CN104971365A - 纳米炭混悬注射剂的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域,具体涉及纳米炭混悬注射剂的新用途,具体涉及其用于制备配合近红外光使用的癌症诊断试剂及热疗试剂的药物中的应用。采用近红外光加热诊断组织,由于纳米炭混悬注射剂能够有效吸收红外射线转化为热量,由此使得癌细胞与正常细胞产生较大的温差,通过热成像仪区分癌细胞与正常细胞,以及判断癌细胞的分布、转移情况,为公众提供了一种利用纳米炭混悬注射剂无创诊断癌细胞及恶性肿瘤引流淋巴结走向和分布的新方法。同时,采用近红外加热诊断为含癌细胞的组织及部位,使得癌细胞温度急速上升,大致处于50-56℃被高温杀死,而正常细胞在短时间内处于人体能够接受的水平,实现恶性肿瘤原发部位及其引流淋巴转移热疗的目的。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及纳米炭混悬注射剂的新用途,具体涉及其用于制备配合近红外光(Near Infrared,NIR)使用的癌症诊断试剂及热疗试剂的药物中的应用。
背景技术
中国专利申请CN 1458185A,专利号:ZL02113731.5,发明名称:一种纳米炭混悬组合物的制备方法,公开了一种用于示踪恶性肿瘤的区域引流淋巴结的纳米炭混悬液的制备方法。该纳米炭混悬注射剂是目前应用较广的示踪恶性肿瘤引流淋巴结走向和分布的淋巴示踪剂,利用靶向性特点临床应用于诊断过程,即在手术中观察被染色的癌细胞组织及被浸染淋巴组织,由此判断癌细胞转移程度,有助于手术中完全切除癌细胞浸润组织,但是这种治疗方法也存在一些缺陷,如产生手术创口,愈合时间更长,给病人身体和精神上带来了极大的痛苦,同时手术治疗的费用较高,也会给患者家庭带来沉重的经济负担。因此,亟需开发一些创伤小,费用低,周期短,效果更好,毒副作用更低的肿瘤治疗方法。
光热治疗是近期发展起来的一类新型肿瘤治疗方法,由于创伤小、治疗效果明显,毒副作用更低,因此有极大的应用前景。在热疗试剂的开发过程中,碳纳米管、石墨烯、碳量子点、富勒烯是目前研究中的热点方向。这些材料中碳原子以SP2杂化形成共价键,并向周围延伸,形成蜂窝状六元环结构,环上π电子富集,形成离域大π键,因此SP2杂化赋予这些碳材料很多特殊性质,其中包括可以吸收NIR光。这些碳材料在吸收NIR后可以迅速将光能转化为热量,杀死肿瘤细胞,因此是理想的热疗潜在候选材料。经过长时间的科研数据积累,热疗试剂的开发取得了巨大的进步,其中有效提高热转化效率,表面修饰提高靶向性、毒性研究都取得了一定进展,但是在研究过程中也存在很多问题,限制了临床应用,主要存在以下缺陷:
(1)制备工艺控制难度大。碳纳米管、石墨烯、富勒烯的粗品杂质较多,在体内可能会会产生毒副反应,亲水性差,不利于在水中分散,因此需要精制和表面修饰。精制过程主要除去杂质,提高纯度,降低杂质产生毒副作用的风险。表面修饰主要是对碳的表面基团修饰,有利于在水中分散,同时提高热疗过程对NIR的转化效率。但是在试剂开发过程中发现,这些碳材料是一定粒径范围的混合物,在精制和表面修饰过程中很难控制批次间的一致性,导致批次间产品性质有差异,影响综合评价,阻碍了后期试验开展。
(2)颗粒形状和大小难以控制。上述材料中,碳纳米管为管状结构,在制备过程两个端头需要钝化处理,但通常情况可能处理不彻底,还存在部分如同针尖一样的端头,在给药后,这些锋利的端头很容易刺破血管壁,然后进入细胞核,存在潜在的遗传毒性。
(3)靶向性较差,精准度不够。局部给药后,碳纳米管、石墨烯、碳量子点、富勒烯的靶向性不好,它们在肿瘤周围富集的同时,部分会弥散到正常组织周围。在热疗中,弥散在正常组织周围的碳也会发热,导致正常组织灼伤。
(4)成本较高。由于制备工艺复杂,涉及制备、精制、化学修饰等步骤,成本较高,限制其规模化生产和临床应用。
在上述应用背景下,热疗制剂的应用一直仅限于前期探索阶段,未出现一种可安全稳定可控的进入临床应用阶段的试剂,可安全有效的供患者使用。本申请的发明人以下将提供的技术方案正好解决了这一应用困境。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供纳米炭混悬注射剂的新用途,具体涉及其用于制备配合近红外光(Near Infrared,NIR)使用的癌症诊断试剂及热疗试剂的药物中的应用。
在纳米炭混悬注射剂的诊断应用背景下,发明人首次提出利用纳米炭混悬注射剂的示踪恶性肿瘤引流淋巴结走向和分布(淋巴趋向性)的特性,采用近红外光加热诊断组织,由于纳米炭混悬注射剂能够有效吸收红外射线转化为热量,由此使得癌细胞与正常细胞产生较大的温差,正常细胞温度不发生变化约在37℃左右;而有纳米炭的癌组织在吸收热量后温度达到53~55℃,通过热成像仪区分癌细胞与正常细胞,以及判断癌细胞的分布、转移情况,为公众提供了一种利用纳米炭混悬注射剂无创诊断癌细胞及恶性肿瘤引流淋巴结走向和分布的新方法。
更进一步的,发明人还提供了利用纳米炭混悬注射剂的淋巴示踪的靶向性,以及纳米炭混悬注射剂能够有效吸收红外射线转化为热量的特性,采用近红外加热诊断为含癌细胞的组织及部位,使得癌细胞温度急速上升,大致处于50-56℃被高温杀死,而正常细胞在短时间内处于人体能够接受的水平,实现恶性肿瘤原发部位及其引流淋巴转移热疗的目的。
其中,所采用的近红外光的波长为780-2600nm,优选波长为785-1400nm;能量为0.5-7680J/cm2,优选能量为60-4590J/cm2。
本发明中所述纳米炭混悬注射剂是按照中国专利申请CN 1458185A(专利号:ZL02113731.5)发明名称为一种纳米炭混悬组合物的制备方法的发明专利所述方法制备。具体地,所述纳米炭混悬注射剂是由纳米炭,PVP,生理盐水、pH调节剂组成,其中纳米炭的粒径为50-250nm。优选粒径范围为100-150nm。
每1000ml纳米炭混悬注射剂中,含纳米炭2.5-200g、聚乙烯比咯烷酮(PVP)2-200g、pH值调节剂调pH值至6.5-8.0,余量为生理盐水。优选,每1000ml纳米炭混悬注射剂中,含纳米炭50g、聚乙烯比咯烷酮(PVP)20g、pH值调节剂调pH值至7.0,余量为生理盐水。
其中,所述纳米炭是由炭黑经过有机溶剂出去脂溶性杂质,干燥除去有机物残留;酸洗、碱洗除去无机杂质;水洗除去酸、碱和无机物残留干燥获得。
所述pH调节剂可以是任何可以调节pH的化学物质,包括枸橼酸钠、枸橼酸、氢氧化钠、盐酸、醋酸、酒石酸、乳酸。最适宜的pH调节剂是枸橼酸钠。
本发明所述纳米炭混悬注射剂的制备方法之一:称取聚乙烯吡咯烷酮(优选PVP K30)50g,溶解于300ml生理盐水中;再称取纳米炭20g,搅拌下加入聚乙烯吡咯烷酮溶液中,再继续加入生理盐水至1000ml;加入振动磨中;室温下振动分散5分钟;用1mol/L枸橼酸钠调节pH至6.5-8.0。
本发明所述纳米炭混悬注射剂的制备方法之一:称取聚乙烯吡咯烷酮K3050g,溶解于300ml生理盐水中;再称取纳米炭20g,搅拌下加入聚乙烯吡咯烷酮溶液中,再继续加入生理盐水至1000ml;加入球磨中;室温下球磨分散96小时;用1mol/L枸橼酸钠调节pH至6.5-8.0。
进一步的,为了提高热疗的治疗效果,还可以将纳米炭混悬注射剂与抗癌药混合使用。
具体的,可以配合使用的抗癌药有阿霉素,表阿霉素,顺铂,紫杉醇,5-氟尿嘧啶(5-FU)。
还可以由此制备成新的抗癌药物组合物,其特征在于:它含有下述重量配比的组分:抗癌药0.03125-32份,纳米炭0.5-400份;
优选配比范围:抗癌药0.125-8份,纳米炭1-100份;
最优配比:抗癌药1份,纳米炭5份。
亦可用浓度(μg/ml)比表示:抗癌药:纳米炭=0.03125-32:0.5-400;
优选配比范围:抗癌药:纳米炭=0.125-8:1-100;
最优配比:抗癌药:纳米炭=1:5。
所述抗癌药为阿霉素,表阿霉素,顺铂,紫杉醇,5-氟尿嘧啶(5-FU);优选阿霉素。
通过热疗细胞试验表明:细胞加纳米炭后无近红外光照射组和细胞不加纳米炭用近红外光照射组对细胞基本无影响;温度为35℃和37℃时对细胞无影响,随着温度的上升,对细胞的抑制率也逐渐上升,当温度达到53℃时,对细胞的抑制率达到90%以上。温度为42℃时,5种药物(阿霉素,表阿霉素,顺铂,紫杉醇,5-FU)加入纳米炭用近红外光照射后抑制率大大提高。加入纳米炭照射使温度达到42℃时,lμg/ml阿霉素的抑制率与4μg/ml阿霉素的抑制率相当。
附图说明
图1不同治疗组的肿瘤体积生长曲线。
图2不同治疗组裸鼠的存活率。
图3不同治疗组对转移性淋巴结的生长抑制效果。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明,说明但不限制本发明。
本发明的使用原理是:
1.纳米炭能够有效将NIR转化为热量。
2.与其他波长的光相比NIR通过生物组织时衰减较小。
3.通过组织的能力是将其用来治疗非表浅肿瘤的一个条件。
4.纳米炭在NIR中进入激发状态,释放振动能量并转化成热量可以导致细胞死亡,纳米炭有广泛的电磁吸收范围,覆盖NIRⅠ和Ⅱ窗口的整个波长,而该波长对生物组织是光穿透窗户。也是雷达的波长和微波的波长。
本发明纳米炭混悬注射剂配合近红外光(Near Infrared,NIR)作为癌症诊断试剂使用的实施方式是将纳米炭混悬液注射到癌病灶周围,很快(约小于10分钟)进入引流淋巴结,纳米炭吸收红外线后升温,和周围正常组织细胞形成可检测的温差,通过热成像仪就可以形象的反应出被纳米炭示踪的淋巴结数量、分布、走向等重要临床信息。
本发明纳米炭混悬注射剂配合近红外光(Near Infrared,NIR)作为热疗试剂使用的实施方式是将纳米炭混悬液注射到癌病灶周围,很快(约小于10分钟)进入引流淋巴结及癌症细胞,纳米炭吸收红外线后升温,使得癌细胞温度急速上升,大致处于50-56℃被高温杀死,而正常细胞在短时间内处于人体能够接受的水平,实现恶性肿瘤原发部位及其引流淋巴转移热疗的目的。
具体的,可用于乳腺癌,脑癌,宫颈癌,肾癌,肝癌,前列腺癌,口腔癌,淋巴瘤,神经内分泌癌,皮肤癌等癌症的诊断和治疗。
一、细胞热疗、热化疗实验
(一)试验材料:
1)细胞株:
人肝癌细胞系HepG2细胞、人宫颈癌细胞系HeLa细胞、人乳腺癌细胞系MCF-7细胞。
2)细胞培养基:
细胞用DMEM培养基、胎牛血清(FCS)、细胞消化液胰酶、青霉素链霉素混合液、磷酸盐缓冲液(PBS,pH 7.4)。
3)实验药品及主要仪器设备:
纳米炭混悬注射液、注射用盐酸多柔比星(即阿霉素,阿霉素)、注射用盐酸表柔比星(即表阿霉素)、顺铂注射液、紫杉醇注射液、注射用5-氟尿嘧啶(5-FU)。
医用超声波清洗器、离心机、高速离心机、鼓风干燥箱、恒温水浴锅、倒置荧光显微镜、全自动定量绘图酶标仪、生物光学显微镜、恒温培养箱、纯水仪、高压灭菌锅、超净工作台、pH计、漩涡混合器、恒温摇床、1064nm激光发射器、红外温度计。
(二)实验方法:
1)阿霉素对3种细胞的抑制率:收集对数期生长的细胞,调整细胞悬液浓度,96孔板中每孔加入100μL,铺板使待测细胞密度为1×103~104个/孔(边缘孔用无菌PBS填充)。5%CO2,37℃孵育24h,加入浓度梯度的阿霉素,然后在5%CO2,37℃条件下孵育48h。每孔加入10μLCCK8溶液,继续培养2h。在酶标仪OD=450nm处测量各孔的吸光值。同时设阴性对照组。
2)热疗:96孔板中细胞加入纳米炭混悬注射液,使纳米炭的最终浓度为25μg/ml,使用近红外光照射细胞一段时间(1~10min),并测量其温度,使温度分别为35℃、37℃、42℃、45℃、50℃、53℃,继续培养24h后,加入CCK8试剂孵育一定时间后测定其OD值,计算不同温度对细胞的抑制率。设置细胞加纳米炭后无近红外光照射、细胞不加纳米炭用近红外光照射的对照组。
3)热化疗:96孔板中细胞加入不同药物(纳米炭混悬注射液吸附不同的药物,浓度比为抗癌药:纳米炭=1:5)后,用近红外光照射一定的时间(2~8min),使温度分别为37℃、42℃、45℃,继续培养24h后,加入CCK8试剂孵育一定时间后测定其OD值,计算各种药物对细胞的抑制率。
(三)实验结果:
表1 阿霉素对3种细胞的抑制率
表2 纳米炭热疗结果
表3 纳米炭热化疗结果(盐酸多柔比星)
备注:注射用盐酸多柔比星(即阿霉素,阿霉素):均为1μg/ml
表4 纳米炭热化疗结果(盐酸表柔比星)
备注:注射用盐酸表柔比星(即表阿霉素):均为1μg/ml
表5 纳米炭热化疗结果(顺铂注射液)
备注:顺铂注射液:均为5μg/ml
表6 纳米炭热化疗结果(紫杉醇注射液)
表7 纳米炭热化疗结果(5-氟尿嘧啶)
备注:注射用5-氟尿嘧啶(5-FU):均为5μg/ml
(四)实验小结:
细胞加纳米炭后无近红外光照射组和细胞不加纳米炭用近红外光照射组对细胞基本无影响;温度为35℃和37℃时对细胞无影响,随着温度的上升,对细胞的抑制率也逐渐上升,当温度达到53℃时,对细胞的抑制率达到90%以上。温度为42℃时,5种药物加入纳米炭用近红外光照射后抑制率大大提高。加入纳米炭照射使温度达到42℃时,lμg/ml阿霉素的抑制率与4μg/ml阿霉素的抑制率相当。
二、动物热疗实验
(一)实验材料:
1)细胞株:
人肝癌细胞系SMMC7721细胞、鼠源性肝癌H22细胞。
2)细胞培养基:
细胞用DMEM培养基、胎牛血清(FCS)、细胞消化液胰酶、青霉素链霉素混合液、磷酸盐缓冲液(PBS,pH 7.4)。
3)实验动物:
BalB/c-nu小鼠,雌性,4~6周龄,体重20±2g。实验过程中自由饮水及进食。每日光照12h,小鼠5只/笼,采用独立送风隔离笼具饲养。
清洁级近交系昆明小鼠,雌性,6-7周龄,体重20±2g。实验过程中自由饮水及进食。每日光照12h,小鼠(5只/笼)笼均采用中央换气系统通气。
4)实验药品及主要仪器设备
纳米炭混悬注射液。
医用超声波清洗器、离心机、高速离心机、鼓风干燥箱、恒温水浴锅、倒置荧光显微镜、生物光学显微镜、恒温培养箱、纯水仪、高压灭菌锅、超净工作台、1064nm激光发射器、红外温度计。
(二)实验方法:
1)收集对数生长期的SMMC7721细胞,调整细胞悬液浓度为1×107个细胞/mL,将细胞接种于裸鼠左下腋窝皮下0.1mL/只(约含细胞数1×106个),待接种好的小鼠瘤体积平均达100mm3时将荷瘤鼠随机分组,分别为纳米炭激光照射组、纳米炭组、激光照射组、阴性对照组(无纳米炭、无激光),每组10只裸鼠。瘤内注射纳米炭后10min,用1064nm激光器照射肿瘤5min,激光功率为3W/cm2。照射期间记录肿瘤部位上升的温度。记录每天的肿瘤体积变化及裸鼠生存率,观察到60天,体积计算公式为:体积=(长度×宽度2)/2。照射后2天,每组取2只裸鼠肿瘤及周围正常组织做病理组织学观察。
2)抽取H22荷瘤小鼠乳白色浓稠腹水,调整细胞数为2×107个细胞/mL,在昆明小鼠左后肢足垫皮下接种0.05mL细胞悬液,得到癌淋巴结转移小鼠模型。当肿瘤直径达6~8mm、既无溃疡也无坏死时治疗小鼠。将小鼠随机分成4组,每组10只,分别为纳米炭激光照射组、纳米炭组、激光照射组、阴性对照组(无纳米炭、无激光)。小鼠左后肢足垫皮下注射0.05ml纳米炭溶液10min后,用1064nm激光器照射小鼠左后肢腘窝淋巴结处的去毛皮肤5min,激光功率为3W/cm2。照射后2周,处死小鼠并收集腘淋巴结。腘淋巴结称重并测量体积,体积计算公式为:体积=(长度×宽度2)/2。并取腘淋巴结及其周围正常组织做病理学检查。
(三)实验结果:
1)激光照射后检测肿瘤表面的温度。激光照射组温度上升平均为7.2±0.8℃,纳米炭激光照射组温度上升平均为19.1±1.5℃。与激光照射组相比,纳米炭激光照射组具有显著的意义。由于有裸鼠死亡,只观察了10天的肿瘤体积。纳米炭组、激光照射组肿瘤持续生长,纳米炭激光照射组肿瘤消失(见图1)。到45天时,除纳米炭激光照射组外,其余3组裸鼠全部死亡(见表8、图2)。组织病理学检查显示,纳米炭组及激光照射组与对照组相似,肿瘤细胞有明显的核异形及分化,纳米炭激光照射组整个肿瘤凝固性坏死。纳米炭组及纳米炭激光照射组肿瘤组织观察到黑色纳米颗粒。3个治疗组周围正常组织无明显损伤。
2)使用淋巴结转移模型,我们评估了纳米炭淋巴靶向热疗的抗癌活性。纳米炭组及激光照射组没有减小转移性淋巴结的体积,纳米炭激光照射组明显减小淋巴结的体积。其结果与淋巴结称重结果一致(见图3)。淋巴结HE染色显示,纳米炭组及激光照射组与对照组相似,肿瘤细胞有明显的核异形,存在不同程度的细胞坏死。纳米炭激光照射组肿瘤细胞凝固性坏死。纳米炭组及纳米炭激光照射组淋巴结观察到黑色纳米颗粒。3个治疗组周围正常组织无明显损伤。
表8 不同治疗组裸鼠的生存率
(四)实验小结
纳米炭溶液瘤内注射后用激光照射,温度上升明显,可以完全治愈肿瘤,肿瘤复发率较低,存活率高,表现出很好的抗癌活性。利用纳米炭的热疗特性和淋巴靶向性,可将纳米炭用于淋巴靶向热疗。实验中建立的转移性淋巴结热疗实验也表明,纳米炭进入淋巴结后用激光照射,可以减小转移淋巴结的重量和体积,肿瘤细胞凝固性坏死。
而且,发明人在应用过程中发现,小鼠腹腔注射纳米炭注射液后14天内,无死亡现象,说明纳米炭注射液无急性毒性,保障了临床用药安全。更重要的是,纳米炭混悬注射液作为淋巴示踪剂已上市近10年,临床使用的患者达十几万例,至今未见不良反应的报道,说明纳米炭混悬注射液局部应用无毒性,进一步保障了临床用药安全。
Claims (11)
1.纳米炭混悬注射剂在制备配合近红外光使用的癌症诊断试剂中的应用。
2.纳米炭混悬注射剂在制备配合近红外光使用的热疗试剂的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于:所述热疗试剂还含有抗癌药;
优选,所述抗癌药为阿霉素,表阿霉素,顺铂,紫杉醇或5-氟尿嘧啶。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:热疗试剂含有抗癌药时,纳米炭与抗癌药的重量配比如下:
抗癌药0.03125-32份,纳米炭0.5-400份;
优选配比范围:抗癌药0.125-8份,纳米炭1-100份;
最优配比:抗癌药1份,纳米炭5份;
或
采用浓度(μg/ml)比表示:抗癌药:纳米炭=0.03125-32:0.5-400;
优选配比范围:抗癌药:纳米炭=0.125-8:1-100;
最优配比:抗癌药:纳米炭=1:5。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用,其特征在于:所述近红外光的波长为780-2600nm;优选,所述近红外光的波长为785-1400nm。
6.根据权利要求1-4任一项所述的应用,其特征在于:所述纳米炭混悬注射剂含有纳米炭,PVP,生理盐水、pH调节剂,其中纳米炭的粒径为50-250nm;优选粒径范围为100-150nm;
或所述纳米炭混悬注射剂由纳米炭,PVP,生理盐水、pH调节剂组成,其中纳米炭的粒径为50-250nm;优选粒径范围为100-150nm。
7.根据权利要求1-4任一项所述的应用,其特征在于:每1000ml纳米炭混悬注射剂中,含纳米炭2.5-200g、聚乙烯比咯烷酮(PVP)2-200g、pH值调节剂调pH值至6.5-8.0,余量为生理盐水;
优选,每1000ml纳米炭混悬注射剂中,含纳米炭50g、聚乙烯比咯烷酮(PVP)20g、pH值调节剂调pH值至7.0,余量为生理盐水。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于:所述纳米炭是由炭黑经过有机溶剂除去脂溶性杂质,干燥除去有机物残留;酸洗、碱洗除去无机杂质;水洗除去酸、碱和无机物残留干燥获得。
9.根据权利要求7所述的应用,其特征在于:所述pH调节剂可以是任何可以调节pH的化学物质,包括枸橼酸钠、枸橼酸、氢氧化钠、盐酸、醋酸、酒石酸、乳酸;最适宜的pH调节剂是枸橼酸钠。
10.根据权利要求7所述的应用,其特征在于:所述纳米炭混悬注射剂的制备方法为:称取聚乙烯吡咯烷酮(优选PVP K30)50g,溶解于300ml生理盐水中;再称取纳米炭20g,搅拌下加入聚乙烯吡咯烷酮溶液中,再继续加入生理盐水至1000ml;加入振动磨中;室温下振动分散5分钟;用1mol/L枸橼酸钠调节pH至6.5-8.0;
或所述纳米炭混悬注射剂的制备方法为:称取聚乙烯吡咯烷酮K3050g,溶解于300ml生理盐水中;再称取纳米炭20g,搅拌下加入聚乙烯吡咯烷酮溶液中,再继续加入生理盐水至1000ml;加入球磨中;室温下球磨分散96小时;用1mol/L枸橼酸钠调节pH至6.5-8.0。
11.抗癌药物组合物,其特征在于:含有纳米炭与抗癌药,纳米炭与抗癌药的重量配比如下:
它含有下述重量配比的组分:抗癌药0.03125-32份,纳米炭0.5-400份;
优选配比范围:抗癌药0.125-8份,纳米炭1-100份;
最优配比:抗癌药1份,纳米炭5份;
或
采用浓度(μg/ml)比表示:抗癌药:纳米炭=0.03125-32:0.5-400;
优选配比范围:抗癌药:纳米炭=0.125-8:1-100;
最优配比:抗癌药:纳米炭=1:5。
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