CN105169420B - 一种新型射频诊疗剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型射频诊疗剂及其制备方法,该射频诊疗剂包括:固态薄荷醇内核、包裹所述内核的聚乳酸–羟基乙酸共聚物外壳、以及在所述外壳表面修饰的聚乙烯醇。本发明选择生物相容性好的有机PLGA聚合物为材料,同时装载固态天然薄荷醇,该固态薄荷醇是由FDA批准的可用于临床的具有三相转变特性的物质,可以吸收射频能量,由固态变为液态,继而持续地挥发成气态,形成薄荷醇气泡,该气泡可以增强超声线性和非线性响应,同时该气泡发生空化效应,伴随的高热、微射流、冲击波等物理作用可以杀死肿瘤细胞。
Description
技术领域
本发明属于纳米生物医药领域,具体涉及一种有机的集射频响应超声造影以及射频消融增效于一体的诊疗剂及其制备方法。
背景技术
在传统的治疗手段中,手术、化疗、放疗因其创伤性、毒性等副作用均无法适用于胰腺癌患者。以射频为代表的物理治疗新模式因低成本、微创或无创、不受肿瘤种类限制等优点,可极大地提高治疗效果和治疗安全性,最大限度保留正常组织器官有望成为胰腺癌治疗新模式。其中射频与化疗相结合的双模式治疗手段在治疗癌症以及防止其复发、转移等方面有着重要的应用前景。射频消融将射频电极经皮下穿刺进入瘤内,利用射频电流的热效应制作的高频电刀消融病灶组织(如肿瘤),使之迅速发生凝固性坏死,从而实现病灶热切除/热消融。然而类似于其他的物理治疗模式一样,射频治疗效果也与射频功率和治疗时间密不可分,即为获取较满意的治疗效果,高功率以及长时间治疗周期是必不可少的。然而高功率及长时间的消融易于对周围正常组织造成潜在的损伤,降低治疗安全性。而当前射频技术由于缺乏有效的实时造影剂及治疗的增效剂,其诱导响应药物传输、诊疗体系的应用仍受到限制。目前鲜有的关于射频增效研究中所使用的增效剂仅限于商用超声造影剂——Sonovue(J.ULTRAS.MED.2013,32,787-793)以及金属纳米颗粒(Nanotechnology,19,1-9),增效效果不明显且无法实现造影监控治疗过程。目前尚无类似于HIFU诊疗剂利用空化效应增强消融体积的射频增效剂报道。目前关于超声造影剂/增效剂的研究也主要集中在聚合物或有机脂质体包裹的温敏型氟碳化合物纳米液滴(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1998,95,4607-4612)。虽然这些有机载体(PLGA、磷脂等)具有良好的生物相容性和降解性,但由于HIFU脉冲辐照作用时间短,温度瞬间升高,导致目前的HIFU增效剂热致相变迅速、剧烈、瞬间完成,因而这些增效剂仅能实现一次增强HIFU治疗以及短暂的超声成像,无法进行持续地增效、成像。不同于HIFU治疗机制,射频消融治疗其辐射过程中温度升高是一个持续的过程,在这种温度持续升高过程中,需要的增效剂分子其相变过程需要持续可控的,因此目前这类纳米液滴无法实现持续增强射频消融肿瘤的目的(J.ULTRAS.MED.2013,32,787-793)。近年来介孔氧化硅材料(SiO2)由于其大的比表面积、高的孔容量已经成功应用于超声造影剂和增效剂的设计上(Adv.Mater.2009,21,3949-3955;J.Mater.Chem.,2012,22,12553-12561;Biomaterials 2014,35,5875-5885),然而介孔氧化硅的长期毒性和降解性未知性限制其在临床方面的应用,同时无机硅基增效剂的设计也集中在液气相变氟碳化合物上,其无法从根本上解决射频治疗中所需的持续相变、持续增效这一难点。因此,为降低治疗功率、治疗时间以及提高治疗安全性,开发出生物安全性好,具有射频响应超声造影成像和增强射频消融体积的多功能射频诊疗剂成为一个技术难点。
发明内容
本发明针对现有射频消融中存在的技术问题,目的在于提供一种同时作为超声造影剂和射频的聚乳酸–羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米胶囊及其制备方法。
在此,一方面,本发明提供一种有机射频诊疗剂,所述有机射频诊疗剂包括:固态薄荷醇内核、包裹所述内核的聚乳酸–羟基乙酸共聚物(PLGA)外壳、以及在所述外壳表面修饰的聚乙烯醇(PVA)。
本发明选择生物相容性好的有机PLGA聚合物为材料,同时装载固态天然薄荷醇,该固态薄荷醇是由FDA批准的可用于临床的具有三相转变特性的物质,可以吸收射频能量,由固态变为液态,继而持续地挥发成气态,形成薄荷醇气泡,该气泡可以增强超声线性和非线性响应,同时该气泡发生空化效应,伴随的高热、微射流、冲击波等物理作用可以杀死肿瘤细胞,因此该诊疗剂具有超声造影、射频响应增强超声造影和增强射频消融增效的功能;并且在外壳表面进一步包裹聚乙烯醇(PVA),赋予该诊疗剂良好的分散性、稳定性和体内生物相容性,因此本发明的诊疗剂在血循环中具有较好的结构稳定性,有效地提高了抗癌药物的利用率并减小了化疗毒副作用,有望实现对肿瘤的转移和复发的抑制作用,提高肿瘤的治疗效果。
较佳地,所述射频诊疗剂表面呈电中性,所述射频诊疗剂的颗粒尺寸在100nm~2μm范围之间。
较佳地,在所述射频诊疗剂中,内核的质量分数在0~20%之间可调,优选为在大于0且20%以下的范围内可调。
较佳地,所述固态薄荷醇为左旋薄荷醇、右旋薄荷醇、和/或消旋薄荷醇,优选为左旋薄荷醇。
较佳地,所述聚乳酸–羟基乙酸共聚物中乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为(1~3):1,所述聚乳酸–羟基乙酸共聚物的端链含有官能团,所述官能团为羟基、氨基、巯基、羧基、和酰胺基中的至少一种。
较佳地,所述射频诊疗剂中还包括荧光分子和/或抗癌药物,所述荧光分子和/或抗癌药物的质量分数在0~9%之间。
较佳地,所述射频诊疗剂表面还修饰有含功能基团的聚乙二醇、磷脂分子、和靶向配体中的至少一种。
另一方面,本发明还提供上述有机射频诊疗剂的制备方法,包括以下步骤:
A)将聚乳酸–羟基乙酸共聚物、固态薄荷醇充分溶解至易挥发性溶剂中形成混合液;
B)将所得的混合液加入到聚乙烯醇溶液中,超声、磁力搅拌预乳化得到预乳化液;
C)将所得的预乳化液进行均质处理后去除所述易挥发性溶剂。
较佳地,步骤A)中,所述易挥发性溶剂是氯仿和/或二氯甲烷。
较佳地,步骤A)中,在所述混合液中,聚乳酸–羟基乙酸共聚物的浓度为0.005~0.1g/mL。
较佳地,步骤B)中,聚乙烯醇溶液的质量分数为1.5wt%~5wt%,醇解度为87~98%摩尔分数。
较佳地,步骤B)中,所述混合液与所述聚乙烯醇溶液的体积比为1:(1~20)。
较佳地,步骤B)中,超声时间为10-30分钟,磁力搅拌的速度为800~1500转/分钟,时间为5~20分钟。
较佳地,步骤C)中,均质处理的均质速度为10000~30000转/分钟,时间为2~10分钟。
较佳地,步骤A)中,所述混合液中还加入荧光分子和/或抗癌药物。
本发明中射频诊疗剂所采用的组分都是FDA批准可用于临床的物质,因此该诊疗剂具有优异的生物兼容性,同时该制备条件温和,简单易行、无污染且产量高,适用于工业化大规模生产;可同时实现多种疾病尤其是癌症的超声诊断以及射频增效治疗,在医学临床应用中具有非常重要意义,临床转化潜力巨大。
附图说明
图1是实施例1中制得的射频诊疗剂透射电镜图,从中可以看到射频诊疗剂颗粒形貌规整,球形,且均匀分散;
图2是实施例1的射频诊疗剂的扫描电镜图,尺寸在100nm-2μm之间,且均匀分散;
图3是实施例1中射频诊疗剂的动态光散射粒径分布图,从中可以看出制得射频诊疗剂平均的水和动力学直径450nm;
图4是对比例1中制得的不包裹薄荷醇的EPLGA纳米颗粒,从中可以看到,颗粒分散均匀,尺寸在100-500nm之间;
图5是对比例2中制备的包裹较多薄荷醇的PLGA-LM透射电镜图。从图中可以看到,包裹的薄荷醇量过多导致该诊疗剂整体的熔点降低,衬度降低,在透射电镜作用下熔化,同时可看到该颗粒尺寸在100nm-2um之间,且分散均匀;
图6是实施例2中射频辐照前后PLGA-LM的光学显微照片,a为射频加热前,b为射频加热后,明显地,在射频加热后的b图上出现微米级别的气泡,说明薄荷醇发生了RSV过程;
图7是实施例3中体外超声成像实验的B基波模式下的获取的超声图片,从图可以看到实施例1中合成的PLGA—LM在射频加热后图像衬度和对应的灰度增加值明显比对比例1中PLGA的大很多,表明发生了射频响应超声造影成像;
图8是对比例3中不同浓度的从实施例1中合成的PLGA-LM胶囊在经过射频作用后用作造影剂并在B基波模式下获取的超声图像,图中随着浓度的增加,图像程度相应增加;
图9是实施例3和对比例4活体肿瘤超声成像实验中在B基波模式(BFI)下和对比造影谐波模式(CHI)下的获取的超声图片,从图可以看到实施例1中合成的PLGA—LM在射频加热后图像衬度和对应的灰度增加值明显比对比例1中PLGA的大很多,表明发生了射频响应超声造影成像;
图10是实施例4中离体猪肝在注射实施例1中合成的PLGA-LM和对比例1合成的PLGA,并经射频原位消融后得到的消融区域横截面(A)数码照片以及计算的消融体积(B),图中PLGA-LM获得消融体积最大;
图11是实施例4中活体Hela肿瘤在注射实施例1中合成的PLGA-LM和对比例1合成的PLGA,并经射频原位消融后得到的消融区域横截面(A)数码照片以及计算的消融体积(B),图中c1表示PBS(对照),c2表示PLGA,c3表示PLGA-LM,图中PLGA-LM获得消融体积最大,说明实施例1中合成的射频诊疗剂射频作用时发生持续地三相转变产生,进而产生持续地瞬态空化效应显著增强射频消融。
具体实施方式
以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明,应理解,附图及下述实施方式仅用于说明本发明,而非限制本发明。
本发明的有机射频诊疗剂包括固态薄荷醇分子内核和聚乳酸–羟基乙酸共聚物(PLGA)外壳,其中外壳表面进一步包裹聚乙烯醇(PVA),赋予该诊疗剂良好的分散性、稳定性和体内生物相容性。
本发明的有机射频治疗增效剂在血循环中具有较好的稳定性和降解性,在射频辐照作用下可实现薄荷醇介质发生持续性的固-液-气的三相转变,实现射频固相挥发(radiofrequency solidoid evaporation,简称RSV)过程。利用该持续产生气泡的可以实现两大功能,一是持续地增强超声成像,提高诊断精度和实时监督治疗过程,二是极大地增强射频消融体积、降低射频消融治疗功率和时间,最终实现超声引导下的射频消融。
作为外壳的PLGA中,乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比可为1~3:1。另外,PLGA包括但不仅限于含有羟基、氨基、羧基、巯基、酰胺基的PLGA单体。
作为内核的固态薄荷醇包括但不限于左旋薄荷醇(熔点:32~36℃),右旋薄荷醇(熔点:42~45℃)和消旋薄荷醇(熔点:41~43℃)。由于薄荷醇在上述步骤B)中PLGA包封后,其熔点都会相应地增加5~10℃以上,考虑到人体的体温为36.8℃,较佳地选择左旋薄荷醇。薄荷醇在射频作用下,待温度高于熔点时发生固液相变,进一步依赖其挥发性的优点持续产生气态薄荷醇,因此,本发明的射频诊疗剂在射频作用下可持续地产生薄荷醇气泡,该气泡可以持续地增强重生成像,同时其空化效应还可以增强射频消融。
在射频诊疗剂中,作为外壳的PLGA和作为内核的固态薄荷醇的质量比可为1:(0.3~1),优选为1:(0.3~0.6)。内核在整个诊疗剂中的质量分数在0~20%之间可调,优选为在大于0且20%以下的范围内可调。若薄荷醇量过多,则会导致该诊疗剂整体的熔点降低。
本发明的射频诊疗剂表面呈电中性。本发明的射频诊疗剂尺寸在100~2000nm之间,平均粒径450nm,由于其表面吸附PVA分子,因此具有良好的分散性。通过不同孔径的滤膜,可筛选出粒径均一的诊疗剂。同时这一颗粒尺寸既满足了渗入肿瘤组织血管内皮细胞所要求的最大尺寸的要求,同时又满足了超声造影中尺寸越大造影效果越好这一要求。
本发明的射频诊疗剂中,还可以在外壳内担载各种荧光分子、抗癌药物等亲、疏水性分子,从而除了具有超声造影和增效HIFU无创消融治疗的功能外,还可以实现荧光成像以及射频刺激下药物的可控释放以及射频/化疗协同治疗。荧光分子、抗癌药物包括但不限于吲哚菁绿、Dil、DPA和PdOET,罗丹明6G,甲氨蝶呤等。另外,荧光分子和/或抗癌药物的质量分数可在0-9%之间。
本发明的射频诊疗剂还可以通过聚合物进行表面改性,以提高体内环境下的稳定性及肿瘤靶向药物运输性能。所述聚合物包括但不限于含有功能基团(包括但不限于氨基、巯基和二硫键等)的聚乙二醇、磷脂分子,以及靶向配体,如RGD。
本发明的射频诊疗剂因其组分都是生物相容性好的材料,因此具有优异的生物相容性和无毒性。
本发明的射频诊疗剂可以通过一种改性的微乳液法制得。以下,作为示例,说明本发明的射频诊疗剂的制备方法。
首先,将聚乳酸–羟基乙酸共聚物、固态薄荷醇充分溶解至易挥发性溶剂中形成混合液。聚乳酸–羟基乙酸共聚物和固态薄荷醇的投料比可按照目标产物中两者的质量比。在一个示例中,聚乳酸–羟基乙酸共聚物的用量为0.05~0.2g,固态薄荷醇的用量为0~0.1g,优选为0~0.06g,以使最终得到的射频诊疗剂(纳米胶囊)中固相内核质量分数为0-20%之间可调。聚乳酸–羟基乙酸共聚物中乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比可为1~3:1。
所使用的易挥发性溶剂包括但不限于氯仿和/或二氯甲烷。该易挥发性溶剂作为微乳液的油相。在所形成的混合液中,聚乳酸–羟基乙酸共聚物的浓度可为0.005~0.1g/mL。在一个示例中,聚乳酸–羟基乙酸共聚物的用量为0.05~0.2g,易挥发性溶剂的用量为2~8ml。
在该混合液中,还可以加入有上述各种荧光分子、抗癌药物等亲、疏水性分子,以实现荧光成像以及射频刺激下药物的可控释放以及射频/化疗协同治疗。这些分子可以是单独添加,也可以是多种分子共同添加。这些分子的加入量可为使其最终在射频诊疗剂中的质量分数在0-9%之间。
然后,将混合液加入(例如逐滴加入)到PVA溶液中,超声,磁力搅拌预乳化,制得预乳化液。所采用的PVA溶液的质量分数可为1.5wt%~5wt%,醇解度可为87~98%(mol/mol),其作为微乳液的水相。所述混合液与PVA溶液的体积比可为1:(1~20)。在一个示例中,上述易挥发性溶剂的用量为2~8ml,PVA溶液的体积为10~30ml。在一个示例中,超声乳化10~30分钟得到预乳化液,进一步在800-1500转/分钟转速下磁力搅拌5-20min。
将上述预乳化液进行均质处理。例如,将上述预乳化液在置于均质机下,以10000-30000转/分钟速度均质2-10min。然后,去除上述易挥发性溶剂。例如,室温下搅拌使易挥发性溶剂充分挥发。然后,离心收集沉淀,得到表面电中性的PLGA胶囊,即射频诊疗剂,重新分散于PBS中,置于4℃下备用。
在上述制备过程中,温度可在0-50℃之间进行。
本发明的有机射频治疗增效剂在血循环中具有较好的稳定性和降解性,在射频辐照作用下可实现薄荷醇介质发生持续性的固-液-气的三相转变,实现射频固相挥发(radiofrequency solidoid evaporation,简称RSV)过程。利用该持续产生气泡的可以实现两大功能,一是持续地增强超声成像,提高诊断精度和实时监督治疗过程,二是极大地增强射频消融体积、降低射频消融治疗功率和时间,最终实现超声引导下的射频消融。本发明中射频诊疗剂所采用的组分都是FDA批准可用于临床的物质,因此该诊疗剂具有优异的生物兼容性,同时该制备条件温和,简单易行、无污染且产量高,适用于工业化大规模生产;可同时实现多种疾病尤其是癌症的超声诊断以及射频增效治疗,在医学临床应用中具有非常重要意义,临床转化潜力巨大。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解,以下实施例只用于对本发明进行进一步说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例,即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择,而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1射频诊疗剂制备
将0.1g PLGA加入4mL氯仿溶剂中,然后加入0.05g左旋薄荷醇,室温下磁力搅拌和超声促溶,直至所有试剂充分溶解。然后加入20ml质量分数为2.5wt%的PVA水溶液,先用细胞粉碎机乳化1分钟,后用高速磁力搅拌乳化9分钟得到预乳化液。最后将预乳化液体置于均质机上,在10000转/分钟的速度均质5min,水洗、离心收集后得到射频诊疗剂。
对比例1
参照实施例1合成工艺,制备不包裹薄荷醇的PLGA颗粒。将0.1g PLGA加入4mL氯仿溶剂中,室温下磁力搅拌和超声促溶,后续处理如实施例1。
对比例2
参照实施例1合成工艺,制备薄荷醇担载量大的PLGA-LM胶囊。将0.1g PLGA加入4mL氯仿溶剂中,然后加入0.08g左旋薄荷醇,室温下磁力搅拌和超声促溶,直至所有试剂充分溶解,后续处理如实施例1。
图1是实施例1中制得的射频诊疗剂透射电镜图,从中可以看到射频诊疗剂颗粒形貌规整,球形,且均匀分散。图2是实施例1的射频诊疗剂的扫描电镜图,尺寸在100nm-2um之间,且均匀分散。图3是实施例1中射频诊疗剂的动态光散射粒径分布图,从中可以看出制得射频诊疗剂的平均水和动力学直径450nm。图4是对比例1中制得的不包裹薄荷醇的EPLGA纳米颗粒,从中可以看到,颗粒分散均匀,尺寸在100-500nm之间。图5是对比例2中制备的包裹较多薄荷醇的PLGA-LM透射电镜图。从图中可以看到,包裹的薄荷醇量过多导致该诊疗剂整体的熔点降低,衬度降低,在透射电镜作用下熔化,同时可看到该颗粒尺寸在100nm-2um之间,且分散均匀。
实施例2射频诊疗剂温度响应产生气泡
10mg实施例1中制备的射频诊疗剂溶于1ml脱气PBS中,取200ul加入到直径2.5cm,含有0.5mm深度的圆形凹槽的共聚焦显微镜培养皿,随后用盖玻片分装,玻璃胶边缘密封,置于荧光中厚的共聚焦培养皿中。在加入射频加热的热水之前和之后分别截取图像。
图6是实施例2中射频辐照前后PLGA-LM的光学显微照片,a为射频加热前,b为射频加热后,明显地,在射频加热后的b图上出现微米级别的气泡,说明薄荷醇发生了RSV过程。
实施例3体外、活体超声成像
体外超声成像:两只2ml装的一次性滴管分别1ml抽取浓度为10mg/ml实施例1中制得的射频诊疗剂(PLGA-LM)分散液以及浓度为11.77mg/ml对比例1制得的不担载薄荷醇的PLGA分散液,将该滴管置于大的水槽中,射频针直接置于水槽中进行加热,在加热前、后分别进行B基波模式下的超声造影,获取图像。超声探头距离一地性滴管距离为2.8cm,机械指数0.6;
活体成像:皮下接种有Hela宫颈癌的雌性裸鼠3只,分别向hela肿瘤中注射0.3mlPBS、对比例1制得的PLGA(11.7mg/ml)以及实施例1制得的PLGA-LM(10mg/ml),随后肿瘤处穿入射频针,在射频辐照开始前超声造影,在辐照20s后再进行超声造影,造影模式为B基波模式,机械指数分比为0.6,射频辐照的功率为1W。
图7是实施例3中体外超声成像实验的B基波模式下的获取的超声图片,从图可以看到实施例1中合成的PLGA—LM在射频加热后图像衬度和对应的灰度增加值明显比对比例1中PLGA的大很多,表明发生了射频响应超声造影成像。
对比例3
参照实施例3中体外超声的实验流程,进行不同浓度的PLGA-LM超声成像实验。将实施例1制得的PLGA-LM射频诊疗剂分别配置成0、2、4、6、8、10mg/ml(a1~a6)的浓度,每个浓度的PLGA-LM溶液1ml分别置于2ml的一次性滴管中,将滴管置于大的水槽中,射频针直接置于水槽中进行加热,然后依次进行B基波模式下的超声造影成像,机械指数都为0.6。
图8是对比例3中不同浓度的从实施例1中合成的PLGA-LM胶囊在经过射频作用后用作造影剂并在B基波模式下获取的超声图像,图中随着浓度的增加,图像程度相应增加。
对比例4
参照实施例3实验流程,在对比造影谐波模式下进行活体超声成像。活体成像:皮下接种有Hela宫颈癌的雌性裸鼠3只,分别向hela肿瘤中注射0.3ml PBS、PLGA(11.7mg/ml)以及PLGA-LM(10mg/ml),随后肿瘤处穿入射频针,在射频辐照开始前超声造影,在辐照20s后在进行超声造影,造影模式为对比造影谐波模式,机械指数分比为0.17,射频辐照的功率为1W。
图9是实施例3和对比例4活体肿瘤超声成像实验中在B基波模式下和对比造影谐波模式下的获取的超声图片,从图可以看到实施例1中合成的PLGA—LM在射频加热后图像衬度和对应的灰度增加值明显比对比例1中PLGA的大很多,表明发生了射频响应超声造影成像。
实施例4离体、活体射频消融增效
离体猪肝射频消融:脱气离体猪肝切成小块状(2cm×2cm×2cm),向其中分别注射0.3ml PBS、对比例1中制得的PLGA(11.7mg/ml)以及实施例1中制得的PLGA-LM(10mg/ml)分散液,然后将射频针插入到注射的位置后进行射频消融(1W-20s),之后解剖切片,截取横截面积最大的一面量取长(L)、宽(W),后根据公式L×W2/6计算消融体积;
活体肿瘤实验:皮下接种有Hela宫颈癌的雌性裸鼠,向hela肿瘤中分别注射0.3mlPBS、对比例1中制得的PLGA(11.7mg/ml)以及实施例1中制得的PLGA-LM(10mg/ml)分散液,随后肿瘤处穿入射频针,进行射频辐照,功率为1W,辐照时间20s。之后,解剖肿瘤并切片,截取横截面积最大的一面量取长(L)、宽(W),后根据公式L×W2/6计算消融体积。每个样品重复三次,取平均值。
图10是实施例4中离体猪肝在注射实施例1中合成的PLGA-LM和对比例1合成的PLGA,并经射频原位消融后得到的消融区域横截面(a)数码照片以及计算的消融体积(b),图中PLGA-LM获得消融体积最大。图11是实施例4中活体Hela肿瘤在注射实施例1中合成的PLGA-LM和对比例1合成的PLGA,并经射频原位消融后得到的消融区域横截面(a)数码照片以及计算的消融体积(b),图中PLGA-LM获得消融体积最大,说明实施例1中合成的射频诊疗剂射频作用时发生持续地三相转变产生,进而产生持续地瞬态空化效应显著增强射频消融。
Claims (10)
1.一种射频诊疗剂,其特征在于,包括:固态薄荷醇内核、包裹所述内核的聚乳酸–羟基乙酸共聚物外壳、以及在所述外壳表面修饰的聚乙烯醇。
2.根据权利要求1所述的射频诊疗剂,其特征在于,所述射频诊疗剂表面呈电中性,所述射频诊疗剂的颗粒尺寸在100 nm~2μm范围之间。
3.根据权利要求1所述的射频诊疗剂,其特征在于,在所述射频诊疗剂中,内核的质量分数在0~20%之间可调但不为0。
4.根据权利要求1所述的射频诊疗剂,其特征在于,所述固态薄荷醇为左旋薄荷醇、右旋薄荷醇、和/或消旋薄荷醇。
5.根据权利要求1所述的射频诊疗剂,其特征在于,所述聚乳酸–羟基乙酸共聚物中乳酸单体与羟基乙酸单体的摩尔比为(1~3):1,所述聚乳酸–羟基乙酸共聚物的端链含有官能团,所述官能团为羟基、氨基、巯基、羧基、和酰胺基中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的射频诊疗剂,其特征在于,所述射频诊疗剂中还包括荧光分子和/或抗癌药物,所述荧光分子和/或抗癌药物的质量分数在0~9%之间但不为0。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的射频诊疗剂,其特征在于,所述射频诊疗剂表面还修饰有含功能基团的聚乙二醇、磷脂分子、和靶向配体中的至少一种。
8.一种权利要求1至7中任一项所述的射频诊疗剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
A)将聚乳酸–羟基乙酸共聚物、固态薄荷醇充分溶解至易挥发性溶剂中形成混合液;
B)将所得的混合液加入到聚乙烯醇溶液中,超声、磁力搅拌预乳化得到预乳化液;
C)将所得的预乳化液进行均质处理后去除所述易挥发性溶剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,
步骤A)中,所述易挥发性溶剂是氯仿和/或二氯甲烷,在所述混合液中,聚乳酸–羟基乙酸共聚物的浓度为0.005~0.1g/mL;
步骤B)中,聚乙烯醇溶液的质量分数为1.5 wt%~5 wt%,醇解度为87~98%摩尔分数,所述混合液与所述聚乙烯醇溶液的体积比为1:(1~20),超声时间为10~30分钟,磁力搅拌的速度为800~1500 转/分钟,时间为5~20分钟;
步骤C)中,均质处理的均质速度为10000~30000 转/分钟,时间为2~10分钟。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法,其特征在于,步骤A)中,所述混合液中还加入荧光分子和/或抗癌药物。
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