CN108888767B - 一种纳米复合材料、其制备方法及应用 - Google Patents

一种纳米复合材料、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种氧化钛纳米复合材料，所述氧化钛纳米复合材料，其特征在于，包括氧化钛纳米泡；所述氧化钛纳米泡内核为气体；所述氧化钛纳米泡的平均粒径为10nm～200nm。所述氧化钛纳米复合材料可实现多模态成像，通过声动力/光动力/光热、超声空化对化疗药物的增敏作用来协同治疗恶性肿瘤。

Description

一种纳米复合材料、其制备方法及应用
技术领域
本申请涉及一种纳米复合材料，具体为一种氧化钛纳米复合材料、其制备方法及应用，属于材料领域。
背景技术
早期诊断、早期治疗在恶性肿瘤诊疗中具有至关重要的作用。传统的医学影像学检查因其灵敏度、分辨率等多方面的制约，无法有效检测早期肿瘤及微小肿瘤。多模态造影剂采用多种成像模式来获取较完整的生物学信息，从而在形态学改变、功能代谢及病理生理变化上，为肿瘤的早期检测和疗效监测提供了新方法。将超声成像(Ultrasoundimaging,USI)与光声成像(photoacoustic imaging,PAI)结合应用，既可获得高灵敏组织结构成像，又可获得高对比度的分子层面信息，在分辨率与成像深度上进行了互补，且这两种成像方式的信号探测设备均为超声探头，因此很容易将这两种成像方式结合起来。
超声波的广泛的运用于各个领域就是应用了其空化效应(Acoustic cavitation,AC)以及其空化伴随着机械效应、热效应、化学效应、生物效应等等。空化效应是指液体中空化核(微小气泡)在声波作用下产生线性和(或)非线性震荡、膨胀、收缩以及内爆等一系列动力学过程，伴随瞬态高温、高压、冲击波、放电和微射流等多种能量释放行为。而超声空化产生的显著的生物学效应，即声孔效应，组织细胞表面出现“可逆性”小孔，导致细胞膜通透性增高，血管内皮之间紧密连接开放，可引起组织通透性的增加，提高增加局部组织药物浓度。氧化钛纳米复合材料作为一种高效的外源性空化核，经静脉注入血液循环后，可以显著提高体内空化核的数量和浓度，明显降低空化阈值，增强空化效应。以纳米粒子为载体的药物输送体系，可利用细胞膜内吞作用在一定程度上逆转肿瘤细胞的多药耐药现象，且能够结合超声空化效应增加肿瘤部位的药物浓度，减轻化疗副作用，对癌症的治疗具有重要意义。
光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)是一种安全、有效、相对低成本的非侵人性肿瘤治疗方法，其主要原理是利用光激活光敏剂，引发光动力效应，产生活性氧物质，引起病变细胞坏死和凋亡，目前已应用于皮肤、头颈部、食管、胰腺、膀胱等部位。肿瘤的治疗中由于目前临床上所使用的光敏剂激发波长主要在可见光及紫外光区域，造成PDT的使用范围局限于浅层及空腔脏器肿瘤。白二氧化钛(TiO2)纳米材料是一种重要的无机光敏剂，因其生物相容性好、毒副作用低、稳定性高等优势，被广泛地用于纳米生物医学领域，用于恶性肿瘤的光动力治疗研究。白TiO2带隙宽(3.2eV)，只能被波长380nm以下紫外光激发。然而，紫外光是一种突变诱发剂，能损伤传导路径上的正常细胞，并且其组织穿透深度有限，应用受到极大的限制。因此，实际应用中常通过参杂不同的纳米粒子、表面修饰生物染料或无机量子点，将激发光从紫外光红移至近红外-可见光区；或通过上转化的方法来间接利用紫外光。上转换纳米材料(upconversion nanoparticles，UCNPs)具有将近红外光转换为可见光的特性，可在PDT应用中发挥类似转换器的作用，将其吸收的近红外光转换为能够激活所负载光敏剂的适宜波长的光，从而增加PDT的治疗深度。
黑TiO2(B-TiO2)是传统白TiO2还原的产物，其带隙能由3.2eV缩短至1.5eV，具有～1200nm的全光谱吸收性能。这种氧空位的B-TiO2能在超声激发下产生强氧化性的光生空穴(h+)和强还原性的光生电子(e-)，继而产生大量的活性自由基(ROS)，杀伤肿瘤细胞。因此，纳米B-TiO2已被广泛应用于肿瘤细胞的声动力治疗(Sonodynamic therapy,SDT)研究领域。此外，由于非辐射重复作用，B-TiO2还可以作为热敏剂应用于肿瘤的光热治疗(Photothermal Therapy,PTT)，在近红外光的激发下选择性地杀伤肿瘤细胞，而不对周围正常组织造成影响。
因此，寻找可同时用于多模态显像及肿瘤治疗的纳米粒子，是肿瘤诊治的重要研究方向。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种氧化钛纳米复合材料，所述氧化钛纳米复合材料具有超声、光声、MRI成像信号功能，能通过配体-受体作用，识别并被癌细胞摄取，提高病灶与正常组织分界，有望在疾病早期做出诊断。所述氧化钛纳米复合材料能在超声空化仪作用下产生空化效应，有效提高肿瘤部位化疗药物浓度，与化疗药物有协同治疗效果。此外，纳米复合材料的超声波响应活性能够将吸收的超声波高效地转化为ROS，其近红外光相应活性能够将吸收的超声波高效地转化为热能，提高对肿瘤部位的消融效果。所述纳米复合材料可实现多模态成像，通过声动力/光动力/光热、超声空化对化疗药物的增敏作用来协同治疗恶性肿瘤。
所述氧化钛纳米复合材料，其特征在于，包括氧化钛纳米泡；
所述氧化钛纳米泡内核为气体；
所述氧化钛纳米泡的平均粒径为10nm～200nm。
可选地，所述氧化钛纳米泡的平均粒径为50nm～150nm；
所述气体选自非活性气体、二氧化碳、氧气、空气中的至少一种。
可选地，所述非活性气体选自氟碳气体、氟硫气体中的至少一种；
可选地，所述非活性气体为全氟丙烷。
可选地，所述氧化钛纳米泡为含有介孔的中空结构；
所述介孔的孔径为0.3nm～5nm。
可选地，所述氧化钛纳米泡选自白氧化钛纳米泡、黑氧化钛纳米泡中的至少一种。
可选地，所述氧化钛纳米复合材料包括脂质微泡/氧化钛纳米泡、外层修饰的氧化钛纳米泡、上转换物质/氧化钛纳米泡、脂质微泡/进行外层修饰的氧化钛纳米泡、上转换物质/外层修饰的氧化钛纳米泡。
可选地，所述脂质微泡/氧化钛纳米泡中脂质微泡和氧化钛的比例为1：3～1:10；
所述外层修饰的氧化钛纳米泡中外层修饰物与氧化钛纳米泡的比例为1：3～1:10；
所述上转换物质/氧化钛纳米泡中上转换物质与氧化钛纳米泡的比例为1：3～1:10；
所述脂质微泡/外层修饰的氧化钛纳米泡中脂质微泡和外层修饰的氧化钛纳米泡的比例为1：3～1:10；
所述上转换物质/外层修饰的氧化钛纳米泡中上转换物质和外层修饰的氧化钛纳米泡的比例为1：3～1:10。
上述的比例可以为质量比，也可以为数量比，本领域技术人员，可根据实际需要进行调节纳米泡中各组分的比例。
可选地，所述外层修饰的氧化钛纳米泡的外层组分选自表面修饰剂、药物、MRI对比剂、靶向分子中的至少一种；
所述上转换物质选自NaYF4:Yb3+/Tm3+、NaYF4:Er3+/Yb3+、NaYF4:Yb3+/Tm3+、NaYF4:Tm3 +/Er3+、NaYF4:Yb3+/Tm3+/Er3+中的至少一种；
所述脂质微泡选自含有羧基的脂质微泡中的至少一种。
可选地，所述外层修饰的氧化钛纳米泡的外层组分选自表面修饰剂、化疗药物、MRI对比剂、肿瘤特异性靶向分子中的至少一种。
可选地，所述表面修饰剂选自聚乙二醇、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇、磷脂聚乙二醇羧基、葡聚糖、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉、聚丙烯酸、聚苯乙烯-b-聚丙烯酸、聚马来酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚多巴胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、脂质体、白蛋白纳米球中的至少一种；
所述药物选自顺铂、阿霉素、紫杉醇、吉西他滨中的至少一种；
所述MRI对比剂包含超顺磁Fe3O4纳米粒子、Mn3O4纳米粒子、Gd2O3纳米粒子、顺磁性金属离子Gd2+、顺磁性金属离子Gd2+络合物、顺磁性金属离子Mn2+、顺磁性金属离子Mn2+络合物、顺磁性金属离子Fe2+、顺磁性金属离子Fe2+络合物、顺磁性金属离子Gd3+、顺磁性金属离子Gd3+络合物、顺磁性金属离子Mn3+、顺磁性金属离子Mn3+络合物、顺磁性金属离子Fe3+、顺磁性金属离子Fe3+络合物、中的至少一种；
所述靶向分子选自叶酸、透明质酸、人表皮生长因子-2配体、人类表皮生长因子配体、RGD肽、血管内皮生长因子、神经多肽、肿瘤特异性抗体中的至少一种。
本发明的目的是利用多模态显像解决肿瘤早期检测，通过声动力/光动力/光热治疗、超声空化对化疗药物的增敏作用来协同治疗恶性肿瘤。
作为一种实施实施方式，本申请提供一种氧化钛纳米复合材料。
所述氧化钛纳米复合材料选自白氧化钛纳米复合材料、黑氧化钛纳米复合材料中的至少一种。
可选地，所述白氧化钛纳米复合材料选自白氧化钛纳米泡、白氧化钛纳米泡结合上转换物质的上转换/白氧化钛纳米复合材料、白氧化钛纳米泡共价结合脂质微泡的脂质微泡/白氧化钛纳米泡复合材料中的至少一种。
可选地，所述黑氧化钛纳米复合材料选自黑氧化钛纳米泡、黑氧化钛纳米泡共价结合脂质微泡的脂质微泡/黑氧化钛纳米泡的复合材料中的至少一种。
作为一种实施方式，所述白氧化钛、黑氧化钛纳米泡内核为气体。
可选地，所述白氧化钛纳米泡、黑氧化钛纳米泡外层功能组分为表面修饰剂、化疗药物、MRI对比剂、肿瘤特异性靶向分子。
可选地，所述白氧化钛、黑氧化钛纳米泡平均粒径为10nm～200nm，优选为50～150nm。
可选地，所述白氧化钛、黑氧化钛纳米泡为含有孔径为0.3nm-5nm的介孔结构。
可选地，所述白氧化钛、黑氧化钛纳米泡为含有介孔的中空结构。
可选地，所述脂质微泡为带有羧基的脂质微泡。
作为一种实施方式，所述表面修饰剂选自聚乙二醇、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇、磷脂聚乙二醇羧基、葡聚糖、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉、聚丙烯酸、聚苯乙烯-b-聚丙烯酸、聚马来酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚多巴胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、脂质体、白蛋白纳米球中的一种。
作为一种实施方式，所述氧化钛纳米复合材料可同时进行超声、光声、MRI成像。
作为一种实施方式，所述超声成像对比剂为惰性气体、二氧化碳、氧气、空气中的至少一种。
可选地，所述惰性气体为氟碳气体、氟硫气体中的至少一种。
作为一种实施方式，所述MRI对比剂包含超顺磁Fe3O4纳米粒子、Mn3O4纳米粒子、Gd2O3纳米粒子、顺磁性金属离子Gd2+、Mn2+、Fe2+、Gd3+、Mn3+、Fe3+及其络合物的至少一种。
作为一种实施方式，所述化疗药物选自顺铂、阿霉素、紫杉醇、吉西他滨中的至少一种。
作为一种实施方式，所述的肿瘤特异性靶向分子选自叶酸、透明质酸、人表皮生长因子-2(HER-2)配体、人类表皮生长因子(Epidermal growth factor receptor,EGFR)配体、RGD肽(精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸)、血管内皮生长因子(VEGF)、神经多肽(NPY)、肿瘤特异性抗体中的至少一种。
根据本申请的另一方面，提供一种氧化钛纳米复合材料的制备方法，所述方法简单易行，利于规模化生产与推广。
所述的纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)获得氧化钛纳米泡；
(b)在步骤(a)中获得的氧化钛纳米泡中填充气体。
可选地，所述氧化钛纳米泡包括白氧化钛纳米泡/黑氧化钛纳米泡。
可选地，所述填充气体为空气；所述填充气体的方式为自然填充；或者
所述填充气体为非活性气体、二氧化碳、氧气的至少一种；
所述填充气体的方式包括饱和扩散法、外液加压法中的至少一种。。
可选地，所述氧化钛纳米泡的获得方法包括：获得白氧化钛/黑氧化钛纳米外壳，填充气体。
可选地，所述填充气体的方式包括饱和扩散法、外液加压法中的至少一种。
可选地，所述方法还包括：
(b1)将所述氧化钛纳米泡与外层修饰物反应，获得所述氧化钛纳米复合材料，即外层修饰的氧化钛纳米泡；或
(b2)将所述氧化钛纳米泡与脂质微泡共价结合，获得所述氧化钛纳米复合材料，即脂质微泡/氧化钛纳米泡；或
(b3)将所述氧化钛纳米泡与上转换物质共价结合，获得所述氧化钛纳米复合材料，即上转换物质/氧化钛纳米泡；或
(b4)将所述氧化钛纳米泡与脂质微泡共价结合，获得脂质微泡/氧化钛纳米泡，然后与外层修饰物质反应，获得所述氧化钛纳米复合材料，即脂质微泡/外层修饰的氧化钛纳米泡；或
(b5)将所述氧化钛纳米泡与上转换物质共价结合，获得上转换物质/氧化钛纳米泡，然后与外层修饰物质反应，获得所述氧化钛纳米复合材料，即上转换物质/外层修饰的氧化钛纳米泡。
作为一种实施方式，所述外层修饰的氧化钛纳米泡的制备方法，至少包括以下步骤：
1)采用水热法制备粒径为30～70nm的碳球，制备方法依照参考文献记载的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,12590-12593)；
2)取碳球分散于乙醇中，取钛酸四丁酯逐滴加入到上述无水乙醇中，搅拌均匀后，继续逐滴加入氨水，在设定温度下反应；
3)反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米粒子；
4)通过饱和扩散法将气体充填于所述中空介孔氧化钛纳米粒子，并分散在乙醇中，加入外组分，搅拌，经分离得到所述外层修饰的氧化钛纳米泡。
可选地，步骤3)为：反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米泡；取所述中空介孔氧化钛纳米粒子粉末置于高压氢气系统，压力20～30bar、温度300～600℃、氢化1～7天，反应结束后，获得还原的中空介孔氧化钛纳米粒子。
可选地，步骤4)为通过饱和扩散法将气体充填于所述氧化钛纳米粒子，并分散在乙醇中，加入氨水，30～45℃下避光搅拌，逐滴加入多巴胺水溶液，避光搅拌12～24h，经分离得到所述外层修饰的氧化钛纳米泡前驱体；将所述外层修饰的氧化钛纳米泡前驱体分散于水中，非活性气体保护下，加入FeCl3、FeCl2，避光搅拌；向反应体系中逐滴加入氨水，搅拌，经分离，得到所述外层修饰的氧化钛纳米泡。
作为一种实施方式，所述外层修饰的氧化钛纳米泡的制备方法，至少包括以下步骤：
1)采用水热法制备粒径为30～70nm的碳球，制备方法依照参考文献记载的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,12590-12593)；
2)取碳球分散于乙醇中，取钛酸四丁酯逐滴加入到上述无水乙醇中，搅拌均匀后，继续逐滴加入氨水，在设定温度下反应；
3)反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米粒子；
4)通过饱和扩散法将C3F8气体充填于所述中空介孔氧化钛纳米粒子，并分散在乙醇中，加入氨水，30℃下避光搅拌，逐滴加入多巴胺水溶液，避光搅拌24h，经分离得到所述外层修饰的氧化钛纳米泡。
可选地，步骤4)为：通过饱和扩散法将C3F8气体充填于所述中空介孔氧化钛纳米粒子，并分散在乙醇中，加入氨水，30℃下避光搅拌，逐滴加入多巴胺水溶液，避光搅拌24h，分离得到所述外层修饰的氧化钛纳米泡前驱体；将所述外层修饰的氧化钛纳米泡前驱体重新分散于水中，加入氨基聚乙二醇，避光搅拌12h，经分离得到所述外层修饰的氧化钛纳米泡。
可选地，步骤3)为：反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米泡；取所述中空介孔氧化钛纳米粒子粉末置于高压氢气系统，压力20～30bar、温度300～600℃、氢化1～7天，反应结束后，获得还原的中空介孔氧化钛纳米粒子。
可选地，步骤4)为通过饱和扩散法将C3F8气体充填于所述氧化钛纳米粒子，并分散在乙醇中，加入氨水，30℃下避光搅拌，逐滴加入多巴胺水溶液，避光搅拌24h，经分离得到所述外层修饰的氧化钛纳米泡前驱体；将所述外层修饰的氧化钛纳米泡前驱体分散于水中，非活性气体保护下，加入FeCl3、FeCl2，避光搅拌；向反应体系中逐滴加入氨水，搅拌，经分离，得到所述外层修饰的氧化钛纳米泡。
作为一种实施方式，所述外层修饰的氧化钛纳米泡的制备方法，至少包括以下步骤：
1)采用水热法制备粒径为30～70nm的碳球，制备方法依照参考文献记载的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,12590-12593)；
2)取碳球分散于乙醇中，取钛酸四丁酯逐滴加入到上述无水乙醇中，搅拌均匀后，继续逐滴加入氨水，在设定温度下反应；
3)反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米粒子；
4)将所述中空介孔氧化钛纳米粒子分散在乙醇中，搅拌，逐滴加入阿霉素溶液，避光搅拌24h，经分离得到所述外层修饰的氧化钛纳米泡。
可选地，步骤3)为：反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米泡；取所述中空介孔氧化钛纳米粒子粉末置于高压氢气系统，压力20～30bar、温度300～600℃、氢化1～7天，反应结束后，获得还原的中空介孔氧化钛纳米粒子。
作为一种实施方式，所述外层修饰的氧化钛纳米泡的制备方法，至少包括以下步骤：
1)采用水热法制备粒径为30～70nm的碳球，制备方法依照参考文献记载的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,12590-12593)；
2)取碳球分散于乙醇中，取钛酸四丁酯逐滴加入到上述无水乙醇中，搅拌均匀后，继续逐滴加入氨水，在设定温度下反应；
3)反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米泡；取所述中空介孔氧化钛纳米粒子粉末置于高压氢气系统，压力20～30bar、温度300～600℃、氢化1～7天，反应结束后，获得还原的中空介孔氧化钛纳米泡；
4)将所述还原的中空介孔氧化钛纳米泡分散于水中，避光搅拌，加入吉西他滨、醋酸钆，搅拌，经分离得到所述外层修饰的氧化钛纳米泡。
作为一种实施方式，所述脂质微泡/氧化钛纳米泡的制备方法，至少包括以下步骤：
1)采用水热法制备粒径为30～70nm的碳球，制备方法依照参考文献记载的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,12590-12593)；
2)取碳球分散于乙醇中，取钛酸四丁酯逐滴加入到上述无水乙醇中，搅拌均匀后，继续逐滴加入氨水，在设定温度下反应；
3)反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米粒子；
4)将APTES的乙醇溶液逐滴滴入含有所述中空介孔氧化钛纳米泡的乙醇中，搅拌12～24h，经分离得到氨基化的氧化钛纳米粒子；
5)将所述氨基化的氧化钛纳米泡分散于MES中，滴入CPCC-COOH脂质微泡中，冰上轻摇孵育1～3h，4℃下继续孵育12～24h，得到所述脂质微泡/氧化钛纳米泡。
可选地，步骤3)为：反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米泡；取所述中空介孔氧化钛纳米粒子粉末置于高压氢气系统，压力20～30bar、温度300～600℃、氢化1～7天，反应结束后，获得外层修饰的氧化钛纳米泡。
“CPCC-COOH脂质微泡”，是指带有羧基的脂质微泡，是现有技术，可根据需要选择市售商品，也可自制。
作为一种实施方式，所述上转换物质/氧化钛纳米泡的制备方法，至少包括以下步骤：
1)采用水热法制备粒径为30～70nm的碳球，制备方法依照参考文献记载的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,12590-12593)；
2)取碳球分散于乙醇中，取钛酸四丁酯逐滴加入到上述无水乙醇中，搅拌均匀后，继续逐滴加入氨水，在设定温度下反应；
3)反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米粒子；
4)将所述中空介孔氧化钛纳米粒子分散于水中，加入氯化钇(YCl3)、氯化镱(YbCl3)、氯化铥(TmCl3)、柠檬酸钠水溶液、氟化钠(NaF)水溶液，搅拌1小时；将混合溶液放入反应釜，在120℃下，水热反应2小时，经分离得到上转换物质/氧化钛纳米泡。
作为一种实施方式，所述脂质微泡/外层修饰的氧化钛纳米泡的制备方法，至少包括以下步骤：
1)采用水热法制备粒径为30～70nm的碳球，制备方法依照参考文献记载的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,12590-12593)；
2)取碳球分散于乙醇中，取钛酸四丁酯逐滴加入到上述无水乙醇中，搅拌均匀后，继续逐滴加入氨水，在设定温度下反应；
3)反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米泡；取所述中空介孔氧化钛纳米粒子粉末置于高压氢气系统，压力20～30bar、温度300～600℃、氢化1～7天，反应结束后，获得外层修饰的氧化钛纳米泡；
4)将APTES的乙醇溶液逐滴滴入含有所述中空介孔氧化钛纳米泡的乙醇中，搅拌24h，经分离得到氨基化的氧化钛纳米粒子；
5)将所述氨基化的氧化钛纳米泡分散于MES中，滴入CPCC-COOH脂质微泡中，冰上轻摇孵育2h，4℃下继续孵育24h，得到所述脂质微泡/氧化钛纳米泡；
6)将所述脂质微泡/氧化钛纳米泡分散于水中，非活性气体保护下，加入FeCl3、FeCl2，避光搅拌；向反应体系中逐滴加入氨水，搅拌，经分离，得到脂质微泡/氧化钛纳米泡-Fe3O4纳米复合材料；将脂质微泡/氧化钛纳米泡-Fe3O4纳米复合材料重新分散于水中，避光搅拌，加入10mg紫杉醇，搅拌，经分离得到所述脂质微泡/外层修饰的氧化钛纳米泡。
可选地，步骤6)为将所述脂质微泡/氧化钛纳米泡分散于水中，避光搅拌，加入外组分，经分离，得到脂质微泡/氧化钛纳米泡-Fe3O4纳米复合材料；将脂质微泡/氧化钛纳米泡-Fe3O4纳米复合材料重新分散于水中，避光搅拌，加入10mg紫杉醇，搅拌，经分离得到所述脂质微泡/外层修饰的氧化钛纳米泡。
作为一种实施方式，所述上转换物质/外层修饰的氧化钛纳米泡的制备方法，至少包括以下步骤：
1)采用水热法制备粒径为30～70nm的碳球，制备方法依照参考文献记载的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,12590-12593)；
2)取碳球分散于乙醇中，取钛酸四丁酯逐滴加入到上述无水乙醇中，搅拌均匀后，继续逐滴加入氨水，在设定温度下反应；
3)反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米粒子；
4)将APTES的乙醇溶液逐滴滴入含有所述中空介孔氧化钛纳米泡的乙醇中，搅拌24h，经分离得到氨基化的氧化钛纳米粒子；
5)将所述氨基化的氧化钛纳米泡分散于MES中，滴入CPCC-COOH脂质微泡中，冰上轻摇孵育2h，4℃下继续孵育24h，得到所述脂质微泡/氧化钛纳米泡；
6)将所述脂质微泡/氧化钛纳米泡分散于水中，避光搅拌，加入外层组分，搅拌，分离，得到所述上转换物质/外层修饰的氧化钛纳米泡。
可选地，步骤3)为：反应结束后，离心，收集沉淀，烘干、煅烧，得到中空介孔氧化钛纳米泡；取所述中空介孔氧化钛纳米粒子粉末置于高压氢气系统，压力20～30bar、温度300～600℃、氢化1～7天，反应结束后，获得还原的中空介孔氧化钛纳米粒子。
作为一种实施方式，本申请提供一种氧化钛纳米复合材料的制备方法。所述氧化钛纳米复合材料选自白氧化钛纳米复合材料、黑氧化钛纳米复合材料中的至少一种。
作为一种实施方式，所述白氧化钛纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)获得白氧化钛纳米外壳，充填气体，与所述表面修饰剂反应，得到白氧化钛纳米泡A；
(2)将步骤(1)中的白氧化钛纳米泡A，与所述的MRI对比剂反应，得到白氧化钛纳米泡A-MRI对比剂B纳米泡，以下简称A-B白氧化钛纳米泡。
可选地，所述制备方法还包括，取上述的A-B白氧化钛纳米泡，与所述的化疗药物C反应，得到A-B-C白氧化钛纳米泡。
可选地，所述制备方法还包括，取上述的A-B白氧化钛纳米泡、A-B-C白氧化钛纳米泡中的至少一种，与所述的肿瘤特异性靶向分子D反应，得到A-B-D白氧化钛纳米泡、A-B-C-D白氧化钛纳米泡。
作为一种实施方式，所述白氧化钛纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
制备白氧化钛纳米泡，表面修饰上转换材料，得到上转换/白氧化钛纳米复合材料A。
可选地，所述制备方法还包括，取上述上转换/白氧化钛纳米复合材料A，与所述的化疗药物B反应，得到A-B上转换/白氧化钛纳米复合材料。
可选地，所述制备方法还包括，取上述的A-B上转换/白氧化钛纳米复合材料，与所述的肿瘤特异性靶向分子C反应，得到A-B-C上转换/白氧化钛纳米复合材料。
可选地，所述方法还包括：制备带羧基的脂质微泡，与白氧化钛纳米泡共价结合，得到脂质微泡/白氧化钛纳米泡的共价结合复合材料A。
可选地，所述的制备方法还包括步骤：用所述的脂质微泡/白氧化钛纳米泡的共价结合复合材料A，与所述的MRI对比剂反应，得到脂质微泡/白氧化钛纳米泡的共价结合复合材料A-MRI对比剂B纳米复合材料，以下简称A-B脂质微泡/白氧化钛纳米泡的共价结合复合材料。
可选地，所述制备方法还包括，取上述的A-B脂质微泡/白氧化钛纳米泡的共价结合复合材料，与所述的化疗药物C反应，得到A-B-C脂质微泡/白氧化钛纳米泡的共价结合复合材料。
可选地，所述制备方法还包括，取上述的A-B脂质微泡/白氧化钛纳米泡的共价结合复合材料、A-B-C脂质微泡/白氧化钛纳米泡的共价结合复合材料中至少一种，与所述的肿瘤特异性靶向分子D反应，得到A-B-D脂质微泡/白氧化钛纳米泡的共价结合复合材料、A-B-C-D脂质微泡/白氧化钛纳米泡的共价结合复合材料。
作为一种实施方式，所述黑氧化钛纳米复合材料的制备方法，包括以下步骤：
黑氧化钛纳米复合材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)获得黑氧化钛纳米外壳，充填气体，与所述的表面修饰剂反应，得到黑氧化钛纳米泡A；
(2)用所述的黑氧化钛纳米泡A，与所述的MRI对比剂反应，得到黑氧化钛纳米泡A-MRI对比剂B纳米泡，以下简称A-B黑氧化钛纳米泡。
可选地，所述制备方法还包括，取上述的A-B黑氧化钛纳米泡，与所述的化疗药物C反应，得到A-B-C黑氧化钛纳米泡。
可选地，所述制备方法还包括，取上述的A-B黑氧化钛纳米泡、A-B-C黑氧化钛纳米泡中的至少一种，与所述的肿瘤特异性靶向分子D反应，得到A-B-D黑氧化钛纳米泡、A-B-C-D黑氧化钛纳米泡。
可选地，所述方法还包括：制备带羧基的脂质微泡，与黑氧化钛纳米泡共价结合，得到脂质微泡/黑氧化钛纳米泡的共价结合复合材料A。
可选地，所述的制备方法还包括：用所述的脂质微泡/黑氧化钛纳米泡的共价结合复合材料A，与所述的MRI对比剂反应，得到脂质微泡/黑氧化钛纳米泡的共价结合复合材料A-MRI对比剂B纳米复合材料，以下简称A-B脂质微泡/黑氧化钛纳米泡的共价结合复合材料。
可选地，所述制备方法还包括：取上述的A-B脂质微泡/黑氧化钛纳米泡的共价结合复合材料，与所述的化疗药物C反应，得到A-B-C脂质微泡/黑氧化钛纳米泡的共价结合复合材料。
可选地，所述制备方法还包括，取上述的A-B脂质微泡/黑氧化钛纳米泡的共价结合复合材料、A-B-C脂质微泡/黑氧化钛纳米泡的共价结合复合材料中至少一种，与所述的肿瘤特异性靶向分子D反应，得到A-B-D脂质微泡/黑氧化钛纳米泡的共价结合复合材料、A-B-C-D脂质微泡/黑氧化钛纳米泡的共价结合复合材料。
根据本申请的又一方面，提供一种氧化钛纳米复合材料的应用。
所述的氧化钛纳米复合材料、根据所述的方法制备的氧化钛纳米复合材料用于制备肿瘤治疗的药物。
可选地，所述氧化钛纳米复合材料在空化仪作用及近红外光照射下，增加病灶部位ROS、产生热量，及超声空化对化疗药物的增敏作用来协同治疗恶性肿瘤。
可选地，所述病灶为实体肿瘤。
可选地，所述实体肿瘤为乳腺癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、子宫肌瘤。
所述的氧化钛纳米复合材料、根据所述的方法制备的氧化钛纳米复合材料用于超声、光声、MRI多模态显像。
可选地，所述超声、光声、MRI多模态显像，从影像学上区分肿瘤边界与正常组织，用于疾病的早期诊断。
可选地，所述氧化钛纳米复合材料的给药方式为全身给药、实体瘤内注射给药。
可选地，所述氧化钛纳米复合材料经全身给药6～24小时可到达肿瘤部位。
可选地，探头频率为1.07MHz，脉冲重复频率100Hz，有效脉冲宽度50μs，峰值负压2000KPa，采用“工作6s-间歇6s”模式进行辐照1-10min。
可选地，所述氧化钛纳米复合材料的作用浓度为10-500μg/mL，进一步优选30-150μg/mL。
根据本申请的又一方面，提供一种声敏剂，包含所述的氧化钛纳米复合材料、根据所述的方法制备得到的氧化钛纳米复合材料中的至少一种。
根据本申请的又一方面，提供一种光敏剂，包含所述的氧化钛纳米复合材料、根据所述的方法制备得到的氧化钛纳米复合材料中的至少一种。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各项技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各项技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本申请中，“HER-2”，是指人表皮生长因子-2。
“RGD肽”，是指精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸。
“NPY”，是指神经多肽。
“VEGF”是指血管内皮生长因子。
“MRI”，是指磁共振成像。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供了一种可用于多模态显像的纳米复合材料，包括超声、光声、MRI成像；
2)本申请所提供了一种应用于超声空化仪的纳米复合材料及其制备方法，该方法简单易行，利于规模化生产与推广
3)本申请所提供的纳米复合材料能与空化效应相结合，提高化疗疗效，减低化疗副作用；能作为声敏剂在空化仪作用下对肿瘤进行声动力治疗；且能作为光敏剂在近红外光作用下进行光热治疗。在肿瘤的早期诊断和肿瘤的联合治疗方面取得了非常有益的效果：
第一，发明人经过巧妙地材料设计与大量实验验证发现，所述氧化钛纳米复合材料含有气体及MRI对比剂，可以同时进行超声、光声及MRI成像，实现对病灶部位的可视化追踪；
第二，发明人经过大量实验发现，本专利所述的氧化钛纳米复合材料在超声空化仪的作用下，能产生空化效应，引起组织通透性的增加，与载化疗药物的氧化钛纳米复合材料联合使用能提高增加局部组织药物浓度，增加药物疗效，减少药物副作用；
第三，发明人经过大量实验验证，本专利所述的氧化钛纳米复合材料在超声空化仪的作用下，还可以产生大量的ROS，实现对病灶组织的声动力治疗效果；且能在近红外光的作用下，高效地产生热量，实现对病灶组织的热消融作用；
第四，发明人经过大量实验发现，本专利所述的上转换-白氧化钛纳米复合材料在超声空化仪的作用下，还可以产生大量的ROS，实现对病灶组织的声动力治疗效果；且能在近红外光的作用下，高效地产生热量，实现对病灶组织的热消融作用。
附图说明
图1为实施例1所制备的载C3F8-聚多巴胺-白TiO2纳米泡的透射电镜图。
图2为单独空化仪作用去离子水作为对照、实施例1-5所制备的样品在超声空化仪的作用下，产生活性氧的能力；图中曲线自上至下分别对应超声(单独空化仪作用去离子水作为对照)、实施例1制备的载C3F8-聚多巴胺-白TiO2纳米泡、实施例5制备的白TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+复合纳米材料、实施例2制备的脂质微泡/白TiO2纳米泡共价结合的复合材料、实施例3制备的载C3F8-聚多巴胺-黑TiO2纳米泡、实施例4制备的脂质微泡/黑TiO2纳米泡共价结合的复合材料。
图3为单独近红外光照射的去离子水作为对照、实施例1-5所制备的样品在近红外光的照射下，产生热的能力；图中曲线自上至下分别对应实施例4制备的脂质微泡/黑TiO2纳米泡共价结合的复合材料、实施例3制备的载C3F8-聚多巴胺-黑TiO2纳米泡、实施例5制备的白TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+复合纳米材料、实施例2制备的脂质微泡/白TiO2纳米泡共价结合的复合材料、实施例1制备的载C3F8-聚多巴胺-白TiO2纳米泡、超声(单独近红外光照射的去离子水作为对照)。
图4为实施例1所制备的载C3F8-聚多巴胺-白TiO2纳米泡的超声成像性能。
图5为单独空化仪作用去离子水作为对照、实施例1-5所制备的样品在超声空化仪的作用下，对肿瘤的治疗作用；图中曲线自上至下分别对应超声(单独空化仪作用去离子水作为对照)、实施例1制备的载C3F8-聚多巴胺-白TiO2纳米泡、实施例2制备的脂质微泡/白TiO2纳米泡共价结合的复合材料、实施例5制备的白TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+复合纳米材料、实施例3制备的载C3F8-聚多巴胺-黑TiO2纳米泡、实施例4制备的脂质微泡/黑TiO2纳米泡共价结合的复合材料。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。
本申请的实施例中分析方法如下：
利用FEI Tecnai F20透射电子显微镜(TEM)对复合纳米材料的微观形貌进行表征。
利用Nano ZS,Malvern Instruments Ltd,England动态光散射纳米粒度分析仪(DLS)对复合纳米材料的粒径分布进行表征。
利用Thermo Nicolet 6700,US荧光光谱仪对复合纳米材料的空化仪激发的活性氧产生进行表征。
利用Philips EPIQ5超声成像系统对复合纳米材料的超声成像性能进行表征。
利用MesoMR23-060H-I MRI成像系统对复合纳米材料的MRI成像性能进行表征。
根据本申请的一种实施方式，提供一种纳米复合材料，包括纳米泡及其外层组分；
所述纳米泡内核为气体；
所述外层组分选自表面修饰剂、化疗药物、MRI对比剂、肿瘤特异性靶向分子中的至少一种。
可选地，所述纳米泡选自白氧化钛纳米泡、黑氧化钛纳米泡中的至少一种。
根据本申请的一种实施方式，所述纳米泡选自纳米泡结合上转换物质的上转换/纳米泡、纳米泡共价结合脂质微泡的脂质微泡/纳米泡中的至少一种。
实施例1：载C3F8-聚多巴胺-白TiO2纳米泡的制备
取葡萄糖16.2g分散于180ml去离子水中并搅拌，超声分散10分钟。放置于聚四氟乙烯反应釜，预热160℃，加热5h，12000转/分钟下离心15分钟共3次，去除上清液，沉淀为碳球。分散在150ml无水酒精中，依次滴加冰醋酸0.3ml、钛酸四丁酯(TBOT)5.6ml、氨水1.13ml，水浴40℃，800rpm磁力搅拌24h。后12000转/分钟下离心15分钟共3次，去除上清液，获得的粉末100℃4h烘干。将所获的样本至于管式炉500℃空气中煅烧2h去除碳核，获得中空白TiO2纳米泡，通过饱和扩散法将C3F8气体充填于中空白TiO2纳米泡，并分散在50mL乙醇中，加入3mL氨水(25-28％)，在30℃下避光搅拌30min。向分散液中逐滴加入50mg/mL的多巴胺水溶液10mL，避光搅拌24小时。在转速为12000转/分钟下离心30分钟，去除上清液中未聚合的多巴胺，加入去离子水清洗后重复离心2次，重新分散于100mL去离子水中并避光搅拌，向溶液中加入0.05g的PEG-NH2(氨基聚乙二醇，分子量2000)，继续避光搅拌12小时，在转速为12000转/分钟下离心30分钟，去除上清液中多余的PEG-NH2，加入去离子水清洗后重复离心2次，获得载C3F8-聚多巴胺-白TiO2纳米泡。
实施例2：脂质微泡/白TiO2纳米泡共价结合复合材料的制备
取实施例1的白TiO2纳米泡，将APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)的乙醇溶液逐滴加入到含白TiO2纳米泡的乙醇中，搅拌反应24小时，使纳米复合材料表面氨基化。反应结束后，12000转/分钟离心30分钟，去除上清液中多余的反应副产物，得到氨基化的白TiO2纳米泡。将上述产物分散于MES(pH值8.0)，缓慢滴入CPCC-COOH脂质微泡中，冰上轻摇孵育2h，移置4℃冰箱继续孵育24h，获得脂质微泡/白TiO2纳米泡共价结合的复合材料。
实施例3：载C3F8-聚多巴胺-黑TiO2纳米泡的制备
取实施例1的中空白TiO2纳米泡50mg，置于高压氢气系统，设定如下反应条件：温度200℃、氢化时间2h。反应结束后，获得黑TiO2纳米泡。通过饱和扩散法将C3F8气体充填于黑TiO2纳米泡，并分散在50mL乙醇中，加入3mL氨水(25-28％)，在30℃下避光搅拌30min。向分散液中逐滴加入50mg/mL的多巴胺水溶液10mL，避光搅拌24小时。在转速为12000转/分钟下离心30分钟，去除上清液中未聚合的多巴胺，加入去离子水清洗后重复离心2次，重新分散于100mL去离子水中并避光搅拌，向溶液中加入0.05g的PEG-NH2(氨基聚乙二醇，分子量2000)，继续避光搅拌12小时，在转速为12000转/分钟下离心30分钟，去除上清液中多余的PEG-NH2，加入去离子水清洗后重复离心2次，并在其表面修饰聚多巴胺对气体进行封闭，获得载C3F8-聚多巴胺-黑TiO2纳米泡。
实施例4：脂质微泡/黑TiO2纳米泡共价结合的复合材料的制备
取实施例3的黑TiO2纳米泡，将APTES(3-氨丙基三乙氧基硅烷)的乙醇溶液逐滴加入到含黑TiO2纳米泡的乙醇中，搅拌反应24小时，使纳米复合材料表面氨基化。反应结束后，12000转/分钟离心30分钟，去除上清液中多余的反应副产物，得到氨基化的黑TiO2纳米泡。将上述产物分散于MES(pH值8.0)，缓慢滴入CPCC-COOH脂质微泡中，冰上轻摇孵育2h，移置4℃冰箱继续孵育24h，获得脂质微泡/黑TiO2纳米泡共价结合的复合材料。
实施例5：白TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+纳米复合材料的制备
取实施例1的中空白TiO2纳米泡。将中空白TiO2泡50mg分散到100mL的水中，超声波分散30分钟。然后依次加入20mg/mL的氯化钇(YCl3)8.9mL、氯化镱(YbCl3)1mL、氯化铥(TmCl3)0.1mL。再加入20mg/mL的柠檬酸钠水溶液10mL和10mg/mL的氟化钠(NaF)水溶液40mL，并搅拌1小时。之后将混合溶液放入反应釜，在120℃下，水热反应2小时。反应结束后，将产物离心水洗数次，获得白TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+复合纳米材料。将制备的白TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+复合纳米材料50mg，分散于100mL乙醇中。取PEG(分子量为1500)2000mg，溶于300mL乙醇中。将含有白TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+复合纳米材料的乙醇分散液逐滴加入到PEG乙醇溶液中，搅拌反应24小时，使PEG充分包裹于白TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+复合纳米材料表面。反应结束后，12000转/分钟离心30分钟，除去多余的PEG，获得白TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+复合纳米材料。
实施例6：载C3F8-聚多巴胺-Fe3O4黑TiO2纳米泡的制备
取实施例3的载C3F8-聚多巴胺-黑TiO2纳米泡20mg，重新分散于200mL去离子水中并通入氮气保护、避光搅拌，加入100mg FeCl3、60mgFeCl2，继续避光搅拌30min。向反应体系中逐滴加入5mL 10％氨水，继续搅拌1小时。通过10000转/分钟离心去除上清液中多余的残留物，得到载C3F8-聚多巴胺-Fe3O4黑TiO2纳米泡。
实施例7：白TiO2-阿霉素纳米泡的制备
取实施例1的中空白TiO2纳米泡。取中空白TiO2泡粉末30mg，分散于100mL乙醇中并搅拌，逐滴加入1mg/mL阿霉素2.5mL，避光搅拌24小时，10000转/分钟下离心20分钟，去除上清液液中未吸附的阿霉素，沉淀为白TiO2-阿霉素纳米泡。
实施例8：黑TiO2-吉西他滨-Gd纳米泡的制备
取实施例3的黑TiO2纳米泡20mg，重新分散于100mL去离子水中，避光搅拌，加入10mg吉西他滨、20mg醋酸钆，继续搅拌16小时，在转速为12000转/分钟下离心30分钟，去除上清液中多余的吉西他滨、醋酸钆，加入去离子水清洗后重复离心2次，获得黑TiO2-吉西他滨-Gd纳米泡。
实施例9：上转换/白氧化钛-VEGF纳米复合材料的制备
取实施例2的脂质微泡/白TiO2纳米泡共价结合的复合材料20mg，重新分散于100mL去离子水中，避光搅拌，依次加入20mg/mL的氯化钇(YCl3)8.9mL、氯化镱(YbCl3)1mL、氯化铥(TmCl3)0.1mL。再加入20mg/mL的柠檬酸钠水溶液10mL和10mg/mL的氟化钠(NaF)水溶液40mL，并搅拌1小时。之后将混合溶液放入反应釜，在120℃下，水热反应2小时。反应结束后，将产物离心水洗数次。加入10mgVEGF，继续搅拌16小时，在转速为12000转/分钟下离心30分钟，去除上清液中多余的VEGF，加入去离子水清洗后重复离心2次，获得上转换/白氧化钛-VEGF纳米复合材料。
实施例10：脂质微泡/黑TiO2-Fe3O4-紫杉醇纳米复合材料的制备
取实施例4的脂质微泡/黑TiO2纳米泡共价结合的复合材料20mg，重新分散于200mL去离子水中并通入氮气保护、避光搅拌，加入100mg FeCl3、60mg FeCl2，继续避光搅拌30min。向反应体系中逐滴加入5mL 10％氨水，继续搅拌1小时。通过10000转/分钟离心去除上清液中多余的残留物，得到脂质微泡/黑TiO2-Fe3O4纳米复合材料。将上述复合材料重新分散于100mL去离子水中，避光搅拌，加入10mg紫杉醇，继续搅拌16小时，在转速为12000转/分钟下离心30分钟，去除上清液中多余的紫杉醇，加入去离子水清洗后重复离心2次，获得脂质微泡/黑TiO2-Fe3O4-紫杉醇纳米复合材料。
实施例11：黑TiO2-Fe3O4-阿霉素-叶酸纳米泡的制备
取实施例3的黑TiO2纳米泡。将黑TiO2纳米泡产物重新分散于200mL去离子水中并通入氮气保护、避光搅拌，加入100mg FeCl3、60mg FeCl2，继续避光搅拌30min。向反应体系中逐滴加入5mL 10％氨水，继续搅拌1小时。通过10000转/分钟离心去除上清液中多余的残留物，得到黑TiO2-Fe3O4纳米泡。取上述材料粉末30mg，分散于100mL乙醇中并搅拌，逐滴加入1mg/mL阿霉素2.5mL，避光搅拌24小时，10000转/分钟下离心20分钟，去除上清液液中未吸附的阿霉素，沉淀为黑TiO2-Fe3O4-阿霉素纳米泡。取3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)500μL，溶于20mL乙醇中。将APTES的乙醇溶液逐滴加入到含黑TiO2-Fe3O4-阿霉素纳米泡的乙醇中，搅拌反应24小时，使纳米复合材料表面氨基化。反应结束后，12000转/分钟离心30分钟，去除上清液中多余的反应副产物，将氨基化的纳米复合材料分散于100mL纯水中。取30mg1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，加入到50mL的0.1mg/mL叶酸溶液中，迅速将EDC与叶酸的混合溶液加入到含氨基化的纳米复合材料的去离子水中，冰浴条件下搅拌反应16小时。反应结束后，12000转/分钟离心30分钟，去除上清液中多余的副产物，获得黑TiO2-Fe3O4-阿霉素-叶酸纳米泡。
实施例12：纳米复合材料的表征
取实施例1～11制备的纳米材料，通过透射电子显微镜(TEM)、动态光散射纳米粒度分析仪(DLS)、紫外-可见分光光度计、荧光光谱仪、热成像仪、MRI成像系统仪器对复合纳米材料的微观形貌、粒径分布、空化仪激发的活性氧产生、近红外光激发的声热转化性能、MRI成像性能等进行表征。
微观形貌：纳米复合材料的透射电镜图如图1所示，对应实施例1。实施例1的白TiO2纳米泡的粒径约30-150nm，且为典型的中空介孔结构。实施例2～11中的氧化钛纳米泡均有有相似的形貌。
单线态氧产生：超声波能够激发无机光敏剂黑TiO2产生活性氧自由基，其中单线态氧是一种重要的活性氧自由基。DPBF(1,3-二苯基异苯并呋喃)是常用的检测单线态氧的荧光探针，DPBF与单线态氧特异性反应后荧光消失。取实施例1-5制备的纳米材料分散液5ml，将1ml含有DPBF(0.1mg/mL)的DMSO加入到上述纳米复合材料分散液中，使用输出功率为360W的空化仪作用于纳米复合材料10秒，使用荧光光谱仪检测DPBF荧光，分析单线态氧的产生。典型的单线态氧的荧光检测如图2所示，以单独空化仪作用去离子水作为对照，对应实施例1～5。荧光检测表明，脂质微泡/黑TiO2纳米泡共价结合的复合材料能产生较多的单线态氧。实施例6～11制备的纳米泡复合材料均有相似的产生单线态氧的能力。
近红外光激发的热效应：申请人经过大量实验验证，意外地发现黑TiO2经近红外光激发后，会产生热效应；上转换/白氧化钛纳米复合材料经紫外光激发后，会产生热效应。经取实施例1-5制备的0.2mg/mL的纳米材料5mL，使用波长为808nm的近红外光照射；使用红外热成像仪记录整个过程中纳米材料的温度变化，绘制升温曲线。以单独近红外光照射的去离子水作为对照。结果如图3所示，对应实施例1～5。照射后黑TiO2纳米泡及上转换/白氧化钛纳米复合材料温度上升快，达到65℃。而单独近红外光照射的去离子水，温度为45℃。实施例6～11制备的纳米泡复合材料均具有相似的近红外激发的热效应。
超声成像性能测试：取实施例1制备的纳米材料，取1×107/mL纳米材料5mL注满橡胶塞封口的透明西林瓶，同时取5mL去离子水注入同样规格的西林瓶中作为空白对照组。用迈瑞超声仪进行实时成像(中心频率7MHz高频探头，机械指数为0.06)。结果如图4所示，对应实施例1所制备的载C3F8-聚多巴胺-白TiO2纳米泡，具有较好的体外超声成像性能。实施例2～11制备的纳米泡复合材料均具有相似的超声成像性能。
实施例13：纳米复合材料的细胞毒性
取实施例1～11制备的纳米复合材料，分散于培养液中，分别配制成100、200、300、400、500μg/mL。取对数生长期的人乳腺癌细胞MCF-7，调整细胞浓度为1×105个/mL，分别接种于96孔细胞培养板中，每孔接种104个细胞，在5％CO2、37℃、饱和湿度的细胞培养箱中培养24小时。24小时后，弃掉培养板中的培养基，在培养板中分别加入新鲜培养液、含有纳米复合材料的培养液，在5％CO2、37℃、饱和湿度的细胞培养箱中孵育24-72小时。孵育时间结束后，在培养孔中加入10μL噻唑蓝(MTT,5mg/mL)，孵育细胞4小时。4小时后将培养液吸弃，每孔加入100μL二甲基亚砜(DMSO)，溶解30分钟后，于酶标仪上550nm测量每孔OD值，计算复合纳米材料的细胞毒性。结果显示，浓度高达500μg/mL的复合纳米材料作用细胞24-72小时后，细胞活性没有发生明显地降低，说明所制备的纳米复合材料细胞毒性低、生物相容性良好。
实施例14：纳米复合材料的动物毒性
取实施例1～11制得的纳米复合材料分散于PBS缓冲液中，高温灭菌待用。取健康的昆明小鼠66只，分成11组，每组6只。通过尾静脉给药1mg/kg的所述纳米复合材料以及生理盐水。观察并记录动物在给药后24小时内的毒性症状及程度。24小时后，将小鼠处死，测定肝、肾功能相关的血清生化指标、并对心、肝、脾、肾、肺等主要脏器进行组织切片分析。结果显示，与对照组相比，复合纳米粒子组处理的老鼠，血清生化指标没有明显差异，各脏器未见炎性病变。
实施例15：纳米复合材料对空化仪治疗荷瘤小鼠增效作用
取实施例1～11制得的纳米复合材料分散于生理盐水中，配制成100μg/mL，高温灭菌待用。取MCF-7细胞荷瘤小鼠66只，分成11组，每组6只，待肿瘤体积生长至35mm3时，肿瘤部位注射100μL纳米复合材料以及生理盐水。探头频率为1.07MHz，脉冲重复频率100Hz，有效脉冲宽度50μs，峰值负压2000KPa，采用“工作6s-间歇6s”模式进行辐照5min。治疗结束后，每组各安乐处死小鼠1只，对其肿瘤进行苏木精/伊红染色的组织切片，分析小鼠肿瘤损伤情况。其余小鼠在两周内，每天测量肿瘤大小及体重，分析治疗效果。两周之后将所有小鼠处死，解剖实体瘤，记录其体积、重量,评价纳米复合材料治疗小鼠实体瘤的效果。典型的实验数据如图5所示，对应单独的空化作用、实施例1～5制备的样品；结果显示，相对于单独的空化作用对肿瘤的消融效果，在超声空化仪作用后，实施例1～5所述纳米材料均有一定的肿瘤抑制效果，且脂质微泡/黑TiO2纳米泡共价结合复合材料的肿瘤抑制效果明显，肿瘤体积从35mm3缩小到15mm3，说明脂质微泡/黑TiO2纳米泡共价结合复合材料能够显著增强空化仪对肿瘤的治疗效果，是一种性能优异的空化仪的增效剂。实施例6～11制备的纳米泡复合材料均对空化仪对肿瘤的治疗有相似的增效效果。
应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (26)

1.一种氧化钛纳米复合材料，其特征在于，包括氧化钛纳米泡；
所述氧化钛纳米泡内核为气体；
所述氧化钛纳米泡的平均粒径为10nm~200nm；
所述气体选自非活性气体、二氧化碳、氧气中的至少一种；
所述氧化钛纳米泡选自白氧化钛纳米泡、黑氧化钛纳米泡中的至少一种；
所述白氧化钛纳米泡通过以下步骤得到：取葡萄糖16.2g分散于180ml去离子水中并搅拌，超声分散10分钟，放置于聚四氟乙烯反应釜，预热 160℃，加热 5h，12000转/分钟下离心15分钟共3次，去除上清液，沉淀为碳球，分散在150ml无水酒精中，依次滴加冰醋酸0.3ml、钛酸四丁酯5.6ml、氨水1.13ml，水浴 40℃，800rpm磁力搅拌 24h，后12000转/分钟下离心15分钟共3次，去除上清液，获得的粉末100℃ 4h烘干，将所获的样本置于管式炉500℃空气中煅烧 2h去除碳核，获得所述白氧化钛纳米泡；
所述黑氧化钛纳米泡通过以下步骤得到：取所述白氧化钛纳米泡50mg，置于高压氢气系统，设定如下反应条件：温度200℃、氢化时间2h，反应结束后，获得所述黑氧化钛纳米泡。
2.根据权利要求1所述的材料，其特征在于，所述氧化钛纳米泡的平均粒径为50nm~150nm。
3.根据权利要求1所述的材料，其特征在于，所述非活性气体选自氟碳气体、氟硫气体中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的材料，其特征在于，所述非活性气体为全氟丙烷。
5.根据权利要求1所述的材料，其特征在于，所述氧化钛纳米泡为含有介孔的中空结构；
所述介孔的孔径为0.3nm~5nm。
6.根据权利要求1所述的材料，其特征在于，所述氧化钛纳米复合材料包括外层修饰的氧化钛纳米泡；
所述外层修饰的氧化钛纳米泡的外层组分选自表面修饰剂、药物、MRI对比剂、靶向分子中的至少一种；
所述表面修饰剂选自聚乙二醇、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇、磷脂聚乙二醇羧基、葡聚糖、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉、聚丙烯酸、聚苯乙烯-b-聚丙烯酸、聚马来酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚多巴胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、脂质体、白蛋白纳米球中的至少一种。
7.一种氧化钛纳米复合材料，其特征在于，将权利要求1所述的氧化钛纳米泡与脂质微泡共价结合，获得所述氧化钛纳米复合材料，即脂质微泡/氧化钛纳米泡。
8.一种氧化钛纳米复合材料，其特征在于，将权利要求1所述的氧化钛纳米泡与上转换物质共价结合，获得所述氧化钛纳米复合材料，即上转换物质/氧化钛纳米泡。
9.一种氧化钛纳米复合材料，其特征在于，将权利要求1所述的氧化钛纳米泡与脂质微泡共价结合，获得脂质微泡/氧化钛纳米泡，然后与外层修饰物质反应，获得所述氧化钛纳米复合材料，即脂质微泡/外层修饰的氧化钛纳米泡；
所述外层修饰的氧化钛纳米泡的外层组分选自表面修饰剂、药物、MRI对比剂、靶向分子中的至少一种；
所述表面修饰剂选自聚乙二醇、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇、磷脂聚乙二醇羧基、葡聚糖、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉、聚丙烯酸、聚苯乙烯-b-聚丙烯酸、聚马来酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚多巴胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、脂质体、白蛋白纳米球中的至少一种。
10.一种氧化钛纳米复合材料，其特征在于，将利要求1所述的氧化钛纳米泡与上转换物质共价结合，获得上转换物质/氧化钛纳米泡，然后与外层修饰物质反应，获得所述氧化钛纳米复合材料，即上转换物质/外层修饰的氧化钛纳米泡；
所述外层修饰的氧化钛纳米泡的外层组分选自表面修饰剂、药物、MRI对比剂、靶向分子中的至少一种；
所述表面修饰剂选自聚乙二醇、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇、磷脂聚乙二醇羧基、葡聚糖、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉、聚丙烯酸、聚苯乙烯-b-聚丙烯酸、聚马来酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚多巴胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、脂质体、白蛋白纳米球中的至少一种。
11.根据权利要求7所述的材料，其特征在于，所述脂质微泡/氧化钛纳米泡中脂质微泡和氧化钛的比例为1:3~1:10。
12.根据权利要求6所述的材料，其特征在于，所述外层修饰的氧化钛纳米泡中外层修饰物与氧化钛纳米泡的比例为1:3~1:10。
13.根据权利要求8所述的材料，其特征在于，所述上转换物质/氧化钛纳米泡中上转换物质与氧化钛纳米泡的比例为1:3~1:10。
14.根据权利要求9所述的材料，其特征在于，所述脂质微泡/外层修饰的氧化钛纳米泡中脂质微泡和外层修饰的氧化钛纳米泡的比例为1:3~1:10。
15.根据权利要求10所述的材料，其特征在于，所述上转换物质/外层修饰的氧化钛纳米泡中上转换物质和外层修饰的氧化钛纳米泡的比例为1:3~1:10。
16.根据权利要求8或10所述的材料，其特征在于，所述上转换物质选自NaYF4: Yb3+/Tm3 +、NaYF4:Er3+/Yb3+、NaYF4: Yb3+/Tm3+、NaYF4: Tm3+ / Er3+、NaYF4: Yb3+/Tm3+/ Er3+中的至少一种。
17.根据权利要求7或9所述的材料，其特征在于，所述脂质微泡选自含有羧基的脂质微泡中的至少一种。
18.根据权利要求10所述的材料，其特征在于，所述药物选自顺铂、阿霉素、紫杉醇、吉西他滨中的至少一种；
所述MRI对比剂包含超顺磁Fe3O4纳米粒子、Mn3O4纳米粒子、Gd2O3纳米粒子、顺磁性金属离子Gd2+、顺磁性金属离子Gd2+络合物、顺磁性金属离子Mn2+、顺磁性金属离子Mn2+络合物、顺磁性金属离子Fe2+、顺磁性金属离子Fe2+络合物、顺磁性金属离子Gd3+、顺磁性金属离子Gd3+络合物、顺磁性金属离子Mn3+、顺磁性金属离子Mn3+络合物、顺磁性金属离子Fe3+、顺磁性金属离子Fe3+络合物中的至少一种；
所述靶向分子选自叶酸、透明质酸、人表皮生长因子-2配体、人类表皮生长因子配体、RGD肽、血管内皮生长因子、神经多肽、肿瘤特异性抗体中的至少一种。
19.权利要求1至18任一项所述的氧化钛纳米复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）获得氧化钛纳米泡；
（b）在步骤（a）中获得的氧化钛纳米泡中填充气体。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述氧化钛纳米泡包括白氧化钛纳米泡或黑氧化钛纳米泡。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述填充气体为非活性气体、二氧化碳、氧气的至少一种；
所述填充气体的方式包括饱和扩散法、外液加压法中的至少一种。
22.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
（b1）将所述氧化钛纳米泡与外层修饰物反应，获得所述氧化钛纳米复合材料，即外层修饰的氧化钛纳米泡；或
（b2）将所述氧化钛纳米泡与脂质微泡共价结合，获得所述氧化钛纳米复合材料，即脂质微泡/氧化钛纳米泡；或
（b3）将所述氧化钛纳米泡与上转换物质共价结合，获得所述氧化钛纳米复合材料，即上转换物质/氧化钛纳米泡；或
（b4）将所述氧化钛纳米泡与脂质微泡共价结合，获得脂质微泡/氧化钛纳米泡，然后与外层修饰物质反应，获得所述氧化钛纳米复合材料，即脂质微泡/外层修饰的氧化钛纳米泡；或
（b5）将所述氧化钛纳米泡与上转换物质共价结合，获得上转换物质/氧化钛纳米泡，然后与外层修饰物质反应，获得所述氧化钛纳米复合材料，即上转换物质/外层修饰的氧化钛纳米泡。
23.权利要求1至18任一项所述的氧化钛纳米复合材料、根据权利要求19至22任一项所述的方法制备的氧化钛纳米复合材料用于制备肿瘤治疗的药物。
24.权利要求1至18任一项所述的氧化钛纳米复合材料、根据权利要求19至22任一项所述的方法制备的氧化钛纳米复合材料在制备超声、光声、MRI多模态显像成像剂中的用途。
25.一种声敏剂，其特征在于，包含权利要求1至18任一项所述的氧化钛纳米复合材料、根据权利要求19至22任一项所述的方法制备得到的氧化钛纳米复合材料中的至少一种。
26.一种光敏剂，其特征在于，包含权利要求1至18任一项所述的氧化钛纳米复合材料、根据权利要求19至22任一项所述的方法制备得到的氧化钛纳米复合材料中的至少一种。
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