CN106362149A - 集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物及制备方法，制备方法为：(1)核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子的制备：(2)氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子的制备：(3)制备CuS@mSiO2‑TD/ICG：本发明制备的核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子具有适宜厚度的二氧化硅壳层，能保证吲哚菁绿和TD的共负载；CuS@mSiO2‑TD/ICG可以很好地发挥门控作用，控制吲哚菁绿的释放，在体循环时，达到光热力学与光动力学联合治疗的效果。并具有良好的水溶性和生物相容性。可有效增强肿瘤的治疗效果并降低毒副作用。制备工艺简单、方法稳定可靠、反应可控性强，所用原料易得、价格便宜。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种近红外光远程调控的集癌症成像与光疗于一体的介孔门控型药物复合物、制备方法及应用。
背景技术
近红外光诱导的光热疗法是近年来新兴的一种非侵入型肿瘤微创治疗技术，主要利用光热转化剂把近红外光能量转化成局部热能来杀死癌症细胞从而大大降低对正常组织细胞的毒副作用，因此在癌症治疗方面具有广阔的应用前景。硫化铜作为新兴的纳米材料因其具有较强的近红外吸收和较高的光热转化效率而被广泛关注。但最近不少报道指出，高浓度的硫化铜纳米粒子生物相容性较差，且硫化铜表面较难修饰，因此载药量相对较低。目前的研究通常会引入超分子，生物大分子及多孔材料等来修饰或包载硫化铜。其中，介孔二氧化硅以其较高的比表面积、稳定有序的多孔结构，可调控的孔径和孔体积，易修饰的表面性质，以及良好的生物相容性和生物可降解性等特征被广泛用于药物传递系统。基于介孔硅以上特点，现在很多研究在硫化铜表面包载介孔硅材料形成CuS@mSiO2核壳结构，以提高硫化铜的生物相容性及低载药能力等问题。
吲哚菁绿(ICG)是一类被美国食品和药品监督管理局(FDA)认证批准过的医学诊断试剂，且越来越多的文献报道其具有光动力学治疗癌症的作用。光动力疗法是利用光敏剂吸收特定波长的激光，产生具有细胞毒性的活性氧自由基(ROS)，如单线态氧等引起肿瘤细胞不可逆的损伤或者死亡。此外，吲哚菁绿还具有荧光成像和光声成像的特点，可作为成像造影剂用于体内荧光成像和光声成像对肿瘤部位进行诊断治疗。
近年来，介孔材料在药物传输过程中的“零泄露”问题已成为又一研究热点。其中，相变材料，作为一种温度响应型材料可被用作“门控”分子控制药物的释放，从而实现“零泄露”和药物控释以提高癌症治疗效果。
目前，尚未有将吲哚菁绿ICG与相变材料1-碳醇TD共同负载于CuS@mSiO2核壳结构形成集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物(CuS@mSiO2-TD/ICG)的报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物。
本发明的第二个目的是提供一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的应用。
本发明的技术方案概述如下：
一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子的制备：
A.按比例，将13mgCuCl2和24mg Na2S·9H2O加入到100mL的0.12～0.14mg/mL的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的水溶液中，得到棕色溶液，常温下搅拌15～20分钟，氮气保护，85～95℃中加热，使颜色变成墨绿色，继续反应50-80分钟，冷却至68～72℃，再加入十六烷基三甲基溴化铵，使总的十六烷基三甲基溴化铵的浓度2mg/mL，搅拌15-20分钟，调节pH至9～11，加入350～450μL正硅酸乙酯(TEOS)和1.8～2.2mL乙酸乙酯，反应25～30分钟，加入120～150μL重均分子量为700～3000硅烷修饰的PEG，反应2～2.5小时，离心，沉淀用无水乙醇洗2～4遍；
B.向步骤A获得的沉淀中加入3-5质量倍的无水乙醇，在50-65℃，回流以除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤3-4次；
C.重复步骤B 3-4次，得到核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子；
(2)氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子的制备：
将步骤(1)获得的全部核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子分散到无水乙醇中，加入40-60μL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在45-60℃下反应10-15小时，离心，得到沉淀，沉淀用超纯水分散洗涤，离心，沉淀冷冻干燥，得氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子；
(3)制备CuS@mSiO2-TD/ICG：
按比例，将6～7mg的氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子分散于3～4mL甲醇中，加入1.2-1.4mg ICG，在68-72℃下反应5-6小时，挥发甲醇，将温度调至50-55℃，加入3-3.5mg TD，反应1～2小时，加入5～6mL的70-80℃水，离心，所得沉淀冷冻干燥后即为集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物，所述集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物简写为CuS@mSiO2-TD/ICG；
所述ICG为吲哚菁绿的简写；所述TD为1-碳醇的简写。
上述方法制备的集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物。
上述集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的优点：
(1)本发明制备的核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子具有适宜厚度的二氧化硅壳层，能保证吲哚菁绿和TD的共负载；
(2)本发明中的CuS@mSiO2-TD/ICG制备工艺简单、方法稳定可靠、反应可控性强，所用原料易得、价格便宜；
(3)本发明中，相变材料TD与吲哚菁绿共同负载于CuS@mSiO2核壳结构,可以很好地发挥门控作用，控制吲哚菁绿的释放。该复合物在体循环时，由于机体温度小于TD的相变温度，TD保持固态，阻止吲哚菁绿释放；而给予近红光照射时，硫化铜发挥光热作用，产生过高热，TD转化为液态，吲哚菁绿释放，发挥光动力学作用，达到光热力学与光动力学联合治疗的效果。
(4)本发明中的CuS@mSiO2-TD/ICG具有良好的的水溶性和生物相容性。在抗肿瘤药物方面成功构建了集控释、光热疗法与光动力学联合治疗、荧光与光声双重成像于一体的多功能药物载体系统，可有效增强肿瘤的治疗效果并降低毒副作用。
附图说明
图1为实施例1中制备的核壳结构CuS@mSiO2电镜图；
图2为实施例1中所制备CuS@mSiO2-TD/ICG粒径分布图；
图3a和b为实施例2中温度介导的ICG在不同环境下的释放曲线；
图4为实施例3中CuS@mSiO2-TD/ICG与生理盐水光热升温曲线及各自的近红外图像；
图5为实施例4中CuS@mSiO2-TD/ICG和空白组分别与二苯基异苯并呋喃(DPBF)混合时，产生的单线态氧对DPBF紫外吸收强度的影响；
图6为实施例5中MTT法测试的4T1细胞经过游离的ICG、CuS@mSiO2和CuS@mSiO2-TD/ICG(给予或不给予NIR光照)处理24小时后的细胞活力；
图7a为实施例6中的CuS@mSiO2-TD/ICG在不同时间点的荧光成像图；7b为实施例6中静脉注射12小时后，于肿瘤局部施加NIR光照5分钟后的近红外成像图；
图8为实施例6中游离ICG和CuS@mSiO2-TD/ICG静脉注射12小时后的光声成像图；
图9a和9b为实施例7中不同样品处理后的小鼠肿瘤体积、体重曲线变化图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细解释，它们只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。除特别标明外，所用试剂和测试设备均为市售。
重均分子量为700～3000硅烷修饰PEG购自百灵威科技有限公司；
4T1细胞购买于武汉普诺赛生命科技有限公司；
裸鼠(无胸腺，雌性，6～8周)购自北京华阜康生物科技股份有限公司。
实施例1
集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子的制备：
A.将比例，将13mgCuCl2和24mg Na2S·9H2O加入到100mL的0.13mg/mL的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的水溶液中，得到棕色溶液，常温下搅拌18分钟，在氮气保护中在90℃中加热，使颜色变成墨绿色，继续反应60分钟，冷却至70℃，再加入十六烷基三甲基溴化铵，使总的十六烷基三甲基溴化铵的浓度2mg/mL，搅拌16分钟，调节pH至10，加入400μL正硅酸乙酯(TEOS)和2mL乙酸乙酯，反应28分钟，加入130μL重均分子量为700-3000硅烷修饰的PEG，反应130分钟，离心，沉淀用无水乙醇洗3遍；
B.将步骤A获得的沉淀加入沉淀质量4倍的无水乙醇，在55℃，回流以除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤3次；
C.重复步骤B 3次，得到核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子；
所制备的CuS@mSiO2纳米粒子透射电镜下微观形态如图1所示,该图表明CuS@mSiO2纳米粒子具有完整的核壳结构且大小相对均一，其中，硫化铜核直径大约为12nm,介孔硅壳层厚度约为35nm。
(2)氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子的制备：
将步骤(1)获得的全部核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子分散到无水乙醇中，加入50μL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，50℃反应12小时，离心，得到沉淀，沉淀用超纯水分散洗涤，离心，沉淀冷冻干燥，得氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子；
(3)制备CuS@mSiO2-TD/ICG：
将6mg的氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子分散于3mL甲醇中，加入1.2mg ICG，在70℃下反应5小时，挥发甲醇，将温度调至50℃，加入3mg TD，反应1小时，加入5mL的70℃水，离心，所得沉淀冷冻干燥后即集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物，简称CuS@mSiO2-TD/ICG；
用马尔文激光粒度仪测得CuS@mSiO2-TD/ICG粒径大约为94nm(见图2)；
实施例2：
温度介导的ICG释放实验：
本实验通过外部水浴来调节所需的温度。首先将5mg实施例1制备的CuS@mSiO2-TD/ICG分散到2mL超纯水，并将该分散液置于透析袋中，整体放于pH为7.4的磷酸缓冲盐释放介质中。我们选择两种温度模式：恒温模式和跳动的变温模式。在恒温模式中，我们对比了室温(25℃)、37℃及45℃环境下CuS@mSiO2-TD/ICG中ICG的的释放量；变温模式中，选择37℃和45℃交替变化作为热源来观察药物释放行为。
如图3a所示，在室温和37℃时，ICG的释放量很小，因为此时温度小于TD的相变温度，其处于固体态，ICG无法从介孔硅孔道内释放；而给予45℃温度时，48小时后，45％的ICG可以释放，此时TD由固态变成开放的液态，从而实现温度介导的门控作用。图3b中我们可以看到，ICG的释放量随交替变化的温度(45℃/37℃)而交替变化，再次证明了相变材料状态可逆的特征及门控作用。
实施例3：
测试CuS@mSiO2-TD/ICG的光热升温曲线：
取1ml的CuS@mSiO2-TD/ICG水溶液(CuS@mSiO2浓度为200μg/mL,同时ICG浓度为10μg/mL)到1.5mL的EP管中，用808nm，1.5W/cm2功率的激光照射5分钟，并利用配有热电偶微探针(φ＝0.5mm)的温度监测器记录下0-5分钟内的温度变化。如图4所示为CuS@mSiO2-TD/ICG的光热升温曲线，可见该处方在光照下可以快速升温，以达到光热治疗目的。
实施例4：
测试CuS@mSiO2-TD/ICG产生单线态氧的能力：
在该实验中我们选择1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)作为单线态氧的捕获剂。将2mLCuS@mSiO2-TD/ICG(CuS@mSiO2浓度为200μg/mL,同时ICG浓度为10μg/mL)与2mL空白乙睛分别与20μL of DPBF(2mg/mL,乙睛做溶剂)混合，用808nm，1.5W/cm2功率的激光照射5分钟，并在预定的时间点用紫外分光光度计测定DPBF在410nm波长处的吸收值。如图5显示，经5分钟照射，该处方可以明显减低DPBF的紫外吸收值，证明了其产生单线态的能力。
实施例5：
取对数生长期的4T1细胞以5×104个/孔接种于96孔板，每孔100μL，待细胞贴壁生长24小时后加药处理，依次为空白组、ICG组、CuS@mSiO2组与CuS@mSiO2-TD/ICG(ICG:10μg/mL；CuS@mSiO2:200μg/mL；CuS@mSiO2-TD/ICG:CuS@mSiO2,200μg/mL，同时ICG,10μg/mL)，且每组均设激光与非激光照射。孵育6h后，激光组给予808nm，1.5W/cm2功率的激光照射，继续孵育18h，加入20μL四甲基偶氮唑盐溶液(5mg/mL)，继续孵育4h后，吸出孔内培养液，每孔加入200μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解，用酶联免疫检测仪在490nm处测量各孔的吸光值。
实验证明(图6)，给予激光照射时，ICG组、CuS@mSiO2组与CuS@mSiO2-TD/ICG组均可明显影响4T1细胞的生长，且光照组比不光照组对细胞增殖的抑制率明显增加；另外，相比于单纯的ICG组和CuS@mSiO2组，CuS@mSiO2-TD/ICG显示出更强的细胞毒性，说明光热与光动力学联合治疗相比于单一治疗，具有更强的癌症治疗效果。
实施例6：
CuS@mSiO2-TD/ICG的体内肿瘤部位成像(荧光成像与光声成像)及其对肿瘤细胞的热疗作用：200μL，1.15mg ICG/mL的CuS@mSiO2-TD/ICG水溶液通过尾静脉注射到接种有4T1细胞的裸鼠体内，并在注射后1h，6h，12h，24h和48小时记录其荧光成像，以观察各个时间点小鼠各部位及其肿瘤部位成像的变化(图7a)。我们发现注射24小时后，CuS@mSiO2-TD/ICG在肿瘤部位达到最大聚集，且48小时后仍有部分未被代谢掉。同时选择在CuS@mSiO2-TD/ICG注射12小时后，对肿瘤局部施加NIR照射，并用近红外成像仪观察5分钟内肿瘤局部的升温情况，图7b显示，该处方在短时间内具有良好的体内升温效果。另将游离的ICG和CuS@mSiO2-TD/ICG分别通过尾静脉注射到接种有4T1细胞的小鼠体内，并在12小时后对小鼠进行光声成像扫描，图8显示，相比游离的ICG，CuS@mSiO2-TD/ICG在肿瘤部位的聚集明显更多。以上结果均表明CuS@mSiO2-TD/ICG能够有效用于肿瘤部位成像和光热治疗，是治疗肿瘤药物上的一大创新，具有很强的实用价值。
实施例7：
负荷肿瘤的裸鼠被分为四组(每组5只)：(a)生理盐水(Saline)组；(b)ICG组；(c)CuS@mSiO2组；(d)CuS@mSiO2-TD/ICG组(ICG的浓度为1.15mg/kg；CuS@mSiO2的浓度为100mg/kg；CuS@mSiO2-TD/ICG组中ICG的浓度为1.15mg/kg，同时CuS@mSiO2的浓度为100mg/kg)。
每组老鼠注射药物6小时后均给予10分钟的激光照射，持续给药光照21天，且每隔3天记录各组老鼠的体重和肿瘤体积变化情况。从图9可以看出，CuS@mSiO2-TD/ICG呈现出最强的抑制肿瘤生长作用，且该组的小鼠体重变化情况并未表现异常。此结果表明，本发明制备CuS@mSiO2药物组合(CuS@mSiO2-TD/ICG)具备良好的治疗肿瘤效果且对系统的毒副作用较小。
实施例8
集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子的制备：
A.将比例，将13mgCuCl2和24mg Na2S·9H2O加入到100mL的0.12mg/mL的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的水溶液中，得到棕色溶液，常温下搅拌15分钟，在氮气保护中在85℃中加热，使颜色变成墨绿色，继续反应80分钟，冷却至68℃，再加入十六烷基三甲基溴化铵，使总的十六烷基三甲基溴化铵的浓度2mg/mL，搅拌20分钟，调节pH至9，加入450μL正硅酸乙酯(TEOS)和2.2mL乙酸乙酯，反应30分钟，加入150μL重均分子量为700-3000硅烷修饰的PEG，反应2.5小时，离心，沉淀用无水乙醇洗4遍；
B.将步骤A获得的沉淀加入沉淀质量5倍的无水乙醇，在65℃，回流以除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤3次；
C.重复步骤B 3次，得到核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子；
(2)氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子的制备：
将步骤(1)获得的全部核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子分散到无水乙醇中，加入60μL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在45℃下反应15小时，离心，得到沉淀，沉淀用超纯水分散洗涤，离心，沉淀冷冻干燥，得氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子；
(3)制备CuS@mSiO2-TD/ICG：
将7mg的氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子分散于4mL甲醇中，加入1.4mg ICG，在72℃下反应6小时，挥发甲醇，将温度调至55℃，加入3.5mg TD，反应2小时，加入6mL的80℃水，离心，所得沉淀冷冻干燥后即为集癌症成像与光疗于一体的CuS@mSiO2-TD/ICG；
实施例9
集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子的制备：
A.将比例，将13mgCuCl2和24mg Na2S·9H2O加入到100mL的0.14mg/mL的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的水溶液中，得到棕色溶液，常温下搅拌20分钟，在氮气保护中在95℃中加热，使颜色变成墨绿色，继续反应50分钟，冷却至72℃，再加入十六烷基三甲基溴化铵，使总的十六烷基三甲基溴化铵的浓度2mg/mL，搅拌15分钟，调节pH至11，加入350μL正硅酸乙酯(TEOS)和1.8mL乙酸乙酯，反应25分钟，加入120μL重均分子量为700-1000硅烷修饰的PEG，反应2小时，离心，沉淀用无水乙醇洗2遍；
B.将步骤A获得的沉淀加入沉淀质量3倍的无水乙醇，在50℃，回流以除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤4次；
C.重复步骤B 4次，得到核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子；
(2)氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子的制备：
将步骤(1)获得的全部核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子分散到无水乙醇中，加入40μL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在60℃下反应10小时，离心，得到沉淀，沉淀用超纯水分散洗涤，离心，沉淀冷冻干燥，得氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子；
(3)制备CuS@mSiO2-TD/ICG：
将6.6mg的氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子分散于3.5mL甲醇中，加入1.32mg ICG，在68℃下反应5.5小时，挥发甲醇，将温度调至52℃，加入3.3mg TD，反应1.5小时，加入5.5mL的75℃水，离心，所得沉淀冷冻干燥后即为集癌症成像与光疗于一体介孔门控型的CuS@mSiO2-TD/ICG；
实验证明，实施例8和实施例9制备的集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物与实施例1制备的集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的表征、ICG释放实验、光热升温实验、单线态氧产生实验、细胞毒实验、体内成像和体内升温实验及药效学检测等结果相似。
Claims (3)
1.一种集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子的制备：
A.按比例，将13mgCuCl2和24mg Na2S·9H2O加入到100mL的0.12～0.14mg/mL的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的水溶液中，得到棕色溶液，常温下搅拌15～20分钟，氮气保护，85～95℃中加热，使颜色变成墨绿色，继续反应50-80分钟，冷却至68～72℃，再加入十六烷基三甲基溴化铵，使总的十六烷基三甲基溴化铵的浓度2mg/mL，搅拌15-20分钟，调节pH至9～11，加入350～450μL正硅酸乙酯(TEOS)和1.8～2.2mL乙酸乙酯，反应25～30分钟，加入120～150μL重均分子量为700～3000硅烷修饰的PEG，反应2～2.5小时，离心，沉淀用无水乙醇洗2～4遍；
B.向步骤A获得的沉淀中加入3-5质量倍的无水乙醇，在50-65℃，回流以除掉模板剂十六烷基三甲基溴化铵，离心，沉淀用无水乙醇洗涤3-4次；
C.重复步骤B 3-4次，得到核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子；
(2)氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子的制备：
将步骤(1)获得的全部核壳结构CuS@mSiO2纳米粒子分散到无水乙醇中，加入40-60μL3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，在45-60℃下反应10-15小时，离心，得到沉淀，沉淀用超纯水分散洗涤，离心，沉淀冷冻干燥，得氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子；
(3)制备CuS@mSiO2-TD/ICG：
按比例，将6～7mg的氨基化的CuS@mSiO2纳米粒子分散于3～4mL甲醇中，加入1.2-1.4mgICG，在68-72℃下反应5-6小时，挥发甲醇，将温度调至50-55℃，加入3-3.5mg TD，反应1～2小时，加入5～6mL的70-80℃水，离心，所得沉淀冷冻干燥后即为集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物，所述集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物简写为CuS@mSiO2-TD/ICG；
所述ICG为吲哚菁绿的简写；所述TD为1-碳醇的简写。
2.权利要求1的方法制备的集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物。
3.权利要求2的集癌症成像与光疗于一体的门控型药物复合物在制备抗癌药物中的应用。
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