米药物传输体系，并且通过乳化挥发法制备了载药纳米颗粒，解决了现有纳米药物载体多集中于合成化合物存在安全隐患的问题，适用于生产载药纳米颗粒。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用松塔松香烷型二萜酸构建纳米药物传输体系的方法，属于纳米技术领域。
背景技术
已有研究表明二萜酸可以通过自组装形成纳米颗粒，作为载体构建纳米平台。近年来，新的纳米平台发展迅速，如脂质体、固态脂质纳米颗粒、碳纳米管、树枝状分子、胶束、磁纳米、聚合物纳米粒子为癌症的有效治疗奠定了重要基础。对于女性来说，乳腺癌已成为常见的癌症之一。其通常被看作机体紊乱引起的部分组织增生异常，主要是原癌基因和抑癌基因的失衡和为抵御损伤触发修复系统。虽然乳腺癌的临床治疗取得了明显突破，但复发率和转移率仍不断增加。目前，乳腺癌的治疗主要通过手术、放疗和化疗，然而其发展遇到了瓶颈，如手术难以完全消除肿瘤组织，放疗对正常组织造成较大损害。紫杉醇(PTX)具有显著的抗肿瘤功效，已成为治疗乳腺癌最常用的化疗药物。然而，长期使用它会引起毒副作用并产生耐药性，导致转移风险增加。纳米药物传输的发展可以有效的弥补这种劣势，与传统的小分子化疗药物相比，纳米药物可以显著改善药物负荷并减少副作用，并对癌症治疗有重要贡献。目前，大多数用于纳米药物载体都集中于合成化合物，然而，由于合成化合物的安全性尚不清楚，在应用这些纳米载体时我们必须格外谨慎。通过长期实践证明，源自药食同源的天然化合物是安全的。此外，其优异的生物活性还可以起到辅助医治的作用。因此，发现和开发具有抗肿瘤活性的天然产物作为载体构建纳米药物传输体系非常重要。目前，采用松香酸制备的纳米药物传输体系未见报道。
发明内容
为解决长期使用紫杉醇(PTX)会引起毒副作用并产生耐药性导致转移风险增加，而现有纳米药物载体多集中于合成化合物存在安全隐患的问题，本发明提供了一种利用松塔松香烷型二萜酸构建纳米药物传输体系的方法，采用的技术方案如下：
本发明的目的在于提供一种利用松香酸构建纳米药物传输体系的方法，该包括如下步骤：
步骤一：以有机溶剂作为溶剂配制松塔松香烷型二萜酸和紫杉醇的混合溶液，以蒸馏水为溶剂配制2％～3％(g/mL)聚乙烯醇溶液，然后将松塔松香烷型二萜酸和紫杉醇的混合溶液逐滴加入到2％～3％(g/mL)聚乙烯醇溶液中，滴加完毕后混合均匀；
步骤二：将经过步骤一处理后的溶液进行超声处理，超声结束后得乳化液；
步骤三：将乳化液与0.25％～0.3％(g/mL)聚乙烯醇溶液混合后进行有机溶剂挥发；
步骤四：待溶剂挥发完全后进行低温离心，弃上清液后水洗沉淀，得载药纳米颗粒。
优选地，步骤一所述松塔松香烷型二萜酸为松香酸、脱氢枞酸、12-羟基松香酸或15-羟基脱氢枞酸。
优选地，步骤一所述松塔松香烷型二萜酸和紫杉醇的混合溶液中松塔松香烷型二萜酸和紫杉醇的质量比为100：18。在该质量比下制备所得载药纳米颗粒的球形形貌未被破坏。
优选地，步骤一所述松塔松香烷型二萜酸和紫杉醇的混合溶液与2％～3％(g/mL)聚乙烯醇溶液的体积比为1：3。在该体积比下制备所得载药纳米颗粒的粒径较小，分散均匀，电位体系稳定。
优选地，步骤一所述有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，步骤一所述聚乙烯醇溶液的浓度为2.5％(g/mL)；步骤三所述聚乙烯醇溶液的浓度为0.3％(g/mL)。
优选地，步骤二所述超声处理的条件为：超声时间1min，功率52W。该条件下超声处理可以使得乳状液分散成为小液滴。
优选地，所述超声过程中间隔5-10s超声一次，每次超声5-10s；最优选地，所述超声过程中间隔5s超声一次，每次超声10s。该条件下间隔超声可以使得乳化液更好的分散。
优选地，步骤三所述有机溶剂挥发是在20±5℃、密封环境、搅拌的条件下进行有机溶剂挥发。
优选地，步骤三所述乳化液与0.25％～0.3％(g/mL)聚乙烯醇溶液的体积比为1：(10-15)，最优选为1:10。在该体积比范围内制备所得纳米颗粒分散更为均匀。
本发明所用的乳化挥发法主要是在表面活性剂聚乙烯醇(PVA)的作用下使得松塔松香烷型二萜酸的亲水基团暴露于外，疏水基团在内部形成疏水核心，分子间相互作用堆积使得纳米颗粒形成并呈现一定的形貌。本发明松塔松香烷型二萜酸优选为松香酸、脱氢枞酸、12-羟基松香酸或15-羟基脱氢枞酸，并且本发明通过实验发现松塔中的松香酸可以形成球形纳米颗粒并作为载体构建纳米药物传输体系，而脱氢枞酸、12-羟基松香酸、15-羟基脱氢枞酸这几种结构极其相似的松塔松香烷型二萜酸与松香酸结构一样也都包含亲水基团羧羟基，疏水基团三个六元环骨架，同样也适用于本发明方法。
本发明有益效果：
本发明首次发现了天然产物松香酸可以作为载体用于构建纳米药物传输体系，并且通过乳化挥发法制备了载药纳米颗粒(AA-PTX NPs)，该方法可以使得药物紫杉醇(PTX)被成功装载到松香酸(AA NPs)中，其中PTX被AA NPs装载并以无定形的形式存在，有利于药物的溶出。本发明构建的载药纳米颗粒(AA-PTX NPs)在水溶液和PBS溶液中均有良好的稳定性，并且该纳米颗粒在血浆中也非常稳定，PTX可在溶酶体内快速释放。此外经试验发现载体松香酸(AA)本身应用于临床时也有较好的抗肿瘤作用，AA与PTX联合使用时可以产生协同作用，有效抑制两种抗乳腺癌细胞的生长，本发明载药纳米颗粒相比于市售紫杉醇注射液(Taxol)具有更好的治疗效果，肿瘤体积抑制率和质量抑制率分别为81.83％，82.50％。本发明方法中的载体、药物、纳米颗粒及载药纳米颗粒均具有良好的生物相容性，无溶血风险，适用于静脉给药。
附图说明
图1为AA-PTX NPs的扫描电镜图；
图2为AA-PTX NPs制备过程中样品的红外光谱；
图3为松香酸纳米颗粒及载药纳米颗粒的水接触角；a)松香酸纳米颗粒，b)载药纳米颗粒；
图4为松香酸与紫杉醇的物理混合及紫杉醇纳米颗粒的水接触角；a)松香酸与紫杉醇物理混合，b)紫杉醇纳米颗粒；
图5为松香酸、紫杉醇和载药纳米颗粒的XRD图；
图6为松香酸纳米颗粒和载药纳米颗粒的稳定性结果；a)纳米颗粒在水中的粒径，b)纳米颗粒在PBS中的粒径；
图7为载药纳米颗粒中紫杉醇在不同pH介质中的释放曲线；
图8为不同浓度样品孵育72h后4T1细胞存活率图；
图9为不同浓度样品孵育72h后MCF-7细胞存活率图；
图10为松香酸联合紫杉醇对乳腺癌细胞体外增殖孵育72h的联合用药指数；
图11为溶血实验结果；
图12为荷瘤小鼠肿瘤体积比变化；
图13为给药组荷瘤小鼠肿瘤抑制率图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。
实施例1
1、松香酸装载紫杉醇纳米颗粒(AA-PTX NPs)的制备方法如下：
称取5mg松香酸(AA)样品，溶解于1mL二氯甲烷中，配制成5mg/mL的样液。称取2mg药物紫杉醇(PTX)，溶解于400μL二氯甲烷中，配制成5mg/mL的溶液。吸取3.5mL 2.5％聚乙烯醇(PVA)水溶液至10mL青霉素小瓶中，将1mL AA样液以及180μL PTX溶液混合均匀后逐滴加入置于涡旋振荡器的青霉素小瓶中，滴加完毕后计时涡旋1min。设置超声细胞破碎仪参数：超声10s、间隔5s、功率52W，将青霉素小瓶置于超声破碎仪探头下，开始超声，时间1min。超声结束后将青霉素小瓶中的液体倒入装有35mL 0.3％聚乙烯醇(PVA)水溶液的小烧杯中，置于磁力搅拌器上搅拌16h，设置转速为400r/min，擦镜纸封口进行有机溶剂挥发。将溶剂挥发完全的乳化液置于台式低温离心机中，温度为4℃(低温有利于提高纳米颗粒的稳定性)，转速为11000r/min，离心时间为40min。离心后弃上清液，然后水洗三次得到载药纳米颗粒(AA-PTX NPs)。
2、载药纳米颗粒AA-PTX NPs的表征
2.1、载药纳米颗粒AA-PTX NPs的扫描电镜表征
图1为AA-PTX NPs的扫描电镜图。通过场发射扫描电子显微镜对AA-PTX NPs进行了形貌分析，从图1中可以看到，载药纳米颗粒表面粒径均一，分散均匀，而且呈球状。
2.2、载药纳米颗粒AA-PTX NPs的红外表征
图2为AA-PTX NPs制备过程中样品的红外光谱。在PTX的红外光谱中观察到许多峰，分别归属于不同官能团：在波数1735cm-1和1712cm-1处的两个裂分峰为酮羰基C＝O的特征吸收峰，在波数1646cm-1处的峰为酰胺基中羰基的特征吸收峰，在波数3500-3300cm-1处的峰为-OH的伸缩振动吸收峰。在AA的红外光谱中也观察到许多峰分别归属于不同官能团。当PTX装载到AA NPs中时，一些对应于在AA中所观察到的峰，另一些对应于在PTX中所观察到的峰。例如，在AA-PTX NPs的红外吸收光谱中，波数1737cm-1处出峰，这证实了AA-PTX NPs中存在PTX。同时，PTX在波数3500cm-1-3000cm-1处的特征吸收峰消失，再次表明PTX被装载到AA NPs中。然而，与AA相比，AA-PTX NPs中羧羟基的伸缩振动峰发生偏移，由2650cm-1移动到高波数2652cm-1。与PTX相比，AA-PTX NPs中PTX的峰发生偏移，酮羰基的特征吸收峰从1735cm-1处偏移至1737cm-1处，这表明载体AA与药物PTX之间发生相互作用，可能是由于不同C＝O基团的拉伸和弯曲振动的变化。
2.3、载药纳米颗粒AA-PTX NPs的接触角
在载玻片上粘双面胶，将制备所得的AA NPs、AA-PTX NPs和未乳化的样品溶于二氯甲烷后冻干后均匀的铺在双面胶后置于接触角测量仪测定，测试时保持水滴大小前后一致。
图3为松香酸纳米颗粒及载药纳米颗粒的水接触角；a)松香酸纳米颗粒，b)载药纳米颗粒；从图3的a)、b)两图中可以看出，与AANPs相比，AA-PTX NPs的接触角几乎没有发生变化，表明PTX的加入未改变亲疏水，这进一步表明PTX被装载。
但是由于PTX自身在用乳化挥发法制备AA-PTX NPs的工艺中可能发生自组装，为了验证PTX在这一工艺中的疏水性是否发生变化，单独测定PTX NPs以及物理混合后的接触角，结果如图4所示。图4为松香酸与紫杉醇的物理混合及紫杉醇纳米颗粒的水接触角；a)松香酸与紫杉醇物理混合，b)紫杉醇纳米颗粒。PTX NPs的水接触角为71.9°，但是远远大于AANPs的接触角。当两者为物理混合时，接触角较大，仍展现疏水性质，而AA-PTX NPs的接触角几乎没有变化。
2.4、载药纳米颗粒AA-PTX NPs的X射线衍射图
将制备所得的AANPs、AA-PTX NPs、PTX以及未乳化的样品溶于二氯甲烷后冻干，用于进行X射线衍射实验，测试角度为5.0°～30°(2θ)，扫速为5°/min。图5为松香酸、紫杉醇和载药纳米颗粒的XRD图。结果表明AA和PTX均以高度结晶的结构存在，PTX和AA的特征峰在AA-PTX NPs中全部消失，这表明PTX被AANPs装载并以无定形的形式存在，有利于药物的溶出。
3、载药纳米颗粒AA-PTX NPs的体外纳米效应评价
3.1载药纳米颗粒AA-PTX NPs的稳定性
将AANPs、AA-PTX NPs分别悬浮于蒸馏水和PBS中，在4℃下保存，通过DLS测定30d内纳米颗粒的粒径，评价稳定性。图6为松香酸纳米颗粒和载药纳米颗粒的稳定性结果，图中a)纳米颗粒在水中的粒径，b)纳米颗粒在PBS中的粒径，从图6可知：在监测的一个月内，AA NPs和AA-PTX NPs在水溶液和PBS溶液中的粒径无明显变化，没有发生纳米粒子的聚合，表明两者在水溶液和PBS溶液中均有良好的稳定性。
3.2载药纳米颗粒AA-PTX NPs的体外释放
将纳米颗粒悬浮液(约含9mg PTX)混匀后平均分成6份(加不同pH值的PBS定容至5mL)转移到透析袋(截留分子量为3500Da)中。将透析袋置于含有吐温80(1％，v/v)的1LPBS中(pH＝7.4、6.7、5.6)中于37℃温浴，设置溶出仪参数(温度37℃，转速100r/min)。在特定的时间点，从透析袋吸取200μL悬浮液，加入200μL甲醇超声1min破乳，通过HPLC定量释放的PTX的浓度，计算释放百分率绘制药物释放曲线。
药物释放曲线图7显示AA-PTX NPs在pH＝7.4的介质中孵育120h后释放率为17％，这表明纳米颗粒在血浆中非常稳定，而且120h后释放率几乎没有什么变化，依旧低于20％。在pH＝6.7的介质中释放率略高为18％，但是120h后释放率依旧低于20％，超过80％的负载药物依然处于稳定状态，不再释放，这表明大多数药物在进入癌细胞发挥作用时不会在肿瘤微环境中丢失。在pH＝5.6的释放介质中，释放量最高为56％，药物释放率在120h超过50％，120h之后逐渐稳定，不再释放，这表明PTX可在溶酶体内快速释放。
4.载药纳米颗粒AA-PTX NPs的体内外抗乳腺癌研究
4.1载药纳米颗粒AA-PTX NPs的体外细胞毒性
使用胰蛋白酶消化对数生长的4T1和MCF-7细胞之后计数，两种细胞数均达到2x105/mL后将其分别接种到96孔板上，放入CO2培养箱中培养24h使其贴壁后加药。药物浓度梯度为0.1μg/mL，0.5μg/mL，1μg/mL，5μg/mL，10μg/mL，20μg/mL，30μg/mL，40μg/mL(PTX当量)，对照组为完全培养液。培养72h后取出96孔板，每孔加入10μL MTT溶液，继续培养4h后吸出培养液，加入150μL DMSO溶液使细胞裂解，待细胞完全裂解后使用酶标仪检测光密度值，设置波长为492nm，得出结果后按照公式(1)计算细胞存活率(Cell Viability)。
通过考察不同浓度样品孵育72h后4T1细胞存活率，结果如图8所示，在药物作用72h后的AANPs、AA-PTX NPs和市售紫杉醇注射液Taxol(PTX由蓖麻油：乙醇(v/v)＝1：1配制)对细胞的抑制作用以浓度依赖方式变化，抑制率大小顺序为：AA-PTX NPs>AANPs>Taxol。当PTX当量为40μg/mL时Taxol对于4T1细胞的抑制效率仅为31.46％,而AA-PTX NPs的抑制率则为85.28％。
通过考察不同浓度样品孵育72h后MCF-7细胞存活率图，结果如图9所示，在药物作用72h后的AANPs、AA-PTX NPs和市售紫杉醇注射液Taxol(PTX由蓖麻油：乙醇(v/v)＝1：1配制)对MCF-7细胞的抑制作用也以浓度依赖方式变化，抑制率大小顺序为：AA-PTXNPs>AANPs>Taxol。Taxol对MCF-7细胞生长具有较好的抑制作用，AANPs对MCF-7细胞生长的抑制作用与其类似，这表明载体本身应用于临床时也有较好的抗肿瘤作用。当PTX当量为40μg/mL时Taxol对于MCF-7细胞的抑制效率仅为65.74％,而AA-PTX NPs的抑制率则为90.13％。
根据软件Compusyn 2.0计算AA联合PTX不同浓度下在两种乳腺癌细胞中体外孵育72h的联合用药指数CI值，松香酸联合紫杉醇对乳腺癌细胞体外增殖孵育72h的联合用药指数如图10所示，当PTX当量为0.1-40μg/mL时CI值均小于1，这表明AA与PTX联合使用时可以产生协同作用，有效抑制两种抗乳腺癌细胞的生长。
4.2载药纳米颗粒AA-PTX NPs的体外生物相容性
收集新鲜的BALB/C雌性小鼠血液，按照0.8mg/mL的比例加入抗凝剂EDTA，通过离心(3000r/min，5min)收集红细胞，PBS洗涤5次以从表面除去白细胞直至上清液不是红色。随后将红细胞悬浮于PBS中获得2％(v/v)红细胞悬浮液供进一步使用。将AA、PTX、AANPs、AA-PTX NPs和吐温80分别按照浓度0.1mg/mL、1mg/mL、5mg/mL分散在红细胞悬浮液中(样品溶液：红细胞悬浮液＝1:1)，然后在37℃下孵育3h，并以3000r/min离心10min。然后通过紫外可见分光光度计测定上清液在540nm处的吸光度值，溶血率(Hemolysis percentages,HPs)由公式(2)计算。
式中Asample——样品溶液的吸光度值
A1——PBS的吸光度值，阴性对照
A2——蒸馏水的吸光度值，阳性对照
溶血实验结果如图11所示，与Tween 80对比，浓度为0.1mg/mL至5mg/mL的AA、PTX、AA NPs、AA-PTX NPs的溶血率均低于5％，这证明了载体、药物、纳米颗粒及载药纳米颗粒均具有良好的生物相容性，无溶血风险，适用于静脉给药。
4.3载药纳米颗粒AA-PTX NPs对肿瘤的生长抑制
解剖荷瘤小鼠的肿瘤部位，低温条件下于容器中进行研磨并加入生理盐水至完全分散，取100μL悬浮液接种于BALB/c雌性小鼠右侧的第二对乳腺下，每天观察肿瘤生长状态至肉眼可见时用游标卡尺测量，按照公式(3)计算肿瘤体积V。
式中a—肿瘤较长部分的长度，mm
b—肿瘤较短部分的长度，mm
肿瘤体积增加至50～60mm3时，32只小鼠依据肿瘤体积和体重被分为4组，分别按照PTX当量为10mg/Kg的剂量静脉注射AA NPs、AA-PTX NPs和Taxol(PTX由蓖麻油：乙醇(v/v)＝1：1配制)，Saline组为对照组，此外还设置Normal组为对照组。
在7d内三次给药，间隔1d，第一次给药时间记为0d，每两天观察荷瘤小鼠的生存状态并测量肿瘤体积及体重，按照公式(3)计算肿瘤体积。以Vi(肿瘤体积)与V0(初始体积)的比值为纵坐标，给药时间为横纵标，绘制肿瘤体积比随时间变化的曲线。静脉注射生理盐水及药物后荷瘤小鼠肿瘤体积比变化如图12所示，肿瘤体积的大小顺序为：Saline组＞Taxol组＞AA NPs组＞AA-PTX NPs组。与对照组相比，治疗21d后，各个给药组的肿瘤体积都有所减少。在给药7d之前，即前期给药期间，各组肿瘤体积不断增大。在给药7d之后，即后期给药期间，各组肿瘤体积出现明显差异。Saline组和Taxol组的肿瘤体积仍然呈增长趋势，AANPs组和AA-PTX NPs组则呈缓慢增长趋势。实验结束时，AA-PTX NPs的肿瘤体积与初始体积比仅为3.2，Taxol组的肿瘤体积与初始体积比为12.1、AA NPs组的肿瘤体积与初始体积比为6.9，Saline组的的肿瘤体积与初始体积比为18.2，这表明AA-PTX NPs具有最好的抑制效果。
给药结束后，剥离肿瘤部位并称重，统计分析肿瘤质量及体积，分别按照公式(4)和(5)计算肿瘤质量抑制率(TWIR)和肿瘤体积抑制率(TVIR)。
式中Wcontrol——Saline组肿瘤重量；
Wsample——治疗组肿瘤重量；
Vcontrol——Saline组肿瘤体积；
Vsample——治疗组肿瘤体积。
给药组荷瘤小鼠肿瘤抑制率图如图13所示，AA-PTX NPs组的肿瘤抑制率要显著高于市售紫杉醇注射液组(P*<0.05)，具有明显的治疗效果，肿瘤体积抑制率和质量抑制率分别为81.83％，82.50％。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (10)
1.一种利用松塔松香烷型二萜酸构建纳米药物传输体系的方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：以有机溶剂作为溶剂配制松塔松香烷型二萜酸和紫杉醇的混合溶液，以蒸馏水为溶剂配制2％～3％(g/mL)聚乙烯醇溶液，然后将松塔松香烷型二萜酸和紫杉醇的混合溶液逐滴加入到2％～3％(g/mL)聚乙烯醇溶液中，滴加完毕后混合均匀；
步骤二：将经过步骤一处理后的溶液进行超声处理，超声结束后得乳化液；
步骤三：将乳化液与0.25％～0.3％(g/mL)聚乙烯醇溶液混合后进行有机溶剂挥发；
步骤四：待溶剂挥发完全后进行低温离心，弃上清液后水洗沉淀，得载药纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一所述松塔松香烷型二萜酸为松香酸、脱氢枞酸、12-羟基松香酸或15-羟基脱氢枞酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一所述松塔松香烷型二萜酸和紫杉醇的混合溶液中松塔松香烷型二萜酸和紫杉醇的质量比为100：18。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一所述松塔松香烷型二萜酸和紫杉醇的混合溶液与2％～3％(g/mL)聚乙烯醇溶液的体积比为1：3。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一所述有机溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤一所述聚乙烯醇溶液的浓度为2.5％(g/mL)；步骤三所述聚乙烯醇溶液的浓度为0.3％(g/mL)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二所述超声处理的条件为：超声时间1min，功率52W。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述超声过程中间隔5s-10s超声一次，每次超声5s-10s。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤三所述有机溶剂挥发是在20±5℃、密封环境、搅拌的条件下进行有机溶剂挥发。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤三所述乳化液与0.25％～0.3％(g/mL)聚乙烯醇溶液的体积比为1：(10-15)。
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| JIANJUN CHENG等: "Bioactive Natural Small Molecule-Tuned Coassembly of Photosensitive Drugs for Highly Efficient Synergistic and Enhanced Type I Photochemotherapy", 《ACS APPL. MATER. INTERFACES》 * |
| XIN YANG等: "Single small molecule-assembled nanoparticles mediate efficient oral drug delivery", 《NANO RES》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7550474B2 (ja) | 2019-12-31 | 2024-09-13 | 広州帝奇医薬技術有限公司 | 第３級アミン医薬組成物の工業化バッチ調製方法 |
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