CN106832059A - 一种具有肿瘤靶向性的厄洛替尼‑Cy7‑壳聚糖聚合物 - Google Patents
一种具有肿瘤靶向性的厄洛替尼‑Cy7‑壳聚糖聚合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有肿瘤靶向性的厄洛替尼‑Cy7‑壳聚糖聚合物。该聚合物是将肺癌分子靶向药物厄洛替尼Erlotinib和七甲川类花菁染料Cy7通过“点击化学”连接到经过化学结构改造的壳聚糖上得到壳聚糖衍生物（CE7）。本发明化学合成简单易行，且聚合物CE7能自组装形成纳米粒CE7Ns，既保留了壳聚糖无毒、生物相容性高的特性，又大大提高了厄洛替尼的水溶性和生物利用度，降低药物毒副作用，还可以进行近红外荧光成像和光动力治疗，提高治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种厄洛替尼-Cy7-壳聚糖聚合物。
背景技术
癌症是威胁人类健康和生命的重大疾病，其中肺癌是所有癌症中引起死亡最多的癌症之一。近年来，分子生物学的快速发展将癌症的治疗带入分子靶向治疗（MolecularTargeted Therapy）时代，给癌症患者带来了新希望。由于分子靶向药物具有高效、低毒、特异性强等优点，所以靶向治疗已经成为抗肿瘤药物研发的重点方向。
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI) 是最先被成功开发成为靶向治疗的抗肿瘤药物之一。EGFR酪氨酸激酶调控细胞的生长、分化及凋亡抑制，该信号传导在恶性肿瘤的生长发展中起到了至关重要的作用。EGFR-TKI代表药物厄洛替尼分别于2004年、2005年及2007年被美国、欧洲及我国药监局批准用于晚期转移性或局限性NSCLC患者的二、三线治疗。厄洛替尼（Erlotinib）通过与三磷酸腺苷（ATP）竞争EGFR上酪氨酸激酶（TK）催化区的结合位点，阻断EGFR下游酪氨酸激酶的信号通路，从而抑制肿瘤的生长和转移，诱导肿瘤细胞发生凋亡。厄洛替尼为EGFR分子靶向药物，因此我们利用厄洛替尼来达到主动靶向的作用。
活体成像技术是利用活体生物发光或荧光成像技术直接监测活细胞在生物体内的生物学行为及跟踪分子信号，是一项可用于肿瘤发生机制研究的新技术。活体成像技术在肿瘤纳米药物研究中的应用主要体现在活体荧光转基因小鼠模型成像、肿瘤内环境成像、肿瘤转移过程成像、休眠肿瘤细胞成像以及肿瘤治疗应答成像等方面。活体成像技术可以实时观察活体动物体内的肿瘤动态变化，包括肿瘤生长、转移、细胞运动性、侵袭性以及血管形成等。光动力疗法（Photodynamic Therapy，PDT）是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。其过程是，特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。近红外（NIR）荧光染料由于具有了良好的组织渗透性，吸收的近红外光在生物组织中的穿透深度较大，而激发的荧光受生物组织本身的影响较小，所以可检测到深层组织的荧光信号。该类染料作为非侵入性的分子影像试剂在癌症的早期检测中具有良好的应用前景。其中最具代表性的为近红外菁染料，能够被肿瘤细胞摄取并富集，从而特异性成像。因此，我们选择近红外七甲川菁（Cy7）作为监测药物作用于活体动物的荧光标记和光动力治疗的光敏剂。
壳聚糖（Cs）是一种天然高分子多糖，其结构中既有氨基又有羟基，易于化学修饰，因其具有良好的药物缓释性、生物相容性、生物可降解性且无毒廉价等特性而备受研究者的青睐。但壳聚糖分子内与分子间存在强烈的氢键作用，不容于水和常见的有机溶剂。为了克服这一缺点，我们通过点击化学反应（Click）对其进行改性，将具有功能性的集团引入到壳聚糖中，得到两亲性的壳聚糖分子，并进一步自组装形成纳米粒。点击化学是由诺贝尔化学奖获得者K.Barry Sharpless提出的一个模块化合成概念，它具有反应条件温和、产物收率高、速率快、选择性高、产物易分离的特点。
基于以上背景，本发明本利用在一价铜催化的叠氮基与炔基的环加成“Click反应”生成五元氮唑环的方法，先将叠氮基引入到壳聚糖分子，并对Cy7进行炔基改造，最后通过一价铜的催化将厄洛替尼（本身结构中含炔基）和炔基化的Cy7点击至叠氮壳聚糖上合成厄洛替尼Cy7壳聚糖接枝聚合物（CE7）。由于CE7上连接了厄洛替尼和Cy7，而具备了厄洛替尼的靶向治疗特点和Cy7的近红外成像功能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有肿瘤靶向性的厄洛替尼-Cy7-壳聚糖聚合物，其制成纳米药剂可主动靶向肺癌、进行近红外成像和光动力治疗。
本发明提供了一种厄洛替尼-Cy7-壳聚糖聚合物（CE7），其结构式为：
；
其中n为壳聚糖衍生物重复单元的个数。
本发明的聚合物CE7可以通过以下方法制备，反应式如下：
其中n为壳聚糖衍生物重复单元的个数。
反应式中，1为壳聚糖；2 为溴-N-邻苯二甲亚胺基壳聚糖；3 叠氮-N-邻苯二甲酰亚胺基-壳聚糖；4为聚合物CE7。
本发明的技术方案式是通过叠氮基与炔基的环加成“Click反应”生成五元氮唑环的方法，先将叠氮基引入到壳聚糖分子，并对Cy7进行炔基改造，最后通过一价铜的催化将厄洛替尼（本身结构中含炔基）和炔基化的Cy7点击至叠氮壳聚糖上合成厄洛替尼-Cy7-壳聚糖接枝聚合物（CE7）。
本发明制备聚合物CE7的方法，包括如下步骤：
步骤a：称取壳聚糖1，溶于无水DMF，加入4-溴邻苯二甲酸酐，氮气保护，125℃油浴搅拌加热。反应体系澄清后，结束反应，将反应液直接倒入冰水中，析出黄白色沉淀。抽滤，固体用乙醚、丙酮洗涤，干燥，得到溴-N-邻苯二甲亚胺基壳聚糖2；
步骤b：称取产物2，溶于 N-甲基吡咯烷酮（NMP），加入叠氮化钠（NaN3），氮气保护，80℃反应24小时。反应体系呈红棕色液体，结束反应，将反应液倒入乙醇中，析出固体。离心，收集产物，产物先后用乙醇、二次水、丙酮各洗涤三遍。干燥得到棕色固体3；
步骤c：称取产物3，将其溶于二甲基亚砜（DMSO），室温搅拌，然后加入厄洛替尼和Cy7，避光，氮气保护，将无水硫酸铜和维生素C钠盐分别溶于水，之后慢慢滴加入烧杯。50℃反应72个小时。反应结束后，将反应液加到透析袋中，用纯水透析72h，收集固体，冷冻干燥，得到产物 4（CE7）；
其中Cy7是由苯肼和3-甲基-2-丁酮经过一系列反应得到（Yang, Z.; Lee, J. H.;Jeon, H. M.; Han, J. H.; Park, N.; He, Y.; Lee, H.; Hong, K. S.; Kang, C.;Kim, J. S., Folate-Based Near-Infrared Fluorescent Theranostic GemcitabineDelivery. J Am Chem Soc 2013, 135, (31), 11657-11662）。
其中壳聚糖1（Cs）的重均分子量为10-1000千道尔顿。
其中Cy7是由苯肼和3-甲基-2-丁酮经过一系列反应得到（Yang, Z.; Lee, J.H.; Jeon, H. M.; Han, J. H.; Park, N.; He, Y.; Lee, H.; Hong, K. S.; Kang,C.; Kim, J. S., Folate-Based Near-Infrared Fluorescent TheranosticGemcitabine Delivery. J Am Chem Soc 2013, 135, (31), 11657-11662）。
步骤c中，产物3和厄洛替尼和Cy7的质量比为：6∶5∶1；透析袋截留分子量为8000~12000。
本发明中所述聚合物CE7的分子量为100-1000千道尔顿。
本发明中所述的聚合物CE7形成纳米粒CE7Ns及其制备方法，具体步骤为：将本发明中所述的聚合物CE7用二甲基亚砜配成5~10毫克/毫升溶液，然后用注射器吸取1毫升，将其慢慢滴加入装有10~20毫升纯水的烧杯中，搅拌，室温静置0.5~1小时，聚合物通过自组装形成CE7Ns。
本发明的纳米粒CE7Ns用于肿瘤细胞的近红外荧光成像和光动力治疗。
本发明的有益效果在于：
1.本发明的聚合物及其形成的纳米粒，既克服了壳聚糖溶解度差的缺陷，又保留了其无毒、生物相容性高的优点；
2. 本发明的厄洛替尼-Cy7-壳聚糖聚合物形成的纳米粒，既克服了厄洛替尼溶解度差的缺陷，又大大提高了其生物利用度；
3. 本发明的聚合物及其形成的纳米粒，通过血液运输主动靶向到达肿瘤部位并蓄积，既增加了药物在病灶部位的浓度，提高了药物疗效，也降低了用药剂量和成本，减少了不良反应的发生；
4.本发明的纳米制剂具有主动靶向效果，还可以进行近红外荧光成像和光动力治疗，提高治疗效果。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的Cs(A)，Cs-Br(B)，Cs-N3(C)，和CE7(D)的红外图谱。
图2为本发明实施例1，实施例2，实施案例4制备的Cy7，C7和CE7的荧光图谱。
图3为本发明实施例1，实施例3，实施案例4制备的Erlotinib，CE，和CE7Ns的紫外吸收图谱。
图4为本发明实施例7中A549，H1975和PC-9细胞对C7Ns和CE7Ns的摄取图。
图5 为本发明实施例4的CE7Ns、实施例5的CENs、实施例6的C7Ns的体外细胞毒性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明进行进一步说明，有助于本领域的普通技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
厄洛替尼-Cy7-壳聚糖聚合物（CE7）的合成：
步骤a：称取200 mg壳聚糖Cs（壳聚糖购于上海伯奥生物科技有限公司，分子量为60千道尔顿，脱乙酰度为90%）溶于20 mL无水DMF中，随后加入800mg 4-溴邻苯二甲酸酐，氮气保护，125℃油浴搅拌加热。当反应液变澄清，溶液呈黄色时，终止反应。趁热过滤，然后直接将热滤液倒入200mL冰水中，析出白色固体。抽滤，固体用乙醚、丙酮分别洗涤3次，除去多余的4-溴邻苯二甲酸酐，通风处干燥得产物2（Cs-Br）。
步骤b：称取60 mg 产物2，加入6 mL N-甲基吡咯烷酮（NMP），加热搅拌，使其完全溶解，加入100 mg 叠氮化钠（NaN3），氮气保护，油浴80℃下搅拌加热24小时。反应结束后，将反应液倒在60 mL 乙醇中，析出固体。通过离心（12000 r/min）收集产物，产物先后用乙醇、二次水、丙酮各洗涤三遍。得到固体通风处干燥后得到棕色产物3（Cs-N3）通过红外谱图分析，如图1所示，产物3（Cs-N3）在2100 cm-1有红外吸收峰，表明叠氮基已经成功取代溴。
步骤d：称取30mg产物3，溶于3 mL二甲亚砜，加入烧瓶，再加入25 mg 厄洛替尼和5mg Cy7。烧瓶用橡胶塞密封，抽真空后，氮气保护，用1 mL注射器往烧瓶先滴加4 mg五水硫酸铜（溶于200 μL二次水中），后滴加3 mg抗坏血酸钠（溶于200 μL二次水中）。反应物在50℃下，避光反应72h。反应结束后将反应液用规格为10000的透析袋在二次水中透析72h。透析后，将产物冻干，得到聚合物CE7。如图1所示，产物3（Cs-N3）在2120cm-1出现较大吸收峰，表明叠氮基已经连接到Cs上，CE7在2120 cm-1处红外吸收峰消失，表明叠氮基已经成功与炔基反应生成五元氮唑环。
实施例2
壳聚糖-Cy7聚合物的合成：
称取30mg产物3，溶于3 mL二甲亚砜，加入烧瓶，再加入5 mg Cy7。烧瓶用橡胶塞密封，抽真空后，氮气保护，用1 mL注射器往烧瓶先滴加4 mg五水硫酸铜（溶于200 μL二次水中），后滴加3 mg抗坏血酸钠（溶于200 μL二次水中）。反应物在50 ℃下，避光反应72h。反应结束后将反应液用规格为10000的透析袋在二次水中透析72h。透析后，将产物冻干，得到聚合物C7。将C7溶于二甲基亚砜，激发波长633nm，测其荧光强度。如图2所示，C7在790-810nm处有Cy7的特征峰，表明Cy7已成功连接到壳聚糖骨架上。
实施例3
壳聚糖-厄洛替尼聚合物的合成：
称取30mg产物3，溶于3 mL二甲亚砜，加入烧瓶，再加入25 mg 厄洛替尼Erlotinib。烧瓶用橡胶塞密封，抽真空后，氮气保护，用1 mL注射器往烧瓶先滴加4 mg五水硫酸铜（溶于200 μL二次水中），后滴加3 mg抗坏血酸钠（溶于200 μL二次水中）。反应物在50 ℃下，避光反应72h。反应结束后将反应液用规格为10000的透析袋在二次水中透析72h。透析后，将产物冻干，得到聚合物CE。将产物溶于二甲基亚砜测紫外吸收，如图3所示，Erlotinib在330-350nm处有特征吸收峰，CE在340nm处有紫外吸收，表明Erlotinib已成功连接到壳聚糖骨架上。
实施例4
聚合物CE7用于药物纳米粒的制备方法：
将聚合物CE7溶于二甲基亚砜中，然后用注射器将其慢慢滴加入装有二次水的烧杯中，搅拌混合，室温静置。CE7通过自组装形成CE7Ns。具体步骤为：将本发明中所述的聚合物CE7用二甲基亚砜配成5~10毫克/毫升溶液，然后用注射器吸取1毫升，将其慢慢滴加入装有10~20毫升纯水的烧杯中，搅拌，室温静置0.5~1小时，聚合物通过自组装形成CE7Ns。测CE7Ns得紫外吸收，如图3所示CE7Ns在340nm处有紫外吸收。
实施例5
壳聚糖-厄洛替尼聚合物用于药物纳米粒的制备方法：
称取30mg产物3，溶于3 mL二甲亚砜，加入30 mg Erlotinib。烧瓶用橡胶塞密封，抽真空后，氮气保护，用1 mL注射器往烧瓶先滴加4 mg五水硫酸铜（溶于200 μL二次水中），后滴加3 mg抗坏血酸钠（溶于200 μL二次水中）。反应物在50 ℃下，避光反应72h。反应结束后将反应液用规格为10000的透析袋在二次水中透析72h。透析后，将产物冻干，得到聚合物CE。将聚合物CE溶于二甲基亚砜中，然后用注射器将其慢慢滴加入装有二次水的烧杯中，搅拌混合，室温静置。CE通过自组装形成CENs。具体步骤为：将本发明中所述的聚合物CE用二甲基亚砜配成5~10毫克/毫升溶液，然后用注射器吸取1毫升，将其慢慢滴加入装有10~20毫升纯水的烧杯中，搅拌，室温静置0.5~1小时，聚合物通过自组装形成CENs。
实施例6
壳聚糖-Cy7聚合物用于药物纳米粒的制备：
称取30mg产物3，溶于3 mL二甲亚砜，加入5 mgCy7。烧瓶用橡胶塞密封，抽真空后，氮气保护，用1 mL注射器往烧瓶先滴加4 mg五水硫酸铜（溶于200 μL二次水中），后滴加3 mg抗坏血酸钠（溶于200 μL二次水中）。反应物在50 ℃下，避光反应72h。反应结束后将反应液用规格为10000的透析袋在二次水中透析72h。透析后，将产物冻干，得到聚合物C7。将聚合物C7溶于二甲基亚砜中，然后用注射器将其慢慢滴加入装有二次水的烧杯中，搅拌混合，室温静置。C7通过自组装形成C7Ns。具体步骤为：将本发明中所述的聚合物C7用二甲基亚砜配成5~10毫克/毫升溶液，然后用注射器吸取1毫升，将其慢慢滴加入装有10~20毫升纯水的烧杯中，搅拌，室温静置0.5~1小时，聚合物通过自组装形成C7Ns。
实施例7
以人肺癌细胞系H1975细胞（EGFR突变型）、A549细胞（EGFR野生型）和PC-9（EGFR敏感型）为测试细胞系（细胞购自中国科学院上海生命科学研究所细胞资源中心）。
细胞培养方法：从液氮罐中取出H1975、A549和PC-9三种细胞保种管，在37℃水浴锅中快速溶化解冻，然后1000 rpm离心5 min，吸弃上清液，取1 mL DMEM完全培养液将细胞沉淀吹打均匀，转移至培养瓶中使得瓶中培养基为4 mL，置于37℃，5% CO2培养箱中培养。
细胞摄取实验：将H1975细胞、A549细胞和PC-9细胞消化后铺到6孔板中，过夜，细胞完全贴壁后，弃去培养基用PBS洗涤2遍，每种细胞分别设置空白对照和实验组。实验组1加入实施案例6的C7Ns，在37 ℃下孵育2 h。实验组2加入实施案例4的CE7Ns，在37 ℃下孵育2 h。实验组3预先加入含Erlotinib的培养基孵育15min，之后弃去培养基，用PBS洗涤2遍，再向孔板中加入实施例 4的 CE7Ns在37 ℃下孵育2 h。然后实验组弃去培养基用PBS洗涤2遍，消化细胞于离心管中，离心弃消化液，然后PBS洗涤2遍，之后用PBS悬浮细胞，上流式细胞仪。
流式细胞仪测定摄取结果如图4所示。从图4中可以看出，在PC-9细胞中，CE7Ns的荧光强度（曲线2）比C7Ns（曲线1）强，且先用Erlotinib孵育后再加入CE7Ns（曲线3），荧光强度反而降低，说明CE7Ns可以靶向到EGFR敏感性突变的细胞株中。而在A549和H1975细胞中三个实验组没有明显的变化，说明CE7Ns对EGFR野生型和耐药性突变的靶向作用不明显，但其有一定的荧光强度，表明A549和H1975细胞对CE7Ns有一定的摄取量，则可以通过光动力治疗来达到治疗效果。
实施例8
以人肺癌细胞系H1975细胞（EGFR突变型）、A549细胞（EGFR野生型）和PC-9（EGFR敏感型）为测试细胞系（细胞购自中国科学院上海生命科学研究所细胞资源中心）。
细胞培养方法：从液氮罐中取出H1975、A549和PC-9三种细胞保种管，在37℃水浴锅中快速溶化解冻，然后1000 rpm离心5 min，吸弃上清液，取1 mL DMEM完全培养液将细胞沉淀吹打均匀，转移至培养瓶中使得瓶中培养基为4 mL，置于37℃，5% CO2培养箱中培养。
细胞毒性实验：取对数期生长且状态良好的A549、H1975和PC-9细胞经胰蛋白酶消化后，配制成细胞悬液。96孔板中每孔加入100ul细胞悬液（5×104细胞/孔）。在37℃、5%CO2的培养箱中孵育24h后，加入5ug/ml的Erlotinib、5ug/ml实施例5的CENs、5ug/ml实施例4的CE7Ns、5ug/ml实施例6的C7Ns。由于药物溶解在DMSO中，DMSO对细胞具有毒性，因此需要设置一个阴性对照组以证明其溶剂按相同比例稀释后对细胞无毒性，每个浓度设四个复孔。并将加入CENs和CE7Ns的实验组用或不用红外光照射，用于比较光动力的治疗效果。药物作用48h后，用PBS洗两遍，每孔加入100ulMTT溶液（5mg/ml，即0.5%MTT），继续培养4h后终止培养，小心吸去孔内培养液。每孔加入100ul DMSO，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD570 nm 处测量各孔的吸光值。并按下式计算细胞的存活率。存活率（%）=（实验组吸收值-溶剂对照组吸收值）/（空白组吸收值-溶剂对照组吸收值）。
细胞毒性结果如图5 所示。从图5 中可以看出，Erlotinib 对A549和H1975两种细胞毒性较小，对PC-9细胞的毒性较大。CENs 和CE7Ns 均可以在不同程度上杀死三种细胞，且与Erlotinib相比不同程度上逆转了A549和H1975的耐药性。当细胞暴露在红外灯下时，CENs+NIR的毒性与CENs相比，效果不明显；当细胞暴露在红外灯下时，CE7Ns+NIR的毒性比CE7Ns 的毒性强。这表明Erlotinib修饰的CENs和CE7Ns可增加Erlotinib对肺癌细胞的毒性，从而提高抗肿瘤的治疗效果。同时也表明加入Cy7的CE7Ns可进行光动力治疗，且治疗效果更好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (7)
1.一种具有肿瘤靶向性的厄洛替尼-Cy7-壳聚糖聚合物，其特征在于：结构式如下：
；
其中n为壳聚糖衍生物重复单元的个数。
2.一种制备如权利要求1所述的聚合物的方法，其特征在于：
反应式如下：
其中n为壳聚糖衍生物重复单元的个数；
具体步骤如下：
步骤（a）：称取壳聚糖1，与4-溴邻苯二甲酸酐反应取代氨基，得到N-4-溴邻苯二甲亚胺基壳聚糖2；
步骤（b）：将产物2上的溴基进行叠氮基取代反应，得到产物3；
步骤（c）：将产物3与厄洛替尼与七甲川花菁染料Cy7在无水硫酸铜和维生素C钠盐的催化作用下进行Click反应，得到产物4；其中Cy7是由苯肼和3-甲基-2-丁酮经过一系列反应得到。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的壳聚糖1的重均分子量为10-1000千道尔顿。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤c中，产物3和厄洛替尼和Cy7的质量比为：6∶5∶1；透析袋截留分子量为8000~12000。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：厄洛替尼的接枝率为50%-90%；Cy7的接枝率为3%-10%。
6. 一种如权利要求1所述的厄洛替尼- Cy7-壳聚糖聚合物制成的纳米粒。
7. 根据权利要求6所述的厄洛替尼- Cy7-壳聚糖聚合物制成的纳米粒，其特征在于：其制备方法包括以下步骤：将所述的厄洛替尼- Cy7-壳聚糖聚合物用二甲基亚砜配成5~10毫克/毫升溶液，然后用注射器吸取1毫升，将其以每秒一滴的速度滴加入装有10~20毫升纯水的烧杯中，搅拌，室温静置0.5~1小时，聚合物通过自组装形成纳米粒。
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