CN107952070A - 双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物及制备方法，制备步骤为：(1)采用溶剂法制备硒化铋纳米板粉末：透明质酸掺杂聚吡咯包覆硒化铋纳米板：将硒化铋纳米板粉末和平均分子量为k13‑18的聚乙烯比咯烷酮溶于水中，加入吡咯，搅拌，转入冰浴，逐滴加入三氯化铁水溶液，加入透明质酸水溶液，反应；透析得聚合物溶液，离心，得到的沉淀物干燥,即得。本发明的杂化物物理稳定性好，且表现出好的水溶性，生物相容性，强的近红外吸收和良好的光热稳定性，可以用于CT，PA成像引导的光热治疗；具有良好的体内靶向性；制备工艺简单、反应条件温和、反应可控性强、低毒性、易规模化，所用原料易得、价格便宜。

Description

双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物及制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物及制备方法。
背景技术
诊断治疗学是一种将分子诊断与分子治疗相结合的治疗策略,近年来作为一种新型疾病治疗策略,特别是在肿瘤治疗方面受到了人们广泛的关注。基于诊断治疗学的治疗模式能够实现：①可视化药物体内递送过程；②可视化药物在给药靶部位的分布和释放过程；③在治疗的同时进行诊断,实现肿瘤治疗的实时监控和个体化给药等。因此,诊断治疗学对肿瘤治疗过程中治疗效果的实时监控、及时调整给药剂量或治疗方案、实现病人个体化给药并提高肿瘤治疗效果具有重要意义。
如今，许多可同时实现诊断治疗的纳米载体已被开发。而多重成像引导的光热治疗是近年来发展起来的一种靶向微创治疗肿瘤技术，主要是通过成像引导将光能直接照射到肿瘤部位而使其局部温度升高来杀伤肿瘤细胞，大大降低了全身系统毒性，因此光热治疗被看作是非常有潜力替代手术的治疗肿瘤的技术之一。为了提高激光诱导的光热治疗的效率和肿瘤选择性，通常会将具有光吸收性能的光热治疗剂导入肿瘤部位。由于生物组织内水和蛋白质对近红外光的吸收较弱，所以近红外光对组织的穿透性最好，理想的光热治疗剂应该在近红外光区域具有较强的吸收，且自身毒性较低。同时，成功的光热治疗手段需要依赖合适的成像技术来确定肿瘤的位置、大小及光热治疗剂在体内的分布及在肿瘤组织的富集情况；其次需要实时监测光热治疗过程中肿瘤及周围健康组织温度的变化；最后借助于成像技术来进行治疗效果的评价。
在现有纳米载体中，二维层状材料因其独特成像和光热的属性引起了广泛关注。硒化铋作为一种典型的二维层状拓扑异构体近来已被证实体内生物相容性高，可代谢性强且低毒。另外更为重要的是，硒化铋具有很大体内CT,PA成像造影剂的可能。然而，在现有研究中，硒化铋合成方法因使用硒酸钠作为硒源导致毒性较强，且合成的硒化铋高度氧化，体内外不稳定的问题，很大程度上限制了硒化铋的发展与使用。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物。
本发明的第二个目的是提供一种双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物制备诊断肿瘤药物或制备抗肿瘤药物的应用。
本发明的技术方案概述如下：
双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物的制备方法，包括如下步骤：
(1)采用溶剂法制备硒化铋纳米板粉末：
A.将硒粉末和硼氢化钠加入到水中，于冰水浴中，在氮气保护下反应，得到含硒氢化钠的液体，密封；
B.按比例，取0.5克平均分子量为k13-18的聚乙烯吡咯烷酮溶于20-30mL乙二醇中，放入反应容器中；另取0.226g五水合硝酸铋溶于20-30mL乙二醇中，加入所述反应容器中；室温，搅拌，通入氮气，加热至160-170℃,液体由浅黄变浑浊，加入3-3.5mL步骤A制备的液体，反应8-12分钟，降至室温；在10000-14000转/分，离心8-12分钟，沉淀用体积浓度为80％-85％的丙酮水溶液清洗2-4遍，冷冻干燥，得到黑色硒化铋纳米板粉末；
(2)透明质酸掺杂聚吡咯包覆硒化铋纳米板：
将硒化铋纳米板粉末和平均分子量为k13-18的聚乙烯比咯烷酮溶于水中，加入吡咯，搅拌0.5-1小时，转入冰浴，逐滴加入三氯化铁水溶液，加入透明质酸水溶液，0-5℃反应10-12小时；装入截留分子量为10000-15000的透析袋，以水为透析液，透析得聚合物溶液，离心，沉淀物冷冻干燥,得到双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物。
所述步骤(2)透明质酸掺杂聚吡咯包覆硒化铋纳米板优选为：将0.0012g硒化铋纳米板粉末和0.012-0.024g平均分子量为k13-18的聚乙烯比咯烷酮溶于0.4-0.6mL水中，加入18-22μL吡咯，搅拌0.5-1小时，转入冰浴，逐滴加入0.1mL浓度为0.7g/mL的三氯化铁水溶液，加入6.15mL20mg/mL透明质酸水溶液，0-5℃反应10-12小时；装入截留分子量为10000-15000的透析袋，以水为透析液，透析48小时得聚合物溶液，在10000-14000转/分条件下离心8-10分钟，得到的沉淀物冷冻干燥,得到双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物。
上述方法制备的双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物。
上述双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物在制备诊断肿瘤药物或制备抗肿瘤药物的应用。
本发明的优点：
(1)本发明的杂化物制备工艺简单、反应条件温和、反应可控性强、低毒性、易规模化，所用原料易得、价格便宜；
(2)本发明的杂化物可以用于CT，PA成像引导的光热治疗；
(3)本发明的杂化物具有良好的体内靶向性，(可通过被动EPR及主动CD44介导的主动靶向)；
(4)本发明的杂化物大大提高了硒化铋的物理稳定性，且表现出好的水溶性，生物相容性，强的近红外吸收和良好的光热稳定性，可同时用于光热治疗和红外热成像。
附图说明
图1中(a)为实施例1中合成的Bi2Se3nanodish电镜图；(b)为实施例1中合成的Bi2Se3@HA-dopedPPy电镜图；
图2为实施例1所制备的Bi2Se3nanodish(以下各图中Bi2Se3是Bi2Se3nanodish简称)和Bi2Se3@HA-dopedPPy的粒径分布图；
图3为实施例1的Bi2Se3nanodish,Bi2Se3@HA-dopedPPy的水溶液光热升温曲线；
图4为实施例1的Bi2Se3@HA-dopedPPy光热稳定性曲线；
图5为MTT法测试的4T1细胞经过实施例1制备的Bi2Se3nanodish和Bi2Se3@HA-doped PPy给予NIR光照处理24小时后的细胞活力；
图6为实施例1的Bi2Se3@HA-dopedPPy注射前后的CT成像图；
图7为实施例1的Bi2Se3@HA-dopedPPy注射前后的PA成像图；
图8为不同样品静脉注射8小时后，于肿瘤局部施加NIR光照0至5分钟的近红外成像图；
图9为不同样品处理后的肿瘤体积变化曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，它们只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。除特别标明外，所用试剂和测试设备均为市售。
实施例1
双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物的制备方法，包括如下步骤：
(1)采用溶剂法制备硒化铋纳米板粉末：
A.按摩尔比为1：2：7的比例，将硒粉末和硼氢化钠加入到水中，于冰水浴中，在氮气保护下反应，得到含硒氢化钠的液体，密封；
B.取0.5克平均分子量为k13-18的聚乙烯吡咯烷酮溶于20mL乙二醇中，放入反应容器中；另取0.226g五水合硝酸铋溶于20mL乙二醇中，加入所述反应容器中；室温，搅拌，通入氮气，加热至160℃,液体由浅黄变浑浊，加入3.5mL步骤A制备的液体，反应10分钟，降至室温；在12000转/分，离心10分钟，沉淀用体积浓度为85％的丙酮水溶液清洗3遍，冷冻干燥，得到黑色硒化铋纳米板粉末(硒化铋纳米板简称Bi2Se3nanodish)电镜图见图1a，粒径分布图见图2；
(2)透明质酸掺杂聚吡咯包覆硒化铋纳米板：
将0.0012g硒化铋纳米板粉末和0.012-0.024g平均分子量为k13-18的聚乙烯比咯烷酮溶于0.4-0.6mL水中，加入18-22μL吡咯，搅拌0.5-1小时，转入冰浴，逐滴加入0.1mL浓度为0.7g/mL的三氯化铁水溶液，加入6.15mL20mg/mL透明质酸水溶液，0-5℃反应10-12小时；装入截留分子量为10000-15000的透析袋，以水为透析液，透析48小时得聚合物溶液，在10000-14000转/分条件下离心8-10分钟，得到的沉淀物冷冻干燥,得到双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物(简称Bi2Se3@HA-dopedPPy)。电镜图见图1b，粒径分布图见图2。
实施例2
双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物的制备方法，包括如下步骤：
(1)采用溶剂法制备硒化铋纳米板粉末：
A.按摩尔比为1：2：7的比例，将硒粉末和硼氢化钠加入到水中，于冰水浴中，在氮气保护下反应，得到含硒氢化钠的液体，密封；
B.取0.5克平均分子量为k13-18的聚乙烯吡咯烷酮溶于20mL乙二醇中，放入反应容器中；另取0.226g五水合硝酸铋溶于30mL乙二醇中，加入所述反应容器中；室温，搅拌，通入氮气，加热至160℃,液体由浅黄变浑浊，加入3mL步骤A制备的液体，反应8分钟，降至室温；在10000转/分，离心12分钟，沉淀用体积浓度为80％的丙酮水溶液清洗4遍，冷冻干燥，得到黑色硒化铋纳米板粉末(硒化铋纳米板简称Bi2Se3nanodish)；
(2)透明质酸掺杂聚吡咯包覆硒化铋纳米板：
将0.0012g硒化铋纳米板粉末和0.012-0.024g平均分子量为k13-18的聚乙烯比咯烷酮溶于0.4-0.6mL水中，加入18-22μL吡咯，搅拌0.5-1小时，转入冰浴，逐滴加入0.1mL浓度为0.7g/mL的三氯化铁水溶液，加入6.15mL20mg/mL透明质酸水溶液，0-5℃反应10-12小时；装入截留分子量为10000-15000的透析袋，以水为透析液，透析48小时得聚合物溶液，在10000-14000转/分条件下离心8-10分钟，得到的沉淀物冷冻干燥,得到双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物(简称Bi2Se3@HA-dopedPPy)。
实施例3
双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物的制备方法，包括如下步骤：
(1)采用溶剂法制备硒化铋纳米板粉末：
A.按摩尔比为1：2：7的比例，将硒粉末和硼氢化钠加入到水中，于冰水浴中，在氮气保护下反应，得到含硒氢化钠的液体，密封；
B.取0.5克平均分子量为k13-18的聚乙烯吡咯烷酮溶于30mL乙二醇中，放入反应容器中；另取0.226g五水合硝酸铋溶于20mL乙二醇中，加入所述反应容器中；室温，搅拌，通入氮气，加热至170℃,液体由浅黄变浑浊，加入3.5mL步骤A制备的液体，反应12分钟，降至室温；在14000转/分，离心8分钟，沉淀用体积浓度为85％的丙酮水溶液清洗2遍，冷冻干燥，得到黑色硒化铋纳米板粉末(硒化铋纳米板简称Bi2Se3nanodish)；
(2)透明质酸掺杂聚吡咯包覆硒化铋纳米板：
将0.0012g硒化铋纳米板粉末和0.012-0.024g平均分子量为k13-18的聚乙烯比咯烷酮溶于0.4-0.6mL水中，加入18-22μL吡咯，搅拌0.5-1小时，转入冰浴，逐滴加入0.1mL浓度为0.7g/mL的三氯化铁水溶液，加入6.15mL20mg/mL透明质酸水溶液，0-5℃反应10-12小时；装入截留分子量为10000-15000的透析袋，以水为透析液，透析48小时得聚合物溶液，在10000-14000转/分条件下离心8-10分钟，得到的沉淀物冷冻干燥,得到双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物(简称Bi2Se3@HA-dopedPPy)。
实施例4：
测试Bi2Se3@HA-dopedPPy(实施例1制备)光热升温曲线：
取1ml浓度为100μg/mL的Bi2Se3nanodish水溶液和Bi2Se3@HA-dopedPPy水溶液至圆形表面皿中(光程1cm，面积1cm2)，调节激光功率密度为1.2W·cm-2，测量808nm激光照射下溶液在0-5分钟之间的温度变化曲线。
利用一台配有热电偶微探针(φ＝0.5mm)的温度监测器，将微探针浸入溶液中，微探针在溶液中的位置要避免受到激光的直接照射和接触表面皿底部或侧面，每隔30s记录一次溶液的温度。如图3所示为相应的处方水溶液的光热升温曲线。可见Bi2Se3@HA-dopedPPy溶液在光照下可以快速升温，有望用于光热治疗。
图4所示Bi2Se3@HA-dopedPPy水溶液光热稳定性曲线，Bi2Se3@HA-dopedPPy水溶液样品经过4次往复光照(808nm激光器照射)，从图4中可看出，每次升温的效果差异很小，说明Bi2Se3@HA-dopedPPy的光热稳定性好。
实施例5
测定不同浓度下的实施例1制备的Bi2Se3nanodish水溶液和Bi2Se3@HA-dopedPPy水溶液对于小鼠乳腺癌细胞(4T1)的毒性：采用MTT的方法对Bi2Se3/Bi2Se3@HA-dopedPPy的体外毒性进行表征。取对数生长期细胞以8×103个/孔接种于96孔板，每组设6个复孔。将不同浓度的Bi2Se3/Bi2Se3@HA-dopedPPy水溶液分别与4T1细胞孵育6h后，其中每组的三个复孔给以激光照射(1.5Wcm-2，5min)，另三个复孔不做处理。继续孵育18h后，加入20μL四甲基偶氮唑盐水溶液(5mgmL-1)进行孵育3.5-4h后，吸出孔内培养液，每孔加入150μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪在490nm处测量各孔的吸光值。
实验证明(图5)，于808nm近红外光下照射5min，Bi2Se3@HA-dopedPPy可直接影响4T1细胞的增殖，光照组比不光照组细胞增殖抑制率约增加50％左右。另外，相比于Bi2Se3naondish，本发明制备的生物相容性良好的Bi2Se3@HA-dopedPPy具有很好的抑制肿瘤细胞的功效。
实施例6
实施例1制备的Bi2Se3@HA-dopedPPy水溶液的体内肿瘤部位的CT，PA成像及其对于肿瘤细胞的热疗作用：200μL，8mg/mL的Bi2Se3@HA-dopedPPy水溶液通过尾静脉注射到接种有4T1肿瘤的小鼠体内，(1)并在注射后0h和8h后对其进行CT成像的扫描，以此可以观察不同时间点小鼠各部位及其肿瘤部位成像的变化(图6)。(2)并在注射后0h，3h,5h,8h,24h后对其进行PA成像的扫描，以此可以观察不同时间点小鼠各部位及其肿瘤部位成像的变化(图7)。结果发现当注射8小时后，Bi2Se3@HA-dopedPPy在肿瘤部位大量富集，因此此时于肿瘤局部施加NIR照射，用近红外成像仪观察5分钟内肿瘤局部的升温情况。结果显示，在同样Bi2Se3nanodish的浓度下，Bi2Se3@HA-dopedPPy比对照材料Bi2Se3nanodish具有更好的升温效果(图8)。以上结果表明Bi2Se3@HA-dopedPPy能够有效用于CT,PA成像和光热治疗肿瘤，是治疗肿瘤药物上的一大创新，具有很强的实用价值。
实施例7
负荷肿瘤(4T1细胞)的裸鼠被随机分为四组(每组4只)，然后分别经过不同方式处理：(a)静脉注射磷酸盐缓冲液(PBS)；(b)静脉注射磷酸盐缓冲液(PBS)，注射8小时后激光照射5分钟；(c)静脉注射实施例1制备的Bi2Se3nanodish水溶液(5mg/mL,100μL)，注射8小时后激光照射5分钟；(d)静脉注射实施例1制备的Bi2Se3@HA-dopedPPy(5mg/mL,100μL)，注射8小时后激光照射5分钟；随后观察并记录各组裸鼠的肿瘤体积变化情况。从图9可以看出，14天，a，b，组裸鼠的肿瘤体积增加，而c组裸鼠的肿瘤体积经过照射后有减小趋势。d组裸鼠的治疗效果最好，肿瘤体积最小。因此表明，本发明制备的Bi2Se3@HA-doped PPy对肿瘤的光热治疗效果良好，能有效抑制肿瘤的生长。
实验证明，实施例2和实施例3双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物对肿瘤的抑制效果与实施例1相似。

Claims (4)

1.双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)采用溶剂法制备硒化铋纳米板粉末：
A.将硒粉末和硼氢化钠加入到水中，于冰水浴中，在氮气保护下反应，得到含硒氢化钠的液体，密封；
B.按比例，取0.5克平均分子量为k13-18的聚乙烯吡咯烷酮溶于20-30mL乙二醇中，放入反应容器中；另取0.226g五水合硝酸铋溶于20-30mL乙二醇中，加入所述反应容器中；室温，搅拌，通入氮气，加热至160-170OC,液体由浅黄变浑浊，加入3-3.5mL步骤A制备的液体，反应8-12分钟，降至室温；在10000-14000转/分，离心8-12分钟，沉淀用体积浓度为80％-85％的丙酮水溶液清洗2-4遍，冷冻干燥，得到黑色硒化铋纳米板粉末；
(2)透明质酸掺杂聚吡咯包覆硒化铋纳米板：
将硒化铋纳米板粉末和平均分子量为k13-18的聚乙烯比咯烷酮溶于水中，加入吡咯，搅拌0.5-1小时，转入冰浴，逐滴加入三氯化铁水溶液，加入透明质酸水溶液，0-5℃反应10-12小时；装入截留分子量为10000-15000的透析袋，以水为透析液，透析得聚合物溶液，离心，沉淀物冷冻干燥,得到双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤(2)透明质酸掺杂聚吡咯包覆硒化铋纳米板为：将0.0012g硒化铋纳米板粉末和0.012-0.024g平均分子量为k13-18的聚乙烯比咯烷酮溶于0.4-0.6mL水中，加入18-22μL吡咯，搅拌0.5-1小时，转入冰浴，逐滴加入0.1mL浓度为0.7g/mL的三氯化铁水溶液，加入6.15mL 20mg/mL透明质酸水溶液，0-5℃反应10-12小时；装入截留分子量为10000-15000的透析袋，以水为透析液，透析48小时得聚合物溶液，在10000-14000转/分条件下离心8-10分钟，得到的沉淀物冷冻干燥,得到双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物。
3.权利要求1或2的方法制备的双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物。
4.权利要求3的双重成像引导的光热治疗多功能纳米杂化物在制备诊断肿瘤药物或制备抗肿瘤药物的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN110179837A (zh) * 2019-05-08 2019-08-30 天津大学 Gd:CuS矿化流感病毒的可视化引导肿瘤联合免疫治疗纳米制剂的合成方法
CN110538332A (zh) * 2019-10-14 2019-12-06 祝守慧 一种具有肿瘤靶向和放疗增敏特性的复合纳米颗粒及其制备与应用
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