CN106008525A - 一种小分子有机纳米肿瘤光热治疗试剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂及其制备方法。本发明的光热治疗试剂主要成分是3,6‑二(2‑噻吩基)‑2,5‑二氢吡咯并[3,4‑c]吡咯‑1,4‑二酮(DPP)衍生物,通过再沉淀的方法得到吸收波长在近红外区的纳米颗粒,该纳米颗粒具有良好的光声及光热转换能力、优异的水分散性和肿瘤组织靶向性,作为光声成像介导的肿瘤光热治疗试剂可以有效的杀死肿瘤细胞,减少肿瘤治疗的毒副作用。本发明的肿瘤光热治疗试剂结构明确、合成过程简单易行,作为新型肿瘤光热治疗试剂具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于材料和生物医药领域,具体涉及一种小分子有机纳米肿瘤光热治疗试剂及其合成过程以及其在光声成像介导的肿瘤光热治疗中的应用。
背景技术
癌症,也被称为恶性肿瘤,是人类生命健康的主要杀手之一。从2015年世界癌症报告数据显示,全球癌症病例一直呈现快速增长,从2012年的1400万人逐年增加到2025年的1900万人。当前癌症治疗主要包括:手术切除、化疗和放疗。然而,这些治疗方法都有很大的副作用,例如:手术切除需要准确定位肿瘤的位置,而化疗和放疗会同时损伤人体的正常细胞,对病人的健康造成的巨大的二次伤害。因此,开发更加有效的癌症治疗方法成为当前亟待解决的关键问题。
光热治疗(PTT)是一种新的肿瘤治疗技术,由于其只作用于肿瘤组织并对其他器官几乎没有伤害以及可以作用于深层生物组织等特点,得到越来越多的关注。光热治疗主要是将具有近红外吸收特性的治疗试剂富集到肿瘤组织,然后在近红外激光照射下将激光能量转换为热量,从而达到杀死肿瘤组织的目的。许多光热药物,尤其是无机纳米材料,比如:金纳米球、银纳米颗粒、二维过度金属硫化物、石墨烯、碳纳米管等,由于其良好的光热转换效率,已经得到了广泛的研究。然后,大多数无机纳米材料在体内生物相容性差且具有长期毒性,同时也不具备在体内成像的功能,限制了其发展。小分子有机化合物具有良好的体内生物相容性以及低毒性的特点,例如吲哚菁绿(ICG)已经得到很好的临床应用,但由于其光稳定性差,难以改性修饰及靶向性差等缺点,吲哚菁绿等小分子光热试剂的进一步应用受到了的限制。因此,研发具有高光热转换效率、生物相容性好、光稳定及靶向性的有机小分子光热诊断试剂显得越来越重要。光声成像(PAI)是一种非入侵式和非电离式的新型生物成像技术,富集在肿瘤组织中的特定药物在近红外激光照射下会产生光声信号,达到生物成像的目的。光声成像同时结合了荧光成像的高选择性以及超声成像的深层组织穿透力,可以避免传统生物成像的光散射等问题,得到高对比度和高分辨率的生物成像图片。由于光声成像与光热治疗相似的引发条件,研发同时具有两者功能的近红外材料显得格外重要。
吡咯并吡咯二酮(DPP)衍生物是一种具有易修饰、高耐热、耐光、颜色明亮及摩尔吸光系数高的染料,在有机电子器件以及生物探针领域有广泛应用。然而,在生物医药领域,DPP的水溶性和靶向性仍然是一个巨大的挑战。为了克服这些缺点,亲水基团的表面修饰及制备纳米颗粒等方法被广泛研究,在这些方法中,再沉淀方法具有操作简单,不需要亲水基团即可形成水分散性良好的有机纳米颗粒等优点,引发了广泛的研究。同时,由于肿瘤组织血管的疏松,纳米颗粒容易通过增强滞留和渗透(EPR)效应富集在肿瘤组织,从而解决DPP衍生物靶向治疗问题。
在本项发明中,设计合成了一种有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂,试剂的主要成分是3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮(DPP)衍生物,通过再沉淀方法得到近红外纳米颗粒,该纳米颗粒具有良好的光声及光热转换能力、优异的水分散性、肿瘤组织靶向性,应用于肿瘤细胞以及活体光声成像介导的肿瘤光热治疗中,能有效的杀死肿瘤细胞。因此,该有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂在肿瘤光热治疗领域具有巨大的应用前景。
发明内容
本发明设计合成了一种新型有机纳米小分子肿瘤光热治疗试剂,可以解决现有诊疗试剂生物相容性差、水溶性差、无特定靶向性、光不稳定等缺陷,为肿瘤的精准光热治疗提供一种新型的光热试剂。
本发明的另一个目的是提供该小分子有机纳米肿瘤光热治疗试剂的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
一种新型有机纳米小分子肿瘤光热治疗试剂,表达式为DPP-R NPs(简称DPP),其结构为:
其中,R为
上述结构有机小分子肿瘤光热治疗试剂的制备方法包含以下步骤:
(1)氮气保护下,3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二(1-溴-己烷)吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮,R,醋酸钯,三甲基乙酸,无水碳酸钾加入无水N,N-二甲基乙酰胺中,加热搅拌,除去溶剂后得到粗产品,粗产品分离后得到DPP-R;
(2)DPP-R溶于四氢呋喃中,慢慢滴加到快速搅拌的纯水中,搅拌5-10分钟后,充氮气吹走溶液中的四氢呋喃,然后离心分离得到所述的有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂DPP-R NPs。
其中,R为
上述合成方法中,DPP-R可以为3,6-二(5-(4-(4-(二甲氨基)苯甲酰)苯-2-噻吩基)-2,5-二(1-溴-己烷)吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮(即DPP-R1)或3,6-二(5-(4-(二苯胺)苯-2-噻吩基)-2,5-二(1-溴-己烷)吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮(即DPP-R2)。
其中,步骤(1)所述3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二(1-溴-己烷)吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮与R的摩尔比为1:(2-10),优选摩尔比为1:(2-5);3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二溴代己烷吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮与醋酸钯的摩尔比为1:(0.01-1),优选摩尔比为1:(0.025-0.035);3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二溴代己烷吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮与三甲基乙酸的摩尔比为1:(0.1-10),优选摩尔比为1:(0.15-0.25);3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二溴代己烷吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮与无水碳酸钾的摩尔比为1:(0.1-10),优选摩尔比为1:(2-5),进一步优选摩尔比为1:(2-3),最优选摩尔比为1:2.5。
步骤(1)所述的加热搅拌温度为85-120℃,加热搅拌的时间为1-30小时;优选加热搅拌的温度为100-120℃,加热搅拌的时间为4-10小时。
步骤(2)所述的DPP-R在四氢呋喃中浓度为1-5毫克/毫升,滴入量为0.05-0.5毫克/毫升,滴加速度为1-30滴/分钟,快速搅拌速度为500-2000转/分钟。步骤(2)所述粗产品用硅胶色谱柱分离后得到DPP-R。
所述的有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂可以在制备光声成像介导的肿瘤光热治疗中药物中应用。
与现有技术相比,本发明的主要优点包括以下几个方面:(1)本发明制备的肿瘤光热治疗试剂结构明确、合成工艺简单易行;(2)本发明制备的肿瘤光热治疗试剂澄清透明,具有优异的水分散性、肿瘤靶向性和优异的光声转换能力和光热转换能力;(3)本发明制备的肿瘤光热治疗试剂作为光声成像介导的肿瘤光热治疗试剂可以有效的杀死肿瘤细胞,减少肿瘤治疗的毒副作用,具有优异的肿瘤光热治疗效果,作为新型肿瘤光热治疗试剂具有良好的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例有机纳米小分子肿瘤光热治疗试剂DPP-R1NPs的紫外可见光吸收光谱,在600nm-800nm之间有很宽的吸收峰。
图2是本发明实施例所述的有机纳米小分子肿瘤光热治疗试剂DPP-R1NPs的扫描电子显微镜图,纳米颗粒的平均尺寸约123nm。
图3是本发明实施例有机纳米小分子肿瘤光热治疗试剂DPP-R1NPs在溶液中的光声成像信号图,光声信号随着浓度增加而增强,并且成线性关系。
图4是本发明实施例有机纳米小分子肿瘤光热治疗试剂DPP-R1NPs的细胞毒性实验结果,很明显的给药光照组有很强的毒性,10μg/mL就杀死了50%的细胞,而空白组和给药不光照组则没有细胞死亡。
图5是本发明实施例有机纳米小分子肿瘤光热治疗试剂DPP-R1NPs的裸鼠治疗实验结果,治疗组在第六天就基本消除掉了肿瘤组织,而其他两组的肿瘤组织随着时间在不断增长。
图6是本发明实施例有机纳米小分子肿瘤光热治疗试剂DPP-R2NPs的紫外可见光吸收光谱,最大吸收峰在660nm,并且在600nm-800nm有很强的吸收。
图7是本发明实施例有机纳米小分子肿瘤光热治疗试剂DPP-R2NPs的扫描电子显微镜图,纳米颗粒的平均尺寸约130nm。
图8是本发明实施例有机纳米小分子肿瘤光热治疗试剂DPP-R2NPs在激光照射下(660nm,1W/cm2)的光热转换效率测试结果,随着时间的增加,光照的溶液不断的增强,其中80μg/mL的溶液在十分钟时温度温度在60℃以上。
图9是本发明实施例有机纳米小分子肿瘤光热治疗试剂DPP-R1NPs和DPP-R2NPs在水中的溶解照片,明显是澄清透明的状态。
具体实施方式
实施例1
3,6-二(5-(4-(4-(二甲氨基)苯甲酰)苯-2-噻吩基)-2,5-二(1-溴-己烷)吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮(即DPP-R1)的合成:
氮气保护下,3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二(1-溴-己烷)吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮(0.780克,1毫摩尔),对二甲氨基二苯甲酮(0.562克,2.5毫摩尔),醋酸钯(0.006克,0.025毫摩尔),三甲基乙酸(0.015克,0.15毫摩尔),无水碳酸钾(0.345克,2.5毫摩尔)加入25毫升无水N,N-二甲基乙酰胺中,100℃下搅拌4小时后,水洗,用DCM萃取除去DMF得到粗产品,粗产品用硅胶色谱柱分离得到DPP-R1(0.612克,产率60%)。
150微升的4毫克/毫升DPP-R1四氢呋喃溶液,慢慢滴加(滴加速度为25-30滴/分钟)到快速搅拌(1000转/分钟)的10毫升水中后,搅拌5分钟,充氮气吹走溶液中的四氢呋喃,离心分离得到所述的有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂DPP-R1NPs。
DPP-R1NPs体外光声成像实验:
DPP-R1NPs(0,5,10,20,40微克/毫升)水溶液分别放入微量离心管中,然后用小动物光声成像仪进行测试,发现光声信号随着浓度的增加呈现线性增长。
DPP-R1NPs肿瘤细胞体外光热治疗实验:
实验选取Hela肿瘤细胞进行光热治疗,测试其暗毒性,普通光毒性及激光毒性。具体实验步骤如下:DPP-R1NPs溶解在PBS溶液中,然后用DMEM稀释成各种浓度。Hela细胞被接种在黑底96孔培养板,37℃下培养24h使其贴壁生长,用PBS溶液清洗,避光加药(100μL)培养24小时后,一组细胞继续避光,一组是由氙灯辐照8分钟(40mW/cm2),一组由NIR激光器辐射5分钟(660nm,1W/cm2),继续培养48小时,然后用MTT比色法进行测定。20μLMTT溶液(5mg/ml)添加到细胞中在相同的环境孵育4小时后加入DMSO(150μL),然后使用Bio-Tek微型板块酶标仪测定吸收峰为490nm的吸收值。
图4是本实施例新型有机纳米小分子肿瘤诊疗试剂DPP-R1NPs进入Hela细胞培养4小时后在不同情况下,不同DPP-R1NPs浓度下的成活率。在约10μg/ml浓度下,光照后细胞成活率为50%。
DPP-R1NPs肿瘤细胞体内光热治疗实验:
选择将Hela细胞注入腋下的裸鼠作为肿瘤模型。当肿瘤体积约为100mm3。18只裸鼠随机分为3组。在第一和第二组的小鼠分别通过尾静脉注射DPP-R1NPs PBS溶液(40μg/mL,0.08ml)。第三组通过尾静脉注射生理盐水。2小时后,第一组和第三组小鼠的肿瘤在NIR激光器辐射8分钟(660nm,1W/cm2),第二组不进行特别光照。上述过程重复了16天,肿瘤大小每2天测量一次。
图5是本实施例新型有机纳米小分子肿瘤诊疗试剂DPP-R1NPs,在长有Hela肿瘤的裸鼠体内进行治疗的肿瘤体积大小的变化,3组肿瘤起始体积约为100mm3,16天实验结束后,对比其他两组组,光热治疗组对肿瘤起到明显的治疗作用。
实施例2
3,6-二(5-(4-(二苯胺)苯-2-噻吩基)-2,5-二(1-溴-己烷)吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮(即DPP-R2)的合成:
氮气保护下,3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二(1-溴-己烷)吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮(0.780克,1毫摩尔),对三苯胺(0.615克,2.5毫摩尔),醋酸钯(0.006克,0.025毫摩尔),三甲基乙酸(0.015克,0.15毫摩尔),无水碳酸钾(0.345克,2.5毫摩尔)加入25毫升无水N,N-二甲基乙酰胺中,110℃下搅拌10小时后,水洗,用DCM萃取除去DMF得到粗产品,粗产品用硅胶色谱柱分离得到DPP-R2(0.820克,产率74%)。
150μL的4mg/mL–1DPP-R2四氢呋喃溶液,慢慢滴加(滴加速度为15-20滴/分钟)到快速搅拌(2000转/分钟)的10ml水中后,搅拌5分钟后,鼓氮气吹走溶液中的四氢呋喃,然后离心分离得到机小分子纳米肿瘤诊疗试剂DPP-R2NPs。
DPP-R2NPs体外光声成像实验:
DPP-R2NPs(0,5,10,20,40μg/mL)水溶液分别放入微量离心管中,然后用小动物光声成像仪进行测试,明显发现光声信号随着浓度的增加呈现线性增长。
DPP-R2NPs肿瘤细胞体外光热治疗实验:
实验选取Hela肿瘤细胞进行光热治疗,测试其暗毒性,普通光毒性及激光毒性。具体实验步骤如下:DPP-R2NPs溶解在PBS溶液中,然后用DMEM稀释成各种浓度。Hela细胞被接种在黑底96孔培养板,37℃下培养24h使其贴壁生长,用PBS溶液清洗,避光加药(100μL)培养24h后,一组细胞继续避光,一组是由氙灯辐照8分钟(40mW/cm2),一组由NIR激光器辐射5分钟(660nm,1W/cm2),继续培养48h,然后用MTT比色法进行测定。20μLMTT溶液(5mg/ml)添加到细胞中在相同的环境孵育4h后加入DMSO(150μL),然后使用Bio-Tek微型板块酶标仪测定吸收峰为490nm的吸收值,治疗组约在10μg/mL的浓度下,细胞成活率为50%。
DPP-R2NPs肿瘤细胞体内光热治疗实验:
选择将Hela细胞注入腋下的裸鼠作为肿瘤模型。当肿瘤体积约为100mm3。18只裸鼠随机分为3组。在第一和第二组的小鼠分别通过尾静脉注射DPP-R2NPs PBS溶液(40μg/mL,0.08ml)。第三组通过尾静脉注射生理盐水。2小时后,第一组和第三组小鼠的肿瘤在NIR激光器辐射8分钟(660nm,1W/cm2),第二组不进行特别光照。上述过程重复了16天,肿瘤大小每2天测量一次。治疗组在第二次治疗时基本消除肿瘤,而其他两组的肿瘤随着时间增加而变大。
Claims (10)
1.一种有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂,其化学结构如下:
其中,R为
2.一种权利要求1所述有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂的制备方法,其特征在于该方法包含以下步骤:
(1)氮气保护下,3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二溴代己烷吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮,R,醋酸钯,三甲基乙酸,无水碳酸钾加入无水N,N-二甲基乙酰胺中,加热搅拌,除去溶剂后得到粗产品,粗产品分离后得到DPP-R;
(2)DPP-R溶于四氢呋喃中,慢慢滴加到快速搅拌的纯水中,搅拌5-10分钟后,充氮气吹走溶液中的四氢呋喃,然后离心分离得到所述有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂DPP-R的纳米粒子DPP-R NPs;
其中,R为
3.根据权利要求2所述的有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二(1-溴-己烷)吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮与R的摩尔比为1:(2-10)。
4.根据权利要求2所述的有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二溴代己烷吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮与醋酸钯的摩尔比为1:(0.01-1)。
5.根据权利要求2所述的有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二溴代己烷吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮与三甲基乙酸的摩尔比为1:(0.1-10)。
6.根据权利要求2所述的有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述3,6-二(2-噻吩基)-2,5-二溴代己烷吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-二酮与无水碳酸钾的摩尔比为1:(0.1-10)。
7.根据权利要求2所述的有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂的制备方法,其特征在于步骤(1)所述的加热搅拌温度为85-120℃,加热搅拌的时间为1-30小时。
8.根据权利要求2所述的有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂的制备方法,其特征在于步骤(1)所述的加热搅拌温度为100-120℃,加热搅拌的时间为4-10小时。
9.根据权利要求2所述的有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂的制备方法,其特征在于步骤(2)所述DPP-R在四氢呋喃中浓度为1-5毫克/毫升,滴加速度为1-30滴/分钟,快速搅拌速度为500-2000转/分钟,步骤(2)所述粗产品用硅胶色谱柱分离后得到DPP-R。
10.权利要求1所述的有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂在制备应用于光声成像介导的肿瘤光热治疗药物中的应用。
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108864106A (zh) * | 2018-07-17 | 2018-11-23 | 南京邮电大学 | 新型近红外二区有机小分子荧光探针的制备与应用 |
CN109289048A (zh) * | 2018-08-08 | 2019-02-01 | 南京工业大学 | 一种肿瘤血管阻断协同光治疗试剂及其合成方法与应用 |
CN109464677A (zh) * | 2018-11-07 | 2019-03-15 | 南京邮电大学 | 一种用于肿瘤靶向诊疗的近红外光控纳米颗粒及制备方法 |
CN110922418A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-03-27 | 河北工业大学 | 吡咯并吡咯二酮类共轭寡聚物及基于其的纳米粒子以及它们的制备方法 |
CN112566911A (zh) * | 2018-07-18 | 2021-03-26 | 香港科技大学 | 光热试剂 |
CN112679707A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-20 | 华南理工大学 | 一类用于光热治疗的近红外二区聚合物、纳米颗粒及其制备方法与应用 |
CN113181357A (zh) * | 2020-01-10 | 2021-07-30 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种有机纳米肿瘤光热剂及其制法和应用 |
CN115141214A (zh) * | 2022-08-18 | 2022-10-04 | 杭州师范大学 | 具有多转子的近红外有机小分子bbtd-tp及其纳米粒子和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102482284A (zh) * | 2009-07-02 | 2012-05-30 | 健泰科生物技术公司 | 作为jak抑制剂的吡唑并嘧啶化合物和方法 |
CN103130812A (zh) * | 2013-03-05 | 2013-06-05 | 华东师范大学 | 一种吲哚并[3,2,1-jk]咔唑衍生物及其制备方法和应用 |
CN105288626A (zh) * | 2015-12-08 | 2016-02-03 | 南京工业大学 | 一种具有肿瘤靶向性光敏剂及其制备方法和应用 |
-
2016
- 2016-06-16 CN CN201610431612.5A patent/CN106008525B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102482284A (zh) * | 2009-07-02 | 2012-05-30 | 健泰科生物技术公司 | 作为jak抑制剂的吡唑并嘧啶化合物和方法 |
CN103130812A (zh) * | 2013-03-05 | 2013-06-05 | 华东师范大学 | 一种吲哚并[3,2,1-jk]咔唑衍生物及其制备方法和应用 |
CN105288626A (zh) * | 2015-12-08 | 2016-02-03 | 南京工业大学 | 一种具有肿瘤靶向性光敏剂及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CLAUDIO H SIBATA: "Photodynamic therapy in oncology", 《EXPERT OPINION ON PHARMACOTHERAPY》 * |
SHUAIDONG HUO等: "Ultrasmall Gold Nanoparticles as Carriers for Nucleus-Based Gene Therapy Due to Size-Dependent Nuclear Entry", 《ACS NANO》 * |
YU CAI等: "Bromo-Substituted Diketopyrrolopyrrole Derivative with Specific Targeting and High Efficiency for Photodynamic Therapy", 《ACS APPLIED MATERIALS & INTERFACES》 * |
王光普等: "一种温和、高效的荧光材料BODIPY溴化新方法研究", 《南京理工大学硕士学位论文》 * |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108864106A (zh) * | 2018-07-17 | 2018-11-23 | 南京邮电大学 | 新型近红外二区有机小分子荧光探针的制备与应用 |
CN112566911A (zh) * | 2018-07-18 | 2021-03-26 | 香港科技大学 | 光热试剂 |
CN112566911B (zh) * | 2018-07-18 | 2023-09-01 | 香港科技大学 | 光热试剂 |
CN109289048A (zh) * | 2018-08-08 | 2019-02-01 | 南京工业大学 | 一种肿瘤血管阻断协同光治疗试剂及其合成方法与应用 |
CN109289048B (zh) * | 2018-08-08 | 2021-05-25 | 南京工业大学 | 一种肿瘤血管阻断协同光治疗试剂及其合成方法与应用 |
CN109464677A (zh) * | 2018-11-07 | 2019-03-15 | 南京邮电大学 | 一种用于肿瘤靶向诊疗的近红外光控纳米颗粒及制备方法 |
CN110922418A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-03-27 | 河北工业大学 | 吡咯并吡咯二酮类共轭寡聚物及基于其的纳米粒子以及它们的制备方法 |
CN113181357A (zh) * | 2020-01-10 | 2021-07-30 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种有机纳米肿瘤光热剂及其制法和应用 |
CN113181357B (zh) * | 2020-01-10 | 2022-11-01 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种有机纳米肿瘤光热剂及其制法和应用 |
CN112679707A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-20 | 华南理工大学 | 一类用于光热治疗的近红外二区聚合物、纳米颗粒及其制备方法与应用 |
CN115141214A (zh) * | 2022-08-18 | 2022-10-04 | 杭州师范大学 | 具有多转子的近红外有机小分子bbtd-tp及其纳米粒子和应用 |
CN115141214B (zh) * | 2022-08-18 | 2023-06-27 | 杭州师范大学 | 具有多转子的近红外有机小分子bbtd-tp及其纳米粒子和应用 |
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Publication number | Publication date |
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