CN114377146A - 一种纳米复合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Ningbo Institute of Material Technology and Engineering of CAS
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Abstract

本申请公开了一种纳米复合物及其制备方法与应用。所述纳米复合物通过内核材料和修饰材料反应得到；所述内核材料包括无机非金属纳米材料、贵金属纳米材料、金属‑有机框架材料、聚合物纳米粒子及以上材料形成的复合材料中的至少一种；所述修饰材料包括稳定剂和/或活性材料；所述活性材料包括光敏剂、声敏剂、细菌靶向分子、活性药物分子中的至少一种。所述纳米复合物具有靶向肠道特定菌群、并与其结合的能力，可实现对目标肠道菌群及其代谢产物的调节，具有良好的作为肠道菌群微生态纳米调节剂的应用前景。

Description

一种纳米复合物及其制备方法与应用
技术领域
本申请涉及一种纳米复合物及其制备方法与应用，属于纳米材料生物医学应用领域。
背景技术
人体肠道内寄生着约上千种微生物，这些微生物菌群的均衡生长对维持人类正常生理功能至关重要，如帮助人类消化、吸收食物中的营养物质、代谢产生人体所需维生素和活性分子，并通过微生态平衡抵御病原菌入侵等。此外，肠道微生物的特定代谢产物在人体内的长期积累以及肠道菌群的长期失衡与人类疾病，如心血管系统疾病、消化系统疾病、神经系统疾病、内分泌系统疾病、精神性疾病、炎症以及风湿性关节炎等有着密切的联系。
在心血管疾病方面，肠道菌群的代谢产物三甲胺-N-氧化物通过诱导炎症反应来胆固醇代谢、加速血小板聚集，促进动脉粥样硬化斑块的发展；肠道菌群失衡导致内毒素分泌增加是门静脉血栓形成的原因之一。消化系统疾病方面，肠道中具核梭杆菌失衡会促进结肠癌肿瘤生长并抑免疫功能；高脂饮食引起肠道菌群失衡、并增加肠道通透性，导致肠道菌内毒素诱导的肝细胞炎症，最终发展为肝细胞癌。在神经系统疾病方面，肠道菌群可通过微生物-肠-脑轴调节宿主大脑功能和行为,通过调节失衡的肠道菌群可有效降低β淀粉样蛋白聚集与神经炎症，从而改善阿尔茨海默患者症状，提高其认知功能。在内分泌系统疾病方面，肠道菌群的长期失衡被证实与营养不良、肥胖、糖尿病、代谢综合征等存在关系。
综上所述，肠道微生物的组成、代谢产物改变与人类疾病具有密切的关系，维持肠道菌群和宿主微环境的动态平衡，减少有害代谢产物的体内蓄积，增加有益代谢产物的水平，对全身健康具有十分重要的意义。申请人经过大量试验发现，纳米复合物能够有效调控肠道菌群及其代谢产物，从而对肠道菌群失衡相关疾病，如心血管疾病、消化系统疾病、神经系统疾病等产生治疗作用。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供一种纳米复合物，该纳米复合物能够靶向特定肠道微生物菌群，并调控目标菌群生长及其代谢产物，阻断或延缓目标菌群代谢失衡导致的相关疾病进程。
一种纳米复合物，所述纳米复合物通过内核材料和修饰材料反应得到；
所述内核材料包括无机非金属纳米材料、贵金属纳米材料、金属-有机框架材料、聚合物纳米粒子及以上材料形成的复合材料中的至少一种；
所述修饰材料包括稳定剂和/或活性材料；
所述活性材料包括光敏剂、声敏剂、细菌靶向分子、活性药物分子中的至少一种。
可选地，所述纳米复合物的粒径为1～1000nm。
可选地，所述纳米复合物的粒径上限选自50nm、70nm、120nm、150nm、200nm、400nm、600nm、800nm、1000nm；下限选自5nm、50nm、70nm、120nm、150nm、200nm、400nm、600nm、800nm。
可选地，所述纳米复合物活性材料的负载量为5％～100％。
可选地，所述纳米复合物活性材料的负载量上限选自10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％；下限选自5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％。
可选地，所述无机非金属纳米材料包括氧化物、硫化物、上转换发光氟化物、碳基纳米材料、硅酸盐、羟基磷灰石中的至少一种。
可选地，所述氧化物包括金属氧化物、稀土氧化物中的至少一种。
可选地，所述氧化物包括半导体氧化物。
可选地，所述氧化物包括Fe3O4、Fe2O3、CoFe2O4、ZnFe2O4、NiFe2O4、MnFe2O4、MnO2、Mn2O3、Mn3O4、Gd2O3、CeO2、TiO2、TiO、ZrO2、ZnO、Bi2O3、BiOCl、BiOI、BiOBr、SiO2中的至少一种。
可选地，所述TiO2包括白色TiO2、黑色TiO2中的至少一种。
可选地，所述碳基纳米材料包括碳纳米管、碳纳米线、石墨烯、富勒烯、富勒醇、碳量子点中的至少一种。
可选地，所述上转换发光氟化物包括NaYF4:Er3+/Yb3+、NaYF4:Yb 3+/Tm3+、NaYF4:Tm3 +/Er3+、NaYF4:Yb 3+/Tm3+/Er3+、NaGdF4:Yb 3+/Tm3+/Er3+中的至少一种。
可选地，所述贵金属材料选择金、银、铂中的至少一种。
可选地，所述金属-有机框架材料包括MIL材料、类沸石骨架材料、卟啉基金属有机框架材料中的至少一种。
可选地，所述金属-有机框架材料包括由Mg2+、Ca2+、Ti4+、Zr4+、Mn2+、Fe3+、Fe2+、Cu2+、Ag2+、Zn2+、Gd3+中的任意一种金属离子与二羧酸及其衍生物、咪唑酯及其衍生物、卟啉及其衍生物、多酚及其衍生物、核碱基及其衍生物、氨基酸及其衍生物、多肽及其衍生物、蛋白质及其衍生物中的任意一种配体组装成的杂化材料中的至少一种。
可选地，所述聚合物纳米粒子包括聚合物颗粒、聚合物胶束、树枝状聚合物、聚合物-脂质杂化体中的至少一种。
可选地，所述聚合物纳米粒子的聚合单体包括壳聚糖、可溶性果胶、植物多糖化合物、麦芽糊精、聚乙二醇、聚吡咯烷酮、聚山梨酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚乙醇酸、聚氨基酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物、卡波姆共聚物、乙交酯丙交酯共聚物、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的至少一种。
可选地，所述稳定剂包括聚丙烯酸、丙烯酸树脂、肠溶型Ⅰ号树脂、肠溶型Ⅱ号树脂、肠溶型Ⅲ号树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙二醇、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇、磷脂聚乙二醇羧基、葡聚糖、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉、聚苯乙烯-b-聚丙烯酸、聚马来酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚多巴胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、脂质体、白蛋白中的至少一种。
可选地，所述光敏剂包括卟啉类衍生物、金属酞菁类、稠环醌类、吲哚菁绿类光敏剂中的至少一种。
可选地，所述卟啉类衍生物包括二血卟啉醚、血卟啉单甲醚卟啉、二氢卟酚、叶绿素、5-氨基酮戊酸、苯卟啉衍生物、苯并卟啉衍生物单酸中的至少一种。
可选地，所述金属酞菁类光敏剂包括酞菁锌、酞菁钴、酞菁铜、酞菁铁(II)中的至少一种。
可选地，所述稠环醌类光敏剂包括竹红菌素、金丝桃素、荞麦碱中的至少一种。
可选地，所述吲哚菁绿类光敏剂包括IR780、IR783、IR797、IR808、IR825、IR1064、IR1080中的至少一种。
可选地，所述声敏剂包括卟啉类及其衍生物、氧杂蒽类化合物、非甾体抗炎药物、喹诺酮类抗菌药物、吩噻嗪类化合物中的至少一种。
可选地，所述声敏剂包括原卟啉、血卟啉二乙酯、血卟啉单甲醚、玫瑰红、赤藓红B、替诺昔康、吡罗昔康、洛美沙星、司帕沙星、环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星、如亚甲蓝、甲苯胺蓝、盐酸异丙嗪、盐酸二氧丙嗪、竹红菌素、竹黄菌素、金丝桃素、姜黄素、大黄素、5-氨基酮戊酸、叶绿素、青蒿素中的至少一种。
可选地，所述细菌靶向分子包括抗体、抗生素、抗菌肽、细菌代谢化合物、噬菌体中的至少一种。
可选地，所述抗体包括人非特异性多克隆免疫球蛋白、链球菌特异性抗体、铜绿假单胞菌特异性抗体中的至少一种。
可选地，所述抗生素包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、喹诺酮类、磺胺类、氮唑类、多烯类、棘白菌素类、氟胞嘧啶类中的至少一种。
优选地，所述抗生素包括环丙沙星、头孢曲松、克林霉素、恩诺沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星、莫西沙星、曲瓦沙星、万古霉素、磺胺、奥硝唑、利福平、吡嗪、异烟肼中的至少一种。
可选地，所述细菌代谢化合物包括吡喃葡萄糖、麦芽糖、麦芽糊精、山梨醇、转铁蛋白、凝血酶原、双锌二聚胺、β-内酰胺、刀豆球蛋白A中的至少一种。
可选地，所述活性药物分子包括抑制肠道微生物有害代谢产物分子、改善肠道菌群代谢产物的化合物、降血脂药物、炎症性肠病治疗药物、阿尔茨海默病药物、糖尿病药物、抗抑郁症药物、类风湿性关节炎药物中的至少一种。
可选地，所述抑制肠道微生物有害代谢产物分子包括3,3-二甲基-1-丁醇、白藜芦醇、二甲双胍、米屈肼、二甲双胍中的至少一种。
可选地，所述改善肠道菌群代谢产物的化合物包括膳食纤维、天然多酚、天然多糖、黄酮类化合物中的至少一种。
可选地，所述改善肠道菌群代谢产物的化合物包括紫菜多糖、黑角藻多糖、黄芪多糖、桑葚多糖、灵芝多糖、云芝多糖、云芝糖肽、香菇多糖、猴头菇多糖、β-葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、海藻酸、寡聚果糖、低聚半乳糖、异麦芽低聚糖、乳果糖、菊粉、果胶、阿拉伯木聚糖、阿卡波糖、壳聚糖、原花青素、花青素-3-葡萄糖苷、车菊素-3-O-葡萄糖苷、小檗碱、葛根素、姜黄素、丹参、儿茶素、花色苷、金银花总黄酮、苹果黄酮、大豆异黄酮、黄酮醇、酚酸、槲皮素、木犀草素、黄烷醇、鞣花单宁、蜂胶多酚、表儿茶素中的至少一种。
可选地，所述降血脂药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特、烟酸、考来替泊、考来烯胺、阿西莫司、依折麦布、胆汁盐还原酶、胆固醇还原酶中的至少一种。
可选地，所述炎症性肠病治疗药物包括美沙拉嗪、抗肿瘤坏死因子-α、皮质类固醇、抗坏血酸、还原型谷胱甘中的至少一种。
可选地，所述阿尔茨海默病药物包括石杉碱甲、银杏叶提取物、左旋丁基苯酞、二苯乙烯苷、人参皂苷、乙酰胆碱酯酶抑制剂、强的松、罗非考西、尼美舒利、双氯奈芬、甘露寡糖二酸中的至少一种。
可选地，所述糖尿病药物包括二甲双胍、吡非尼酮、格列美脲、格列本脲、格列齐特、格列喹酮、罗格列酮、吡格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖中的至少一种。
可选地，所述抗抑郁症药物包括异丙肼、异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、丙咪嗪、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰中的至少一种。
可选地，所述类风湿性关节炎药物包括卞星青霉素、乙酰水杨酸中的至少一种。
可选地，所述内核材料包括Fe-卟啉金属有机框架材料、Gd-卟啉金属有机框架材料、IR780-聚乙二醇纳米胶束、介孔SiO2纳米粒子、金纳米棒、聚多巴胺-Mn纳米粒子、羟基磷灰石纳米粒子、中空黑TiO2-Fe3O4纳米粒子、中空黑TiO2纳米粒子、中空黑TiO2-Ag复合纳米粒子、中空黑TiO2-Gd2O3纳米粒子、石墨烯@黑TiO2纳米粒子、中空黑TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+纳米粒子中的至少一种；
所述活性材料包括3,3-二甲基-1-丁醇、氯霉素、γ-氨基丁酸、甘露寡糖二酸、卞星青霉素、卟啉、短链脂肪酸、甘露糖结合凝集素、寡聚果糖、阿卡波糖、黄芪多糖、甲硝唑、金银花总黄酮、克林霉素、牛磺酸、五羟色胺、异丙肼、脂多糖结合蛋白、壳聚糖、聚丙烯酸、洛伐他汀、酞菁锌、姜黄素、美沙拉嗪、环丙沙星、麦芽糊精、抗体中的至少一种；
所述稳定剂包括聚乙二醇、氨基-聚乙二醇-羧基中的至少一种。
可选地，所述抗体选自链球菌特异性抗体。
可选地，所述抗体选自厌氧消化链球菌特异性抗体。
可选地，所述抗体选自厌氧消化链球菌荚膜多糖单克隆抗体。
可选地，所述中空黑TiO2-Ag复合纳米粒子通过中空黑TiO2纳米粒子、3-巯基丙基三甲氧基硅烷和硝酸银反应获得。
可选地，所述中空黑TiO2-Ag复合纳米粒子的制备方法包括以下步骤：
(S1)将含有中空黑TiO2纳米粒子、3-巯基丙基三甲氧基硅烷的溶液A反应，获得硅烷化的中空黑TiO2；
(S2)将含有硅烷化的中空黑TiO2、硝酸银的溶液B反应，获得所述中空黑TiO2-Ag复合纳米粒子。
可选地，所述溶液A和溶液B的溶剂独立地包括乙醇、氨水、乙二醇中的至少一种。
可选地，所述溶液A的溶剂为包括乙醇、氨水的混合物。
可选地，所述溶液B的溶剂为包括乙二醇、氨水的混合物。
可选地，所述溶液A的反应条件为：避光条件下，反应温度4～30℃，反应时间16～30小时。
可选地，所述溶液A的反应温度上限选自8、14、18、25、28、30℃；下限选自4、8、14、18、25、28℃。
可选地，所述溶液A的反应时间上限选自20、24、28、30小时；下限选自16、18、24、28小时。
可选地，所述溶液A中，所述中空黑TiO2纳米粒子和3-巯基丙基三甲氧基硅烷的质量体积比(g/mL)为0.1～0.5：0.1～0.5，其中中空黑TiO2纳米粒子的浓度为0.1～3mg/mL；
所述溶液B中，所述硅烷化的中空黑TiO2和硝酸银的质量比为1：1～100，其中硝酸银的浓度为0.1～2mg/mL。
可选地，所述短链脂肪酸包括乙酸、丙酸、丁酸。
可选地所述聚乙二醇的分子量为3000～7000；所述壳聚糖的分子量8000～15000；所述聚丙烯酸的分子量为1500～3000；所述氨基-聚乙二醇-羧基的分子量为1500～3000。
可选地，所述聚乙二醇分子量的为5000、所述壳聚糖的分子量为10000、所述聚丙烯酸的分子量为2000、所述氨基-聚乙二醇-羧基的分子量为2000。
根据本申请的另一个方面，提供一种如上述任意一项所述的纳米复合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将含有内核材料和修饰材料的溶液进行反应，获得所述纳米复合物。
可选地，所述制备方法包括以下步骤：
将含有内核材料和饰材料I的溶液I进行反应，获得产物I即为所述纳米复合物；
所述修饰材料I包括3,3-二甲基-1-丁醇、氯霉素、γ-氨基丁酸和甘露寡糖二酸的混合物、卞星青霉素、卟啉、短链脂肪酸、甘露糖结合凝集素、寡聚果糖和阿卡波糖混合物、黄芪多糖和甲硝唑的混合物、金银花总黄酮和洛伐他汀的混合物、克林霉素、牛磺酸、五羟色胺、异丙肼、脂多糖结合蛋白、酞菁锌、姜黄素、美沙拉嗪中的至少一种。
可选地，获得所述产物I后还包括以下步骤：将含有产物I和修饰材料II的溶液II进行反应，获得产物II即为所述纳米复合物；
所述修饰材料II包括聚乙二醇、壳聚糖、聚丙烯酸、聚丙烯酸、聚乙二醇、氯霉素、环丙沙星、氨基-聚乙二醇-羧基、麦芽糊精中的至少一种。
可选地，获得所述产物II后还包括以下步骤：将产物II与修饰材料Ⅲ反应获得所述纳米复合物；
所述修饰材料Ⅲ包括抗体。
可选地，所述抗体选自链球菌特异性抗体。
可选地，所述抗体选自厌氧消化链球菌特异性抗体。
可选地，所述抗体选自厌氧消化链球菌荚膜多糖单克隆抗体。
可选地，所述产物II经活化后再与修饰材料Ⅲ进行反应。
可选地，用于活化产物II的活化剂选自碳二亚胺、N-羧基琥珀酰亚胺中的至少一种。
可选地，所述产物II与所述活化剂的质量比(g：g)为1：0.5～2.
可选地，所述产物II与所述修饰材料Ⅲ的质量比(g：μg)为0.2：5～15。
可选地，所述产物II与修饰材料Ⅲ的反应条件为：反应温度4～30℃，反应时间16～30小时。
可选地，所述溶液I中的溶剂包括水、乙醇、甲醇中的至少一种。
可选地，所述溶液I中，内核材料和饰材料I的质量比(g：g)为0.1～1：0.01～1。可选地，所述溶液I中，所述修饰材料I的浓度为0.05～5mg/ml。
可选地，所述溶液I中，所述修饰材料I的浓度上限选自0.1、0.2、0.5、1、2、3、5mg/ml，下限选自0.05、0.1、0.2、0.5、1、2、3mg/ml。
可选地，所述溶液I的反应条件为：反应时间为4～24h，反应温度为0～35℃。
可选地，所述溶液I的反应时间上限选自6、8、10、15、16、20、24h；下限选自4、6、8、10、15、16、20h。
可选地，所述溶液I的反应温度为上限选自8、15、20、25、30、35℃；下限选自0、4、8、15、20、25℃。
可选地，所述溶液II的溶剂包括水。
可选地，所述溶液II中所述产物I和修饰材料II的质量比为0.05～1：0.01～1。可选地，所述溶液II中所述修饰材料II的浓度为：0.2～2mg/ml。
可选地，所述溶液II中所述修饰材料II的浓度上限选自：0.25、0.5、1、1.25、2mg/ml；下限选自0.2、0.25、0.5、1、1.25mg/ml
可选地，所述溶液II的反应条件为：反应时间为16～24h，反应温度为0～35℃。
可选地，所述溶液II的反应时间上限选自6、8、10、15、16、20、24h；下限选自4、6、8、10、15、16、20h。
可选地，所述溶液II的反应温度为上限选自8、15、20、25、30、35℃；下限选自0、4、8、15、20、25℃。
根据本申请的另一个方面，提供一种组合物，所述组合物包括上述任意一项所述的纳米复合物和/或上述任意一项所述的制备方法制备得到的纳米复合物的至少两种。
可选地，所述组合物包括中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物、卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物、金棒-克林霉素纳米复合物。
可选地，所述中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物、卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物、金棒-克林霉素纳米复合物的质量比为0.1～1：1～10：1～100：1～5。
可选地，所述中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物、卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物、金棒-克林霉素纳米复合物的质量比为0.5～1：1～3：1～20：1～5。
可选地，所述组合物包括介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束。
可选地，所述介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束的质量比为0.1～1：1～100：1～5。
可选地，所述介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束的质量比为0.6～1：1～10：1～5。
可选地，所述组合物包括介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束、中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物、IR780-聚乙二醇-黄芪多糖-甲硝唑纳米复合物。
可选地，所述介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束、中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物、IR780-聚乙二醇-黄芪多糖-甲硝唑纳米复合物的质量比为0.5～1：1～10：1～5：1～5：1～5：1～5。
可选地，所述组合物包括介孔SiO2-五羟色胺-聚丙烯酸纳米复合物、中空黑TiO2-γ-氨基丁酸-甘露寡糖二酸纳米复合物。
可选地，所述介孔SiO2-五羟色胺-聚丙烯酸纳米复合物、中空黑TiO2-γ-氨基丁酸-甘露寡糖二酸纳米复合物的质量比为1～5：1～10。
可选地，所述组合物包括中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物。
可选地，所述中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物的质量比为0.1～1：1～10：1～100。
可选地，所述中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物的质量比为0.1～1：1～2：1～5。
可选地，所述组合物包括中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、中空黑TiO2-Fe3O4-牛磺酸-聚乙二醇纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物。
可选地，所述中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、中空黑TiO2-Fe3O4-牛磺酸-聚乙二醇纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物的质量比为0.1～1：1～10：1～100：1～5。
可选地，所述中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、中空黑TiO2-Fe3O4-牛磺酸-聚乙二醇纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物的质量比为0.5～1：1～5：1～10：1～3。
可选地，所述组合物包括Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物、聚多巴胺-Mn-异丙肼纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物。
可选地，所述Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物、聚多巴胺-Mn-异丙肼纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物的质量比为0.1～1：1～100：1～10：1～10。
可选地，所述Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物、聚多巴胺-Mn-异丙肼纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物的质量比为0.5～1：1～5：1～3：1～3。
可选地，所述组合物包括Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、Gd-卟啉金属有机框架-卞星青霉素纳米复合物。
可选地，所述Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、Gd-卟啉金属有机框架-卞星青霉素纳米复合物的质量比为0.1～1：1～10。
可选地，所述组合物包括中空黑TiO2-Gd2O3-酞菁锌-环丙沙星纳米复合物、石墨烯@黑TiO2-姜黄素-链球菌特异性抗体复合纳米材料、中空黑TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-美沙拉嗪-麦芽糊精复合纳米材料。
可选地，所述组合物包括中空黑TiO2-Gd2O3-酞菁锌-环丙沙星纳米复合物、石墨烯@黑TiO2-姜黄素-链球菌特异性抗体复合纳米材料、中空黑TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-美沙拉嗪-麦芽糊精复合纳米材料地质量比为1～5：1～3：1～3。
根据本申请的另一个方面，提供一种如上述任意一项所述的纳米复合物和/或上述任意一项所述的制备方法制备得到的纳米复合物和/或上述任意一项所述的组合物作为肠道菌群和/或肠道微生物菌群代谢产物相关疾病调控药物的应用。
根据本申请的另一个方面，提供一种调控肠道微生物菌群和/或肠道微生物菌群代谢产物相关疾病的微生态纳米调节剂，所述微生态纳米调节剂包括权利要求上述任意一项所述的纳米复合物和/或根据上述任意一项所述的制备方法制备得到的纳米复合物和/或上述任意一项所述的组合物中的至少一种。
可选地，所述调控肠道微生物菌群中的肠道微生物包括益生菌、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、兼性厌氧菌、厌氧菌、致病菌、条件致病菌中的至少一种。
可选地，所述调控肠道微生物菌群中的肠道微生物包括双歧杆菌、乳酸杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌、厌氧球菌、芦笋梭菌、哈斯韦梭菌、生孢梭菌、格森埃希菌、彭氏变形杆菌、雷氏普罗、威登斯菌、迟缓爱德华氏菌、梭状芽胞杆菌、肠球菌、拟杆菌、梭杆菌、真杆菌、优杆菌、韦荣氏球菌、粪球菌、金色单胞菌、韦荣球菌、链球菌、丹毒丝菌、毛螺菌、柯林斯菌、罗斯伯里菌、毛霉菌、罗斯菌、瘤胃菌、阿克曼菌、布劳特氏菌、沙雷氏菌、钙乙酰不动杆菌、硫酸盐还原菌、幽门杆菌、沙门菌、空肠弯曲菌、分枝杆菌、李斯特菌、柔嫩梭菌、球形梭菌、厚壁菌、普雷沃氏菌、高罗氏菌、紫单胞菌、产丁酸菌、螺旋菌、白色念珠菌、志贺菌、克雷伯菌、卟啉菌、奇异菌、产肠毒素脆弱拟杆菌、硫酸盐还原菌、粪肠球菌(ROS)、蓝藻细菌、大肠埃希菌、分节丝状菌、草绿色链球菌、难辨梭菌、对沙门氏菌中的至少一种。
可选地，所述肠道微生物菌群代谢产物相关疾病包括心血管系统疾病、消化系统疾病、神经系统疾病、内分泌系统疾病、精神性疾病、炎症中的至少一种。
可选地，所述肠道微生物菌群代谢产物相关疾病包括动脉粥样硬化、炎症性肠病、肠癌、结直肠癌、肝癌、阿尔茨海默病、肥胖、糖尿病、营养不良、自闭、抑郁症、类风湿关节炎中的至少一种。
可选地，所述肠道微生物菌群代谢产物相关疾病的肠道微生物菌群代谢产物包括有害代谢产物和有益代谢产物。
可选地，所述有害代谢产物包括胆固醇、甘油三酯、胆汁盐、三甲胺、脂多糖、肽聚糖、丙二醛、亚硝酸盐、棕榈酰鞘磷脂、共轭亚油酸、对氨基苯甲酸、脆弱拟杆菌毒素、硫化氢、脂磷壁酸、血清素、犬尿氨酸、褪黑素、儿茶酚胺、组胺、乙酰胆碱、β-N-甲胺基-L-丙氨酸、β-淀粉样蛋白、丙酸咪唑、马尿酸盐、二甲胺、二甲基甘氨酸、肠毒素中的至少一种。
可选地，所述有益代谢产物包括短链脂肪酸、支链氨基酸、原儿茶酸、5-(3′,4′-二羟基苯基)-γ-戊内酯、谷氨酰胺、烟酸、亚油酸、γ-氨基丁酸、五羟色胺、牛磺酸中的至少一种。
可选地，所述短链脂肪酸包括乙酸、丙酸、丁酸中的至少一种。
可选地，所述支链氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸中的至少一种。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的纳米复合物，具有靶向肠道特定菌群、并与其结合的能力，可实现对目标肠道菌群及其代谢产物的调节，具有良好的作为微生态纳米调节剂的应用前景。
2)本申请所提供的组合物，各纳米复合物具有协同增效作用，具有良好的作为治疗动脉粥样硬化、内毒素诱导的肠癌肝、脂多糖诱导肝癌、阿尔茨海默病、肥胖症、糖尿病、抑郁症、类风湿关节炎、炎症性肠病等疾病的药物的应用前景。
2)本申请所提供的微生态纳米调节剂，是一种磁场、近红外光、超声波响应的纳米复合物，在上述物理信号刺激下会产生热或活性氧自由基。
3)本申请所提供的微生态纳米调节剂，能够抑制或清除肠道菌群有害代谢产物或有害组分，提高肠道菌群有益代谢产物，或抑制有害菌群过度生长，提高益生菌群比例，实现肠道菌群动态平衡。
4)本申请所提供的微生态纳米调节剂，能够调控肠道菌群，治疗或阻断肠道菌群代谢失衡导致的相关疾病发展进程。相关疾病包括但不限于脉粥样硬化、炎症性肠病、结直肠癌、胃癌、肝癌、阿尔茨海默病、肥胖、糖尿病、营养不良、自闭、抑郁症、类风湿关节炎。
5)本申请所提供的微生态纳米调节剂生物相容性好、制备方法简单易行，利于规模化生产与推广。
附图说明
图1：微生态纳米调节剂对肠道菌群及相关疾病调控示意图。
图2：纳米复合物透射电镜图，其中a)为中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、b)为介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、c)为Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、d)为IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束。
图3：实施例21所测定的实施例10制备的卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物光动力、声动力产活性氧性能。
图4：实施例32中动脉粥样硬化斑块油红染色图，其中a)为生理盐水对照组，b)为活性分子处理组，c)为纳米复合物的组合物处理组。
图5：实施例33中纳米复合物的组合物对内毒素诱导的肠癌肝转移模型的治疗作用，其中a)为生理盐水对照组、b)为活性分子对照组、c)为纳米复合物处理组。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。
如无特别说明，实施例中的原料均来自商业购买，各仪器均使用厂家推荐参数。
实施例中，使用透射电镜照片采用日本JEOL公司的JEOL2100 HR型透射电镜分析纳米复合物的微观形貌。使用Malvern公司的Nano ZS型纳米粒度及ZETA电位分析仪进行水合粒径与电势分析。采用Perkin Elmer公司的Lambda 950紫外-可见-近红外分光光度计对纳米复合物的紫外-可见-近红外光吸收进行表征。采用Thermo公司的Nicolet 6700红外光谱仪对纳米复合物的红外吸收进行分析。使用美国Agilent公司的1260型高效液相色谱仪对纳米复合物中搭载的活性成分进行分析。
实施例中，使用北京凯普林光电科技有限公司的DS2-11312-403型808nm、KA64HAMCA型1064nm激光器作为光热作用的激发光源。使用苏州好博医疗器械有限公司的HB810B超声治疗仪作为声动力治疗激发器。使用德国Optris公司的PI400型热成像仪对光热作用进行成像记录。采用Horiba公司的FL3-111荧光光谱仪分析纳米复合物的活性氧生成能力。采用Molecular devices公司的SpectraMax 190全波长酶标仪检测细胞毒性分析。采用PerkinElmer公司的IVIS Lumina XRMS Series III小动物活体成像仪对纳米复合物进行在体荧光成像。
本申请所述的室温为25℃。
实施例1：中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物的制备
参考文献ACS Nano 2010,4,5301–5313的方法制备中空白色TiO2纳米球。以硼氢化钠(NaBH4)为还原剂制备中空黑TiO2纳米球。具体方法为：称取白色TiO2纳米球1.0克、NaBH4粉末1.0克，室温下用研钵混合研磨30分钟，置入管式炉内，以每分钟升温10℃的速率在高纯Ar气氛下从室温升至350℃，加热120分钟。待反应物自然冷却后即可得到中空黑TiO2纳米球，将其分散至无水乙醇，10000转/分钟离心10分钟，重复3次，再分散至超纯水中，10000转/分钟离心10分钟，重复3次，以去除残留的NaBH4。将获得的中空黑TiO2纳米球(1.0克)分散到100毫升去离子水中，超声分散60分钟。取3,3-二甲基-1-丁醇0.5克，溶于中空黑TiO2纳米球分散液中，室温条件下搅拌反应24小时。反应结束后10000转/分钟离心10分钟，重复3次，以去除残留的3,3-二甲基-1-丁醇，获得包埋3,3-二甲基-1-丁醇的中空黑TiO2纳米球。将包埋3,3-二甲基-1-丁醇的中空黑TiO2纳米球(1.0克)重新分散于500毫升去离子水中，加入分子量为5000的聚乙二醇1.0克，继续室温下搅拌24小时。反应结束后10000转/分钟离心10分钟，重复3次，以去除残留的3,3-二甲基-1-丁醇、聚乙二醇，获得中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物，将获得的纳米复合物标记为1#样品，4℃下储存备用。
实施例2：介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物的制备
参考文献Nano Lett.2014,14,923-932方法制备介孔SiO2纳米粒子。取制备的介孔SiO2纳米粒子1.0克，分散于100毫升去离子水中，超声分散30分钟。取脂多糖结合蛋白0.1克，溶于介孔SiO2纳米粒子的分散液中，4℃条件下搅拌反应24小时。反应结束后12000转/分钟离心30分钟，重复3次，以去除游离的脂多糖结合蛋白，获得介孔SiO2-脂多糖结合蛋白纳米粒子。将获得的介孔SiO2-脂多糖结合蛋白纳米粒子(1.0克)分散于500毫升去离子水中，加入分子量为10000的壳聚糖0.1克，4℃条件下搅拌24小时。反应结束后12000转/分钟离心30分钟，重复3次，以去除游离的脂多糖结合蛋白与壳聚糖，获得介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物，将获得的纳米复合物标记为2#样品，4℃下储存备用。
实施例3：Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物的制备
取三氯化铁0.6克、4-羧基-苯基-卟吩0.2克，溶于300毫升二甲基甲酰胺中，超声30分钟助溶，使反应物完全溶解。取30毫升甲醇，加入到反应溶液中，继续超声30分钟助溶。将溶液转移到聚四氟乙烯反应釜中，在80℃加热反应24小时，样品冷却到室温后，在转速12000转/分钟条件下，离心20分钟，无水乙醇离心洗涤三次，冷冻干燥后获得Fe-卟啉金属有机框架材料。取Fe-卟啉金属有机框架材料0.3克分散于50毫升无水乙醇中，加入金银花总黄酮0.1克、洛伐他汀0.1克，室温搅拌24小时，将产物经溶解于12000转/分钟条件下，离心20分钟，无水乙醇离心洗涤三次。将反应产物经冷冻干燥后，获得Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物，标记为3#样品，4℃下储存备用。
实施例4：IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束的制备
取100毫克IR-780、300毫克巯基聚乙二醇(分子量5000)、200微升三乙醇胺溶于200毫升甲醇中，室温条件下搅拌反应24小时。反应结束后，将反应液转入截留分子量为2000道尔顿的透析袋中，在500mL甲醇溶液透析三次后，旋转蒸发甲醇，获得IR780-聚乙二醇纳米胶束。将获得的IR780-聚乙二醇纳米胶束(0.1克)分散到50毫升甲醇中，取甘露糖结合凝集素10毫克溶于甲醇溶液中，室温下搅拌4小时后，逐滴加入到10毫升去离子水中，继续搅拌30分钟。将反应产物经旋转蒸发后，获得IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束，标记为4#样品，4℃下储存备用。
实施例5：中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物的制备
取实施例1制备中空黑TiO2纳米球0.2克，分散到100毫升去离子水中，超声分散60分钟。取短链脂肪酸：乙酸、丙酸、丁酸各0.1克，溶于中空黑TiO2纳米球分散液中，室温条件下搅拌反应24小时。反应结束后10000转/分钟离心10分钟，重复3次，以去除残留的短链脂肪酸，获得负载多种短链脂肪酸的中空黑TiO2纳米球。将负载多种短链脂肪酸的中空黑TiO2纳米球(0.2克)分散于200毫升去离子水中，加入分子量为2000的聚丙烯酸0.2克，室温下搅拌24小时。反应结束后10000转/分钟离心10分钟，重复3次，以去除残留的聚丙烯酸以及被释放出的少量短链脂肪酸，获得中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物，将获得的纳米复合物标记为5#样品，4℃下储存备用。
实施例6：介孔SiO2-五羟色胺-聚丙烯酸纳米复合物的制备
取实施例2制备介孔SiO2 0.1克，分散到100毫升去离子水中，超声分散30分钟。取五羟色胺0.1克，溶于介孔SiO2分散液中，室温下搅拌24小时。搅拌结束后12000转/分钟离心20分钟，重复3次，以去除残留的五羟色胺，获得介孔SiO2-五羟色胺纳米粒子。将介孔SiO2-五羟色胺纳米粒子(0.1克g)分散于200毫升去离子水中，加入分子量为2000的聚丙烯酸0.1克，室温下搅拌24小时。搅拌结束后12000转/分钟离心20分钟，重复3次，以去除残留的聚丙烯酸与搅拌过程中释放出的少量五羟色胺，获得介孔SiO2-五羟色胺-聚丙烯酸纳米复合物，将获得的纳米复合物标记为6#样品，4℃下储存备用。
实施例7：中空黑TiO2-Fe3O4-牛磺酸-聚乙二醇纳米复合物的制备
参考文献Applied Catalysis B:Environmental 2018,221,235-242方法，制备中空黑TiO2-Fe3O4纳米粒子。取中空黑TiO2-Fe3O4纳米粒子0.5克，分散到100毫升去离子水中，超声分散60分钟。取牛磺酸0.2克，溶于中空黑TiO2-Fe3O4纳米粒子分散液中，室温下搅拌24小时。搅拌结束后10000转/分钟离心15分钟，重复3次，以去除残留的牛磺酸，获得中空黑TiO2-Fe3O4-牛磺酸纳米粒子。将中空黑TiO2-Fe3O4-牛磺酸纳米粒子(0.5克)分散于200毫升去离子水中，加入分子量为5000的聚乙二醇0.25克，室温下搅拌24小时。搅拌结束后10000转/分钟离心20分钟，重复3次，以去除残留的聚乙二醇与少量释放的牛磺酸，获得中空黑TiO2-Fe3O4-牛磺酸-聚乙二醇纳米复合物，标记为7#样品，4℃下储存备用。
实施例8：聚多巴胺-Mn-异丙肼纳米复合物的制备
将5毫升氨水(28～30％)、100毫升乙醇、200毫升去离子水混合，室温下搅拌30min，取盐酸多巴胺1克、醋酸锰0.1克，溶于50毫升离子水，然后逐滴加入到上述混合溶液中，室温下搅拌16小时。反应结束后，12000转/分钟离心15分钟，重复3次，去除残留的反应物，获得聚多巴胺-Mn纳米粒子。将聚多巴胺-Mn纳米粒子(0.5克)重新分散到300毫升去离子水中，加入0.1克异丙肼，4℃下搅拌16小时。10000转/分钟离心20分钟，重复3次，以去除多余的异丙肼，获得聚多巴胺-Mn-异丙肼纳米复合物，标记为8#样品，4℃下储存备用。
实施例9：羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物的制备
参考文献Acta Biomaterialia 2011,7,2769-2781制备羟基磷灰石纳米粒子。取制备的羟基磷灰石纳米粒子0.3克，分散到100毫升去离子水中，超声分散60分钟。取寡聚果糖、阿卡波糖各0.05克，溶于羟基磷灰石纳米粒子分散液中，室温下搅拌24小时。搅拌结束后10000转/分钟离心15分钟，重复3次，去除未吸附的寡聚果糖、阿卡波糖，获得羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物的制备，标记为9#样品，4℃下储存备用。
实施例10：卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物的制备
取实施例1制备中空黑TiO2纳米球0.2克，分散到100毫升去离子水中，超声分散60分钟。取卟啉0.05克，溶于中空黑TiO2纳米球分散液中，4℃条件下避光搅拌16小时。搅拌结束后10000转/分钟离心20分钟，重复3次，去除未吸附的卟啉，获得中空黑TiO2-卟啉。将中空黑TiO2-卟啉(0.2克)分散于200毫升去离子水中，加入氯霉素0.05克，4℃条件下避光搅拌16小时。搅拌结束后10000转/分钟离心20分钟，重复3次，以去除残留的氯霉素以及被释放出的少量卟啉，获得卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物，标记为10#样品，4℃下储存备用。
实施例11：金棒-克林霉素纳米复合物的制备
参考文献Biomaterials 2014,35,7058-7067制备金纳米棒。取制备的金纳米棒0.1克，分散到100毫升去离子水中，超声分散10分钟。取克林霉素0.01克，溶于金纳米棒分散液中，室温下搅拌24小时。搅拌结束后13000转/分钟离心30分钟，重复3次，去除未吸附的克林霉素，获得金棒-克林霉素纳米复合物，标记为11#样品，4℃下储存备用。
实施例12：IR780-聚乙二醇-黄芪多糖-甲硝唑纳米复合物的制备
取200毫克IR-780、400毫克巯基聚乙二醇(分子量5000)、400微升三乙醇胺溶于500毫升甲醇中，室温条件下搅拌反应24小时。反应结束后，将反应液转入截留分子量为5000道尔顿的透析袋中，在1000mL甲醇溶液透析三次后，旋转蒸发仪蒸干甲醇，获得IR780-聚乙二醇纳米胶束。将获得的IR780-聚乙二醇纳米胶束(0.2克)分散到100毫升乙醇中，取黄芪多糖10毫克、甲硝唑10毫克，溶于乙醇溶液中，室温下搅拌16小时后，逐滴加入到20毫升去离子水中，继续搅拌60分钟。将反应产物经旋转蒸发后，获得IR780-聚乙二醇-黄芪多糖-甲硝唑纳米复合物，标记为12#样品，4℃下储存备用。
实施例13，中空黑TiO2-γ-氨基丁酸-甘露寡糖二酸纳米复合物的制备
取实施例1制备中空黑TiO2纳米球0.5克，分散到200毫升去离子水中，超声分散60分钟。取γ-氨基丁酸、甘露寡糖二酸各0.05克，溶于中空黑TiO2纳米球分散液中，室温条件下避光搅拌24小时。搅拌结束后10000转/分钟离心20分钟，重复3次，去除未吸附的γ-氨基丁酸、甘露寡糖二酸，获得中空黑TiO2-γ-氨基丁酸-甘露寡糖二酸纳米复合物的制备，标记为13#样品，4℃下储存备用。
实施例14：黑TiO2-银-氯霉素纳米复合物
取实施例1制备的中空黑TiO2纳米粒子0.2克，分散于200毫升无水乙醇中，超声波分散60分钟。向溶液中分别加入200微升3-巯基丙基三甲氧基硅烷、500微升氨水，室温搅拌反应12小时。反应结束后，将反应溶液在12000转/分钟转速下离心30分钟，重复乙醇洗涤离心3次。将硅烷化的中空黑TiO2(0.2克)分散于100毫升乙二醇中，搅拌1小时，获得硅烷化的中空黑TiO2的乙醇溶液。取50毫克硝酸银、0.2毫升氨水加入到硅烷化的中空黑TiO2的乙醇溶液中，室温搅拌反应12小时。反应结束后，将反应溶液在12000转/分钟转速下离心30分钟，乙醇、去离子水重复洗涤离心3次，获得中空黑TiO2-Ag复合纳米粒子。将获得的中空黑TiO2-Ag复合纳米粒子(0.2克)分散到200毫升去离子水中，超声分散60分钟。取氯霉素0.01克，溶于中空黑TiO2-Ag复合纳米粒子分散液中，室温条件下避光搅拌24小时。搅拌结束后12000转/分钟离心20分钟，重复3次，去除未吸附的氯霉素，获得黑TiO2-银-氯霉素纳米复合物，标记为14#样品，4℃下储存备用。
实施例15：Gd-卟啉金属有机框架-卞星青霉素纳米复合物的制备
取醋酸钆0.1克、4-羧基-苯基-卟吩0.3克，溶于200毫升二甲基甲酰胺中，超声30分钟助溶，使反应物完全溶解。取50毫升甲醇，加入到反应溶液中，继续超声30分钟助溶。将溶液转移到聚四氟乙烯反应釜中，在100℃加热反应24小时，样品冷却到室温后，在转速12000转/分钟条件下，离心20分钟，无水乙醇离心洗涤三次，冷冻干燥后获得Gd-卟啉金属有机框架材料。取Gd-卟啉金属有机框架材料0.2克分散于50毫升无水乙醇中，加入卞星青霉素0.1克，室温搅拌24小时，将产物经溶解于12000转/分钟条件下，离心30分钟，无水乙醇离心洗涤三次。将反应产物经冷冻干燥后，获得Gd-卟啉金属有机框架-卞星青霉素纳米复合物，标记为15#样品，4℃下储存备用。
实施例16：中空黑TiO2-Gd2O3-酞菁锌-环丙沙星纳米复合物的制备
称取硝酸钆0.2克，加入到100毫升一缩二乙二醇的氢氧化钠溶液中(含氢氧化钠5毫克)，180℃下搅拌6小时，冷却到室温后，将反应溶液转移到截留分子量为3500的透析袋中，透析6次，每8小时换水1次。透析结束后，将反应液转移到250毫升烧杯中，逐滴加入10毫升钛酸四丁酯溶液(10毫克/毫升)，继续搅拌反应16小时，反应结束后在12000转/分钟转速下离心10分钟，获得中空TiO2-Gd2O3纳米复合物，经冷冻干燥获得固体粉末。称取Gd2O3-TiO2粉末0.2克、NaBH4粉末0.5克，室温下用研钵混合研磨30分钟，置入管式炉内，以每分钟升温10℃的速率在高纯Ar气氛下从室温升至350℃，加热240分钟。待反应物自然冷却后将其分散至无水乙醇，12000转/分钟离心10分钟，重复3次，再分散至超纯水中，12000转/分钟离心10分钟，重复3次，以去除残留的NaBH4。将获得的中空黑TiO2-Gd2O3(0.2克)分散到100毫升去离子水中，超声分散60分钟。取酞菁锌0.2克，溶于分散液中，室温条件下搅拌反应24小时。反应结束后12000转/分钟离心10分钟，重复3次，以去除残留的酞菁锌，获得包埋酞菁锌的中空黑TiO2-Gd2O3。将包埋酞菁锌的中空黑TiO2-Gd2O3(0.2克)重新分散于500毫升去离子水中，加入环丙沙星0.1克，继续室温下搅拌24小时。反应结束后12000转/分钟离心10分钟，重复3次，以去除残留的酞菁锌、环丙沙星，获得中空黑TiO2-Gd2O3-酞菁锌-环丙沙星纳米复合物，将获得的纳米复合物标记为16#样品，4℃下储存备用。
实施例17：石墨烯@黑TiO2-姜黄素-链球菌特异性抗体复合纳米材料制备
取石墨烯粉末10毫克分散于250毫升乙醇-水混混合溶液中(乙醇：水的体积比为＝1：4)，超声波分散2小时。取实施例1制备的3#黑TiO2纳米粒子粉末1克，分散到上述石墨烯溶液中，继续搅拌4小时。然后将反应溶液转入反应釜中，130℃反应4小时。反应产物经10000转/分钟转速下离心10分钟，再分散至超纯水中，10000转/分钟转速下离心10分钟，获得石墨烯@黑TiO2纳米材料。将获得的石墨烯@黑TiO2(0.2克)分散到100毫升去离子水中，超声分散60分钟。取姜黄素0.1克，溶于分散液中，室温条件下搅拌反应24小时。反应结束后12000转/分钟离心10分钟，重复3次，以去除残留的姜黄素，获得石墨烯@黑TiO2-姜黄素。将石墨烯@黑TiO2-姜黄素(0.2克)重新分散于100毫升去离子水中，加入分子量为2000的氨基-聚乙二醇-羧基0.1克，继续室温下搅拌24小时，反应结束后12000转/分钟离心10分钟，重复3次，获得聚乙二醇修饰的石墨烯@黑TiO2-姜黄素。取0.1克碳二亚胺、0.1克N-羧基琥珀酰亚胺对0.2克的聚乙二醇修饰的石墨烯@黑TiO2-姜黄素中的聚乙二醇羧基进行活化，加入10微克自厌氧消化链球菌荚膜多糖单克隆抗体，在4℃下反应24小时，获得石墨烯@黑TiO2-姜黄素-链球菌特异性抗体复合纳米材料，标记为17#样品，4℃下储存备用。
实施例18：中空黑TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-美沙拉嗪-麦芽糊精复合纳米材料的制备
取实施例1制备的中空黑TiO2 0.1克，分散到100毫升去离子水中，超声波分散30分钟。然后依次加入20毫克/毫升的氯化钇(YCl3)9毫升、氯化镱(YbCl3)1毫升、氯化铥(TmCl3)0.1毫升。再加入20毫克/毫升的柠檬酸钠水溶液10毫升和10毫克/毫升的氟化钠(NaF)水溶液40毫升，搅拌1小时。之后将混合溶液放入反应釜，在160℃下，水热反应2小时。反应结束后，将产物离心水洗数次，获得中空黑TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+。将制备的中空黑TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+纳米材料0.1克，分散于100mL乙醇中。加入美沙拉嗪0.1克，室温搅拌24小时后12000转/分钟离心15分钟，去除多余的美沙拉嗪。将中空黑TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-美沙拉嗪0.1克分散在100毫升去离子水中，加入麦芽糊精0.01克，室温搅拌24小时后12000转/分钟离心20分钟，去除多余的麦芽糊精，获得中空黑TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-美沙拉嗪-麦芽糊精复合纳米材料，标记为18号样品，4℃下储存备用。
实施例19：纳米复合物的理化性能表征
采用透射电子显微镜、纳米粒度及ZETA电位分析仪(Malvern型号：Nano ZS型)、紫外-可见-近红外分光光度计(Perkin Elmer型号：Lambda 950)、红外光谱仪(Thermo型号：Nicolet 6700)、对实施例1～18制备的样品进行理化性能表征。以实施例1～4制备的中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物(a)、介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物(b)、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物(c)、IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束(d)的透射电镜结果为典型分析，它们的透射电镜照片分别如图2中a)、b)、c)和d)所示。由图2可知，所制备的中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物的粒径约100～150纳米，中空结构约70～120纳米、壳层厚度20～30纳米，具有明显的孔道结构。制备的介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物粒径约150纳米，具有明显的SiO2骨架与孔状结构。Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物的粒径约50纳米。IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束的粒径约5纳米。所制备的纳米复合物的水合粒径结果与电镜结果一致。紫外-可见-近红外与红外光谱结果显示，纳米复合物光谱吸收峰中含有所负载的活性组分分子典型吸收峰，表面活性分子被成功地负载到纳米粒子内或吸附到纳米粒子表面。
实施例20：纳米复合物的药物搭载率与体外药物释放
以实施例5制备的中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物为典型代表，取实施例5制备过程中的离心上清液，通过高效液相色谱仪检测上清液中卟啉的含量。短链脂肪酸搭载率＝(反应中加入的短链脂肪酸总量-离心上清液中短链脂肪酸的质量)/纳米复合物质量×100％。结果显示，中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物中，短链脂肪酸的搭载率为20％。
实施例21：纳米复合物光热、光动力、声动力性能
以实施例10制备的卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物为典型代表，对纳米复合物的光热、光动力、声动力性能进行体外测试。
将卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物分散于去离子水中，配置为100微克/毫升的分散液。取1毫升转移到比色皿中，使用波长为808纳米、功率密度为1瓦/平方厘米的近红外激光照射纳米复合物分散液，光照持续10分钟。采用热成像仪记录纳米复合物的温度变化，绘制辐照时间-温度曲线，根据文献Adv.Healthcare Mater.2015,4,1526–1536报道的方法计算纳米复合物的光热转换效率，结果显示，卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物的光热转化效率为50.0％。
DPBF(1,3-二苯基异苯并呋喃)是常用的检测单线态氧的荧光探针，与单线态氧特异性反应后荧光强度减弱，因此其荧光强度可以间接反应出单线态氧产生的多少。将卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物分散在5毫升乙醇溶液中，使终浓度为100微克/毫升，将20微升含有DPBF(1.5微克/毫升)的DMSO加入到上述纳米复合物溶液中，取纳米复合物分散液各1毫升，分别转移到3只比色皿中，分别使用功率为1瓦/平方厘米的808nm近红外光、1064nm近红外光、1MHz超声波照射含DPBF的乙醇溶液、卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物溶液10min，用荧光光谱仪每隔1min检测各组荧光强度。结果如图3所示，乙醇溶液组中DPBF的荧光强度基本保持不变，卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物组中DPBF的荧光强度随着光照、超声照射的时间增加而下降，说明卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物在808nm近红外光、1064nm近红外光、1MHz超声波照射下可产生单线态氧，具有良好的光动力、声动力性能。
实施例22：纳米复合物体外清除肠道菌群有害代谢产物
以实施例2～3制备的介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物为典型，分析纳米复合物在体外对肠道有害代谢产物脂多糖、亚硝酸盐的清除能力。将以上样品分别配制成200微克/毫升的分散液100毫升。搅拌状态下，向2～3#样品中分别加入20微克脂多糖、亚硝酸盐，继续搅拌24小时。每隔2小时，取上清液1毫升，采用12000转/分钟离心30分钟后，采用高效液相色谱方法检测上清液的中的脂多糖、亚硝酸盐的含量，结果显示，随着搅拌时间的延长，上清液中的脂多糖、亚硝酸盐的含量越来越低，说明伴随着搅拌时间的延长，2～3#纳米复合物分别对脂多糖、亚硝酸盐具有良好的吸附作用，最大吸附量(纳米复合物中吸附的有害产物量/溶液中有害产物量添加量×100％)分别为20.2％、25.7％。
实施例23：纳米复合物对目标菌种的体外靶向作用
以实施例10制备的卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物(10#)对大肠埃希菌、实施例11制备的金棒-克林霉素纳米复合物(11#)对厌氧球菌、实施例14制备的黑TiO2-银-氯霉素纳米复合物(14#)对沙门氏菌与实施例15制备的Gd-卟啉金属有机框架-卞星青霉素纳米复合物(15#)对分节丝状菌的靶向作用为典型。
取牛肉膏2.5克、酪蛋白水解物8克、淀粉0.75克、琼脂6克，加入500毫升去离子水，加热煮沸，待冷却至60℃时倒入培养皿中，铺板40块。待培养基自然晾干后，分别吸取0.1毫升稀释好的大肠埃希菌、厌氧球菌、沙门氏菌、分节丝状菌(103菌落形成单位/毫升)，均匀涂布于培养板中，每种菌种涂板10块，培养48小时。取含有200毫克/毫升10、11、14、15#样品的分散液各2毫升，分别加入到含有大肠埃希菌、厌氧球菌、沙门氏菌、分节丝状菌的培养板中，每个样品重复5块培养板。以未修饰抗生素的卟啉-中空黑TiO2、金纳米棒、黑TiO2-银以及Gd-卟啉金属有机框架纳米复合物作为非靶向对照组，以对等浓度与体积分别加入到含有大肠埃希菌、厌氧球菌、沙门氏菌、分节丝状菌的培养板中，每个样品重复5块培养板。将培养板置于摇床上培养4小时后，吸去纳米粒子复合物分散液，每块培养板用磷酸盐缓冲液轻轻润洗3次后，继续培养24小时。将菌落收集到离心管中，加入盐酸/硝酸混合溶液，80℃消解6小时，使用电感耦合等离子体发射光谱仪对细菌消解液中的钛、金、银、钆含量。结果显示，经抗生素氯霉素、克林霉素、卞星青霉素修饰后的纳米复合物对大肠埃希菌、厌氧球菌、沙门氏菌、分节丝状菌具有明显的靶向作用，能够增加纳米复合物在细菌表面的富集，以未经抗生素修饰的纳米复合物在细菌中的富集量为1，经抗生素氯霉素、克林霉素、卞星青霉素修饰后的纳米复合物在大肠埃希菌、厌氧球菌、沙门氏菌、分节丝状菌中的富集量分别为1.9、2.3、1.8、3.4。
实施例24：纳米复合物体外促进益生菌的生长
以实施例9制备的羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物为典型。
取牛肉膏2.0克、蛋白胨2.0克、酵母膏2.0克、番茄汁30.0克、葡萄糖2克、吐温0.1毫升、碳酸钙3.0克、溴甲酚绿0.02克、琼脂4克，溶解于200毫升去离子水中。加热煮沸，待冷却至60℃时加入1.0克羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物，以不加任何纳米复合物的培养基作为对照组。在121℃高压灭菌15分钟，冷却后至50℃时，取20毫升培养基倒入无菌培养皿中，铺板20块。待培养基自然晾干后，分别吸取0.1毫升稀释好的乳酸杆菌悬液(103菌落形成单位/毫升)，均匀涂布于含有纳米复合物、不含纳米复合物的培养板中，厌氧培养箱37℃培养48小时。
取蛋白胨7.5克、酵母膏粉1.0克、葡萄糖10.0克、可溶性淀粉0.5克、氯化钠2.5克、半胱氨酸0.25克、吐温-80 1.0毫升、肝粉0.3克、琼脂15.0克，加入300毫升去离子水、200毫升西红柿浸出液，将pH调至6.8±0.2。加热煮沸，待冷却至60℃时加入1.0克羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物，以不加任何纳米复合物的培养基作为对照组。在121℃高压灭菌15分钟，冷却后至50℃时，取20毫升培养基倒入无菌培养皿中，铺板20块。待培养基自然晾干后，分别吸取0.1毫升稀释好的双歧杆菌悬液(103菌落形成单位/毫升)，均匀涂布于含有纳米复合物、不含纳米复合物的的培养板中，厌氧培养箱37℃培养48小时。
菌落计数结果显示，1.0克羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物对体外培养的乳酸杆菌、双歧杆菌具有明显的生长促进作用。与不添加纳米复合物的对照组相比，羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物对乳酸杆菌的生长促进率为148.6±10.3％，对双歧杆菌的生长促进率为156.1±8.7％。
实施例25：纳米复合物体外抑制肠道条件致病菌生长
以实施例10制备的卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物(10#)对大肠埃希菌、实施例11制备的金棒-克林霉素纳米复合物(11#)对厌氧球菌、实施例14制备的黑TiO2-银-氯霉素纳米复合物(14#)对沙门氏菌与实施例15制备的Gd-卟啉金属有机框架-卞星青霉素纳米复合物(15#)分节丝状菌的抑制作用为典型。
取牛肉膏10克、酪蛋白水解物32克、淀粉3克、琼脂24克，加入2400毫升去离子水，加热煮沸，待冷却至60℃时将培养基等分为6份，每份400毫升。其中4份培养基中分别加入1.0克10#、11#、14#、15#样品，1份加入与样品等量的氯霉素，1份不加任何纳米粒子或氯霉素的培养基作为空白对照组，铺板360块。待培养基自然晾干后，分别吸取0.1毫升稀释好的大肠埃希菌、厌氧球菌、沙门氏菌、分节丝状菌(103菌落形成单位/毫升)，均匀涂布于相应培养板中，每种菌种涂板20块，培养24小时。每个处理组分别取出10块板，使用1瓦/平方厘米的808纳米近红外光照射10分钟。照射结束后继续培养24小时。以无光照的空白对照组菌落的形成率为100％。如下表1所示，在无光照情况下的10#、11#、14#、15#组、等量氯霉素组以及光照条件下的空白对照组对大肠杆菌、厌氧球菌、沙门氏菌、分节丝状菌的抑制率非常低，无明显抑制作用。在近红外光照条件下的10#、11#、14#、15#样品对肠道条件致病菌体外生长具有显著地抑制作用。
表1.各处理组对致病菌生长的抑制作用
Figure BDA0002733257800000171
Figure BDA0002733257800000181
实施例26：纳米复合物的细胞毒性
采用噻唑蓝比色法对实施例1～15中制备的1#～15#纳米复合物的体外细胞毒性进行检测，具体方法如下：
以正常人肠上皮细胞HIEC、人肠微血管内皮细胞HIMEC、人正常肝细胞L-02、小鼠巨噬细胞RAW 264.7为研究对象，分别将细胞密度调为3×104个/mL，每孔吸取100μL细胞悬浮液接种于96孔板上，共种板180块，每种纳米复合物对每种细胞的毒性实验分别重复3块板。在37℃、5％CO2的环境下培养24h。使用完全DMEM培养液将1#～15#纳米复合物配置成浓度为0～300微克/毫升分散液，用纳米复合物培养液更换每孔原有的培养液，再孵育24h。向每孔加入10微升的噻唑蓝溶液(5毫克/毫升)，继续孵育4小时。吸出每孔中的溶液，加入150微升二甲基亚砜，将96孔板置于酶标仪上震荡10min以充分溶解甲瓒晶体。使用酶标仪在550纳米处检测每孔的吸光度，计算细胞存活率。结果显示，当浓度在0～300微克/毫升范围内时，实施例1～15所制备的1#～15#纳米复合物样品的所有处理组的细胞活性都保持在85％以上，可见本申请纳米复合物具有良好的生物相容性。
实施例27：纳米复合物的在体毒性评估
取实施例1～15制备的1#～15#纳米复合物，分散于生理盐水中，配制成200微克/毫升的分散液，高温灭菌待用。取健康的4周龄昆明小鼠576只，随机分为16组，即1#～15#纳米复合物以及生理盐水对照组，每组36只小鼠。各组分别尾静脉注射200微升复合纳米材料以及生理盐水。观察并记录动物在给药后24、48、72小时的急性毒症状及程度。在尾静脉给药24、48、72小时后，每组分别取6只小鼠处死，测定血常规、肝肾功能相关的血清生化指标、并对脑、心、肝、脾、肾、肺、肠等脏器进行组织切片，分别采用伊红-美蓝染色法、脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法对组织切片进行分析，评估主要脏器的炎性损伤以及组织细胞凋亡情况。同时将部分器官通过盐酸-硝酸混合溶液消解后，采用电感耦合等离子体发射光谱仪对器官内的纳米复合物含量进行分析。其余小鼠继续饲养30、60、90天后处死，继续分析血常规、血清生化指标、器官损伤及纳米复合物的在器官内的分布情况。结果显示，实施例1～15制备的1#～15#纳米复合物，具有良好地体内生物相容性，尾静脉给药小鼠24、48、72小时以及30、60、90天后，对小鼠血液以及主要器官没有明显的影响或炎症性改变。尾静脉给药的24、48、72小时内，纳米复合物主要分布在小鼠肝脏、脾脏等器官，尾静脉给药30天后，纳米复合物在肝脏、脾脏的积累开始下降，两种脏器种纳米复合物的含量分别为给药24小时的80.0±7.1％、83.2±8.1％，60天后肝脏、脾脏的纳米复合物含量继续下降，含量分别为给药24小时的51.0±8.3％、43.2±10.7％，90天后肝脏、脾脏的纳米复合物含量大幅下降，含量分别为给药24小时的11.0±9.1％、13.2±10.3％。
实施例28：纳米复合物体内经口给药的体内分布与代谢
取实施例1～15制备的1#～15#纳米复合物，分散于生理盐水中，配制成500微克/毫升的分散液，高温灭菌待用。取健康的4周龄昆明小鼠160只，随机分为16组，即1#～15#纳米复合物以及生理盐水对照组，每组10只小鼠。各组分别经口给药200微升复合纳米材料以及生理盐水。观察并记录动物在给药后72小时内的急性毒性症状及程度。在给药72小时内，按照时间顺序收集小鼠的粪便，以4小时内粪便为一组集合，使用盐酸-硝酸混合溶液消解，采用电感耦合等离子体发射光谱仪对粪便内的纳米复合物含量进行分析。结果显示，纳米复合物给药8～20小时后，粪便中可检测出纳米复合物元素，总含量与经口给药量接近。在给药24～72小时，粪便中纳米复合物元素含量与生理盐水对照组相当，说明经口给药后，纳米复合物在24小时内基本能够排出体外。72小时后将小鼠处死测定血常规、肝肾功能相关的血清生化指标、并对脑、心、肝、脾、肾、肺、肠等脏器进行组织切片，分别采用伊红-美蓝染色法、脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法对组织切片进行分析，评估主要脏器的炎性损伤以及组织细胞凋亡情况。同时将部分器官通过盐酸-硝酸混合溶液消解后，采用电感耦合等离子体发射光谱仪对器官内的纳米复合物含量进行分析。结果显示，实施例1～15制备的1#～15#纳米复合物，经口给药具有良好地体内生物相容性，对小鼠血液以及主要器官没有明显的影响或炎症性改变。经口给药72小时后，在小鼠的主要脏器内纳米复合物元素含量极低，与生理盐水对照组相当，说明纳米复合物经口给药安全性高，不会积累到主要脏器。
实施例29：纳米复合物在体促进肠道益生菌生长
以实施例9制备的羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物(9#样品)为典型。将9#样品分散于生理盐水中，配制成500微克/毫升的分散液，同时配置等浓度的羟基磷灰石分散液、寡聚果糖-阿卡波糖溶液，高温灭菌待用。取健康的4周龄昆明小鼠200只，随机分为4组，每组50只。即9#样品组、羟基磷灰石对照组、寡聚果糖/阿卡波糖对照组、生理盐水对照组。各组分别经口给药200微升。分别在给药0、6、12、18、24小时后，将小鼠处死，取出肠道内食物，分散到无菌生理盐水中摇匀后静置。取部分上清液使用超声波处理后，采用细菌RNA抽取试剂盒提取肠道菌群RNA，采用PCR对肠道内乳酸杆菌和双歧杆菌的16SrRNA进行扩增分析。结果显示，与对照组相比(益生菌含量为100％)，羟基磷灰石组对乳酸杆菌和双歧杆菌均没有促进作用，寡聚果糖-阿卡波糖组对乳酸杆菌和双歧杆菌具有一定的促进作用，两种益生菌的含量分别为115±10.3％、120±12.3％，9#样品组中，乳酸杆菌和双歧杆菌含量分别为128±11.2％、135±13.3％，表明纳米复合物能够在体大幅促进肠道益生菌乳酸杆菌和双歧杆菌生长。
实施例30：纳米复合物在体抑制肠道条件致病菌生长
以实施例10制备的10#样品卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物(10#)为典型代表。将10#样品分散于生理盐水中，配制成500微克/毫升的分散液，同时配置等浓度的卟啉-中空黑TiO2分散液、等浓度的氯霉素溶液，高温灭菌待用。取健康的4周龄昆明小鼠200只，随机分为4组，每组50只。即10#样品组、卟啉-中空黑TiO2对照组、氯霉素对照组、生理盐水对照组。各组分别经口给药200微升。给药2小时后，给与小鼠腹部808纳米近红外光照射10分钟，功率密度1瓦/平方厘米，照射结束后1、6、12、18、24小时后，将小鼠处死，取出肠道内食物，分散到无菌生理盐水中摇匀后静置。取部分上清液使用超声波处理后，采用细菌RNA抽取试剂盒提取肠道菌群RNA，采用PCR对肠道内大肠埃希菌的16SrRNA进行扩增分析。结果显示，与对照组相比(大肠埃希菌含量为100％)，氯霉素组对大肠埃希菌无显著地抑制作用，大肠埃希菌含量约为93.1±10.3％，卟啉-中空黑TiO2对照组对大肠埃希菌有抑制作用，大肠埃希菌含量为83.1±12.2％，10#样品对大肠埃希菌具有显著抑制，大肠埃希菌含量仅为45.1±13.1％。表明制备的纳米复合物能够在体抑制肠道特异性抑制肠道条件致病菌的生长。
实施例31：纳米复合物对目标肠道菌群的成像
以实施例10制备的10#样品卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物典型代表。将10#样品分散于生理盐水中，配制成500微克/毫升的分散液，同时配置等浓度的卟啉-中空黑TiO2分散液，高温灭菌待用。取健康的4周龄昆明小鼠30只，随机分为3组，每组10只。即10#样品组、卟啉-中空黑TiO2对照组、生理盐水对照组。各组分别经口给药200微升。给药2、4、6、8、12、16、24小时后，采用小动物活体成像仪对小鼠进行荧光成像。结果显示，生物盐水组小鼠腹部无荧光信号，卟啉-中空黑TiO2组、10#样品均具有荧光信号。与卟啉-中空黑TiO2组相比，10#样品的荧光强度明显提高，并且腹部荧光成像时间明显延长，在给药2～16小时均有明显荧光信号，而卟啉-中空黑TiO2组给药8小时后荧光强度开始减弱，16小时无荧光信号。结果表明，所制备的纳米复合物对体内目标菌群具有明显的靶向作用。
实施例32：纳米复合物的组合物对动脉粥样硬化模型的治疗
以实施例1制备的中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物(1#样品)、实施例9制备的羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物(9#)样品、实施例10制备的卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物(10#样品)、实施例11制备的金棒-克林霉素纳米复合物(11#样品)为典型代表。将1#、9#、10#、11#样品分散于生理盐水中，配制成500微克/毫升的分散液，同时配置等浓度的3,3-二甲基-1-丁醇溶液，高温灭菌待用。取ApoE－/－小鼠18只，将小鼠随机分为三组，分别为生理盐水对照组、3,3-二甲基-1-丁醇处理组、纳米复合物处理组(1#、9#、10#、11#添加质量比为1：1：1：1)。参考文献Biomaterials 2017,143,93-108方法高脂食物饲养4周后，每天经口分别给药各组小鼠100微升生理盐水、3,3-二甲基-1-丁醇、纳米复合物(1#、9#、10#、11#样品)，给药2小时后，给与小鼠腹部近红外光照射10分钟，功率密度1瓦/平方厘米，继续饲养12周，构建动脉粥样硬化模型及治疗组。12周后，分别抽取小鼠血液，检测三甲胺、氧化三甲胺及血脂含量，结果显示，与生理盐水对照组、3,3-二甲基-1-丁醇处理组相比，纳米复合物组小鼠的三甲胺、氧化三甲胺、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇均表现出显著地下降。将小鼠处死，取主动脉进行油红染色分析，结果如图4所示，生理盐水对照组主动脉有明显的动脉粥样硬化斑块(图4a)，3,3-二甲基-1-丁醇处理组的斑块有明显减小趋势(图4b)，纳米复合物组的主动脉未见明显油红染料染色(图4c)，表明所制备的1#、9#、10#、11#样品联合给药能够明显地阻滞小鼠动脉粥样硬化斑块的形成。
实施例33：纳米复合物的组合物对内毒素诱导的肠癌肝转移模型的治疗
以实施例2制备的介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物(2#样品)、实施例3制备的Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物(3#样品)、实施例4制备的IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束(4#样品)为典型。
取4周龄Balb/c雄性小鼠30只，分别腹腔注射内毒素(25毫克/公斤体重)，每周注射3次后，给药4％水合氯醛麻醉小鼠，无菌环境下腹正中切口开腹，将内毒素处理的荧光素酶标记的小鼠结肠癌细胞C26(1×106个/毫升)经小鼠脾脏注入体内，结扎脾门并将脾脏切除后，缝合腹部。将小鼠随机分为3组，每组10只，分别为生理盐水对照组、脂多糖结合蛋白-金银花总黄酮-甘露糖结合凝集素联合给药对照组(脂多糖结合蛋白、金银花总黄酮、甘露糖结合凝集素添加质量比为1：1：1)、2-3-4#样品联合给药对照组。将2#、3#、4#样品分(2#、3#、4#添加质量比为1：1：1)散于生理盐水中，配制成500微克/毫升的纳米复合物分散液，同时同等浓度的脂多糖结合蛋白-金银花总黄酮-甘露糖结合凝集素溶液(活性分子对照组)，高温灭菌后分别经口给药各组小鼠100微升生理盐水、活性分子、纳米复合物(2#、3#、4#样品)，每天间隔12小时给药1次，给药2小时后，给与小鼠腹部808纳米近红外光照射10分钟，功率密度1瓦/平方厘米，连续给药15天。每天采用小动物活体成像仪对小鼠对肝脏部位肿瘤进行荧光成像，观察肿瘤生长情况。第15天荧光成像结果如图5所示，5a为生理盐水对照组、5b为活性分子对照组、5c为纳米复合物处理组。15天后将小鼠处死，取出肝脏部位肿瘤测量肿瘤大小，并进行苏木精/伊红染色的组织切片分析。结果显示，与生理盐水对照组(肿瘤平均体积1.5±0.4平方厘米)以及活性分子对照组(肿瘤平均体积1.2±0.6平方厘米)相比，纳米复合物处理组(肿瘤平均体积0.3±0.7平方厘米)能够显著的抑制内毒素诱导的肠癌肝转移。
实施例34：纳米复合物的组合物对脂多糖诱导肝癌模型的治疗
以实施例2制备的介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物(2#样品)、实施例3制备的Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物(3#样品)、实施例4制备的IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束(4#样品)、实施例5制备的中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物(5#样品)、实施例9制备的羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物(9#)、实施例12制备的IR780-聚乙二醇-黄芪多糖-甲硝唑纳米复合物(12#)为典型。将2#、3#、4#、5#、9#、12#样品分散于生理盐水中，配制成200微克/毫升的纳米复合物分散液(纳米复合物组，2#、3#、4#、5#、9#、12#样品质量比1：1：1：1：1：1)，同时配制同等浓度的脂多糖结合蛋白、金银花总黄酮、甘露糖结合凝集素溶液、短链脂肪酸、寡聚果糖-阿卡波糖、黄芪多糖(活性分子对照组质量比1：1：1：1：1：1)，灭菌待用。
取4周龄Balb/c雄性小鼠30只，随机分为3组，每组10只。分别是生理盐水对照组、活性分子对照组、纳米复合物组。分别给予小鼠腹腔注射内毒素(0.1毫克/公斤体重)，连续注射16周。内毒素注射期间，每天给与三组小鼠经口给药200微升生理盐水、活性分子、纳米复合物，每天间隔12小时给药1次，给药2小时后，给与小鼠腹部1064纳米近红外光照射10分钟，功率密度1瓦/平方厘米，连续给药16周。16周后将小鼠处死，取出肝脏，分析病灶数量与肿瘤大小，并进行苏木精/伊红染色的组织切片分析。结果显示，与生理盐水对照组(肝细胞癌肿瘤数量12个，平均直径4±2毫米)以及活性分子对照组(肝细胞癌肿瘤数量8个，平均直径3±2毫米)相比，纳米复合物处理组(肝细胞癌肿瘤数量3个，平均直径2±1.2毫米)能够显著的抑制内毒素诱导的原发性肝细胞癌的产生。
实施例35：纳米复合物的组合物对阿尔茨海默病的治疗
以实施例6制备的介孔SiO2-五羟色胺-聚丙烯酸纳米复合物(6#)、实施例13中空黑TiO2-γ-氨基丁酸-甘露寡糖二酸纳米复合物(13#)为典型。将6#、13#样品(质量比1：1)分散于生理盐水中，配制成500微克/毫升的纳米复合物分散液(纳米复合物组)，同时配制同等浓度的五羟色胺、γ-氨基丁酸、甘露寡糖(活性分子对照组)，灭菌待用。
取8周龄APP/PS1双转基因雄性小鼠(阿尔茨海默病小鼠模型)30只，随机分为三组，分别是生理盐水对照组、活性分子对照组、纳米复合物组。每天给与三组小鼠经口给药200微升生理盐水、活性分子、纳米复合物，每天间隔12小时给药1次，连续给药36周，给药后2小时，给与小鼠腹部1瓦/平方厘米的808纳米近红外光照射。每2周对通过水迷宫实验评估小鼠的学习与记忆能力，水迷宫实验显示，随着治疗时间的延长，与正常小鼠(26.5±2.1秒)、对照组(63.8±9.5秒)和活性分子组(51.2±6.3秒)相比，纳米复合物组的平均逃避潜伏期缩短(31.2±6.7秒)，表明阿尔茨海默病小鼠经过治疗后，学习与记忆能力得到显著改善。取小鼠的海马组织，使用蛋白抽提试剂盒取组织裂解液，采用酶联免疫吸附法检测海马组织中可溶性及难溶性β-淀粉样蛋白，采用western-blot分析Tau蛋白磷酸化。结果显示，与对照组和活性分子组相比，纳米复合物组的β-淀粉样蛋白表达显著下降，并且Tau蛋白磷酸化水平受到抑制。所制备的纳米复合物对阿尔茨海默病模型小鼠具有治疗作用。
实施例36：纳米复合物的组合物对抑制肥胖动物体重增长
以实施例1制备的中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物(1#样品)、实施例2制备的介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物(2#样品)、实施例制备的Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物(3#样品)为典型。将1#、2#、3#样品(质量比1：1：1)分散于生理盐水中，配制成500微克/毫升的纳米复合物分散液(纳米复合物组)，同时配制同等浓度的3,3-二甲基-1-丁醇、脂多糖结合蛋白、金银花总黄酮(活性分子对照组)，灭菌待用。
取40只4周龄健康昆明小鼠，其中30只给予高脂饲料(含20％蛋白、45％脂肪、35％碳水化合物)，饲养12周末。其余10只常规饲料喂养。每天称小鼠体重、测量腹围。当高脂喂养小鼠体重与腹围大于常规饲料喂养的20％时，认定为肥胖模型。将肥胖模型小鼠随机分为3组，分别为生理盐水对照组、活性分子对照组、纳米复合物组。继续给与高脂饲料喂养16周，喂养期间三组小鼠每天分别经口给药200微升生理盐水、活性分子、纳米复合物，每天间隔12小时给药1次，给药2小时后，给与小鼠腹部1064纳米近红外光照射10分钟，功率密度1瓦/平方厘米。每天称量小鼠体重，喂养结束后，取小鼠血液检测血常规、肝肾功能、血脂血糖水平。结果显示，与生理盐水组相比，纳米复合物组小鼠体重与腹围分别降低为生理盐水组的80.1±2.5％、83.5±5.5％，具有统计学差异。甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白等水平均有不同程度下降，具有统计学差异。
实施例37：纳米复合物的组合物对糖尿病模型的治疗
以实施例1制备的中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物的制备(1#)、实施例2制备的介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物(2#)、实施例7制备的中空黑TiO2-Fe3O4-牛磺酸-聚乙二醇纳米复合物(7#)、实施例9制备的羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物为典型。将1#、2#、7#、9#样品(质量比1：1：1：1)分散于生理盐水中，配制成500微克/毫升的纳米复合物分散液(纳米复合物组)，同时配制同等浓度的3,3-二甲基-1-丁醇、脂多糖结合蛋白、牛磺酸、寡聚果糖-阿卡波糖(活性分子对照组)，灭菌待用。
取40只5周龄雄性C57BL/6J小鼠，将小鼠随机分为4组，每组10只。取其中的3组，每天高脂饲料(含20％蛋白、45％脂肪、35％碳水化合物)喂养1周后，连续5天注射链脲佐菌素，注射剂量每天50毫克/公斤体重，继续高脂饲料喂养5周。同时，取剩余的1组小鼠，每天给与正常饲料喂养。当空腹血糖水平高于12摩尔/升，并且胰岛素抵抗指数显著高于正常喂养小鼠时，认定为2型糖尿病小鼠建模成功。将糖尿病模型小鼠随机分为3组，分别为生理盐水对照组、活性分子对照组、纳米复合物组。每天分别经口给药200微升生理盐水、活性分子、纳米复合物，每天间隔12小时给药1次，给药2小时后，给与小鼠腹部磁铁作用2小时(磁场强度为0.4特斯拉)，连续给药、磁场作用16周。每天取小鼠血液检测血常规、肝肾功能、血脂血糖水平。结果显示，与生理盐水组相比，纳米复合物组小鼠血脂血糖水平显著降低，平均值为9.1±0.2摩尔/升，具有统计学意义。以上结果显示，制备的纳米复合物具有治疗2型糖尿病小鼠的效果。
实施例38：纳米复合物的组合对抑郁症模型的治疗
以实施例3制备的Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮--洛伐他汀纳米复合物(3#)、实施例5制备的中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物(5#)、实施例8制备的聚多巴胺-Mn-异丙肼纳米复合物(8#)、实施例9制备的羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物(9#)为典型。将3#、5#、8#、9#样品(质量比1：1：1：1)分散于生理盐水中，配制成300微克/毫升的纳米复合物分散液(纳米复合物组)，同时配制同等浓度的金银花总黄酮、短链脂肪酸、异丙肼、寡聚果糖-阿卡波糖溶液(活性分子对照组)，灭菌待用。
取40只6周龄雄性C57BL/6J小鼠，将小鼠随机分为4组，每组10只。取其中的3组，腹腔注射内毒素(5毫克/公斤体重)，构建炎症诱导的小鼠抑郁模型。将抑郁模型小鼠随机分为3组，分别为生理盐水对照组、活性分子对照组、纳米复合物组。每天分别经口给药200微升生理盐水、活性分子、纳米复合物，每天间隔12小时给药1次，给药2小时后，给与小鼠腹部1MHz超声波照射10分钟，功率密度1瓦/平方厘米，连续给药、超声照射4周。以未给药内毒素的小鼠为正常对照。对小鼠开展糖水偏好实验、悬尾实验、强迫游泳实验。实验结束后，取小鼠海马组织，采用western-blot法检测炎症指标Toll样受体-4、髓样分化蛋白的表达。结果显示与正常对照组，生理盐水模型组相比，纳米复合物组小鼠的抑郁行为改善明显，如糖水摄取量显著提高，悬尾时间显著缩短、被动游泳时间减少，并且海马组织中Toll样受体-4、髓样分化蛋白表达水平下降，表明纳米复合物能够有效治疗炎症诱导的小鼠抑郁行为。
实施例39：纳米复合物的组合物对类风湿关节炎模型的治疗
以实施例3制备的Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物(3#)、实施例15制备的Gd-卟啉金属有机框架-卞星青霉素纳米复合物(15#)为典型。将3#、15#样品(质量比1：1)分散于生理盐水中，配制成300微克/毫升的纳米复合物分散液(纳米复合物组)，同时配制同等浓度的金银花总黄酮、卞星青霉素(活性分子对照组)，灭菌待用。
取40只SD，随机分为4组，每组10只。取其中的3组，在大鼠右后足跖皮内注射完全弗氏佐剂0.1毫升，24小时后出现足部急性炎性反应肿胀，48小时后出现继发性全身多发性关节炎，前肢、耳、尾部出现红肿或炎性结节，表明成功构建类风湿关节炎模型。另外10只大鼠在右后足跖皮内注射生理盐水0.1毫升，作为正常对照。将3组模型大鼠分别为生理盐水对照组、活性分子对照组、纳米复合物组。每天分别经口给药100微升生理盐水、活性分子、纳米复合物，每天间隔12小时给药1次，给药2小时后，给与小鼠腹部808纳米近红外光照射10分钟，功率密度1瓦/平方厘米，连续给药1周。以正常对照组不进行任何处理。治疗结束后，采用伊红美蓝染色法观察大鼠滑膜组织病理变化。取大鼠血液，采用酶联免疫吸附方法检测血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10等炎症因子变化。结果显示，与对照组相比，纳米复合物组中，大鼠滑膜组织炎性损伤减少、血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10等炎症因子水平明显降低，具有统计学意义(P＜0.05)，以上结果提示，所制备的纳米复合物对大鼠类风湿关节炎模型具有治疗效果。
实施例40纳米复合物的组合物对炎症性肠病模型的治疗
以实施例16制备的中空黑TiO2-Gd2O3-酞菁锌-环丙沙星纳米复合物(16#)、实施例17制备的石墨烯@黑TiO2-姜黄素-链球菌特异性抗体复合纳米材料(17#)、实施例18制备的中空黑TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-美沙拉嗪-麦芽糊精复合纳米材料为典型。将16#、17#、18#样品(质量比1：1：1)分散于生理盐水中，配制成500微克/毫升的纳米复合物分散液(纳米复合物组)，同时配制同等浓度的环丙沙星、姜黄素、美沙拉嗪(质量比1：1：1)溶液(活性分子对照组)，灭菌待用。
取60只6周龄雄性C57BL/6J小鼠，参考文献ACS Nano 2020,14,2760-2776.方法构建炎症性肠病模型。模型构建成功后，将炎症小鼠随机分为6组，分别为生理盐水对照组、活性分子对照组、纳米复合物组，每组10只。每天分别经口给药200微升生理盐水、活性分子、纳米复合物，每天间隔12小时给药1次，给药2小时后，给与小鼠腹部1MHz超声波照射10分钟，功率密度1瓦/平方厘米，连续给药4周。4周后采用酶联免疫吸附法检测小鼠血清中炎症因子白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α水平，结果显示与对照组、活性分子对照组相比，经超声波处理的纳米复合物组小鼠血清中炎症因子水平明显降低，接近健康小鼠水平。以上结果提示，所制备的纳米复合物对炎症性肠病模型具有治疗效果。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种纳米复合物，其特征在于，所述纳米复合物通过内核材料和修饰材料反应得到；
所述内核材料包括无机非金属纳米材料、贵金属纳米材料、金属-有机框架材料、聚合物纳米粒子及以上材料形成的复合材料中的至少一种；
所述修饰材料包括稳定剂和/或活性材料；
所述活性材料包括光敏剂、声敏剂、细菌靶向分子、活性药物分子中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的纳米复合物，其特征在于，所述纳米复合物的粒径为1～1000nm；
优选地，所述纳米复合物活性材料的负载量为5％～100％；
优选地，所述无机非金属纳米材料包括氧化物、硫化物、上转换发光氟化物、碳基纳米材料、硅酸盐、羟基磷灰石中的至少一种；
优选地，所述氧化物包括金属氧化物、稀土氧化物中的至少一种；
优选地，所述金属氧化物包括半导体氧化物；
优选地，所述氧化物包括Fe3O4、Fe2O3、CoFe2O4、ZnFe2O4、NiFe2O4、MnFe2O4、MnO2、Mn2O3、Mn3O4、Gd2O3、CeO2、TiO2、TiO、ZrO2、ZnO、Bi2O3、BiOCl、BiOI、BiOBr、SiO2中的至少一种；
优选地，所述碳基纳米材料包括碳纳米管、碳纳米线、石墨烯、富勒烯、富勒醇、碳量子点中的至少一种；
优选地，所述上转换发光氟化物包括NaYF4:Er3+/Yb3+、NaYF4:Yb 3+/Tm3+、NaYF4:Tm3+/Er3 +、NaYF4:Yb 3+/Tm3+/Er3+、NaGdF4:Yb 3+/Tm3+/Er3+中的至少一种；
优选地，所述贵金属材料包括金、银、铂中的至少一种；
优选地，所述金属-有机框架材料包括MIL材料、类沸石骨架材料、卟啉基金属有机框架材料中的至少一种；
优选地，所述金属-有机框架材料包括由Mg2+、Ca2+、Ti4+、Zr4+、Mn2+、Fe3+、Fe2+、Cu2+、Ag2+、Zn2+、Gd3+中的任意一种金属离子与二羧酸及其衍生物、咪唑酯及其衍生物、卟啉及其衍生物、多酚及其衍生物、核碱基及其衍生物、氨基酸及其衍生物、多肽及其衍生物、蛋白质及其衍生物中的任意一种配体组装成的杂化材料中的至少一种；
优选地，所述聚合物纳米粒子包括聚合物颗粒、聚合物胶束、树枝状聚合物、聚合物-脂质杂化体中的至少一种；
优选地，所述聚合物纳米粒子的聚合单体包括壳聚糖、可溶性果胶、植物多糖化合物、麦芽糊精、聚乙二醇、聚吡咯烷酮、聚山梨酯、聚丙交酯、聚己内酯、聚乙醇酸、聚氨基酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物、卡波姆共聚物、乙交酯丙交酯共聚物、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的至少一种；
优选地，所述稳定剂包括聚丙烯酸、丙烯酸树脂、肠溶型Ⅰ号树脂、肠溶型Ⅱ号树脂、肠溶型Ⅲ号树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙二醇、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇、磷脂聚乙二醇羧基、葡聚糖、羧甲基葡聚糖、羧甲基壳聚糖、羧甲基淀粉、聚苯乙烯-b-聚丙烯酸、聚马来酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚多巴胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、脂质体、白蛋白中的至少一种；
优选地，所述光敏剂包括卟啉类衍生物、金属酞菁类、稠环醌类、吲哚菁绿类光敏剂中的至少一种；
优选地，所述卟啉类衍生物包括二血卟啉醚、血卟啉单甲醚卟啉、二氢卟酚、叶绿素、5-氨基酮戊酸、苯卟啉衍生物、苯并卟啉衍生物单酸中的至少一种；
优选地，所述金属酞菁类光敏剂包括酞菁锌、酞菁钴、酞菁铜、酞菁铁(II)中的至少一种；
优选地，所述稠环醌类光敏剂包括竹红菌素、金丝桃素、荞麦碱中的至少一种；
优选地，所述吲哚菁绿类光敏剂包括IR780、IR783、IR797、IR808、IR825、IR1064、IR1080中的至少一种；
优选地，所述声敏剂包括卟啉及其衍生物、氧杂蒽类化合物、非甾体抗炎药物、喹诺酮类抗菌药物、吩噻嗪类化合物中的至少一种；
优选地，所述声敏剂包括原卟啉、血卟啉二乙酯、血卟啉单甲醚、玫瑰红、赤藓红B、替诺昔康、吡罗昔康、洛美沙星、司帕沙星、环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星、如亚甲蓝、甲苯胺蓝、盐酸异丙嗪、盐酸二氧丙嗪、竹红菌素、竹黄菌素、金丝桃素、姜黄素、大黄素、5-氨基酮戊酸、叶绿素、青蒿素中的至少一种；
优选地，所述细菌靶向分子包括抗体、抗生素、抗菌肽、细菌代谢化合物、噬菌体中的至少一种；
优选地，所述抗体包括人非特异性多克隆免疫球蛋白、链球菌特异性抗体、铜绿假单胞菌特异性抗体中的至少一种；
优选地，所述抗生素包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、喹诺酮类、磺胺类、氮唑类、多烯类、棘白菌素类、氟胞嘧啶类中的至少一种；
优选地，所述抗生素包括环丙沙星、头孢曲松、克林霉素、恩诺沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星、莫西沙星、曲瓦沙星、万古霉素、磺胺、奥硝唑、利福平、吡嗪、异烟肼中的至少一种；
优选地，所述细菌代谢化合物包括吡喃葡萄糖、麦芽糖、麦芽糊精、山梨醇、转铁蛋白、凝血酶原、双锌二聚胺、β-内酰胺、刀豆球蛋白A中的至少一种；
优选地，所述活性药物分子包括抑制肠道微生物有害代谢产物分子、改善肠道菌群代谢产物的化合物、降血脂药物、炎症性肠病治疗药物、阿尔茨海默病药物、糖尿病药物、抗抑郁症药物、类风湿性关节炎药物中的至少一种；
优选地，所述抑制肠道微生物有害代谢产物分子包括3,3-二甲基-1-丁醇、白藜芦醇、二甲双胍、米屈肼、二甲双胍中的至少一种；
优选地，所述改善肠道菌群代谢产物的化合物包括膳食纤维、天然多酚、天然多糖、黄酮类化合物中的至少一种；
优选地，所述改善肠道菌群代谢产物的化合物包括紫菜多糖、黑角藻多糖、黄芪多糖、桑葚多糖、灵芝多糖、云芝多糖、云芝糖肽、香菇多糖、猴头菇多糖、β-葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、海藻酸、寡聚果糖、低聚半乳糖、异麦芽低聚糖、乳果糖、菊粉、果胶、阿拉伯木聚糖、阿卡波糖、壳聚糖、原花青素、花青素-3-葡萄糖苷、车菊素-3-O-葡萄糖苷、小檗碱、葛根素、姜黄素、丹参、儿茶素、花色苷、金银花总黄酮、苹果黄酮、大豆异黄酮、黄酮醇、酚酸、槲皮素、木犀草素、黄烷醇、鞣花单宁、蜂胶多酚、表儿茶素中的至少一种；
优选地，所述降血脂药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特、烟酸、考来替泊、考来烯胺、阿西莫司、依折麦布、胆汁盐还原酶、胆固醇还原酶中的至少一种；
优选地，所述炎症性肠病治疗药物包括美沙拉嗪、抗肿瘤坏死因子-α、皮质类固醇、抗坏血酸、还原型谷胱甘中的至少一种；
优选地，所述阿尔茨海默病药物包括石杉碱甲、银杏叶提取物、左旋丁基苯酞、二苯乙烯苷、人参皂苷、乙酰胆碱酯酶抑制剂、强的松、罗非考西、尼美舒利、双氯奈芬、甘露寡糖二酸中的至少一种；
优选地，所述糖尿病药物包括二甲双胍、吡非尼酮、格列美脲、格列本脲、格列齐特、格列喹酮、罗格列酮、吡格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖中的至少一种；
优选地，所述抗抑郁症药物包括异丙肼、异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、丙咪嗪、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰中的至少一种；
优选地，所述类风湿性关节炎药物包括卞星青霉素、乙酰水杨酸中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的纳米复合物，其特征在于，所述内核材料包括Fe-卟啉金属有机框架材料、Gd-卟啉金属有机框架材料、IR780-聚乙二醇纳米胶束、介孔SiO2纳米粒子、金纳米棒、聚多巴胺-Mn纳米粒子、羟基磷灰石纳米粒子、中空黑TiO2-Fe3O4纳米粒子、中空黑TiO2纳米粒子、中空黑TiO2-Ag复合纳米粒子、中空黑TiO2-Gd2O3纳米粒子、石墨烯@黑TiO2纳米粒子、中空黑TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+纳米粒子中的至少一种；
所述活性材料包括3,3-二甲基-1-丁醇、氯霉素、γ-氨基丁酸、甘露寡糖二酸、卞星青霉素、卟啉、短链脂肪酸、甘露糖结合凝集素、寡聚果糖、阿卡波糖、黄芪多糖、甲硝唑、金银花总黄酮、克林霉素、牛磺酸、五羟色胺、异丙肼、脂多糖结合蛋白、壳聚糖、聚丙烯酸、洛伐他汀、酞菁锌、姜黄素、美沙拉嗪、环丙沙星、麦芽糊精、抗体中的至少一种；
所述稳定剂包括聚乙二醇、氨基-聚乙二醇-羧基中的至少一种；
优选地，所述中空黑TiO2-Ag复合纳米粒子通过中空黑TiO2纳米粒子、3-巯基丙基三甲氧基硅烷和硝酸银反应获得；
优选地，所述中空黑TiO2-Ag复合纳米粒子的制备方法包括以下步骤：
(S1)将含有中空黑TiO2纳米粒子、3-巯基丙基三甲氧基硅烷的溶液A反应，获得硅烷化的中空黑TiO2；
(S2)将含有硅烷化的中空黑TiO2、硝酸银的溶液B反应，获得所述中空黑TiO2-Ag复合纳米粒子；
优选地，所述溶液A和溶液B的溶剂独立地包括乙醇、氨水、乙二醇中的至少一种；
优选地，所述溶液A的反应条件为：避光条件下，反应温度4～30℃，反应时间16～30小时；
优选地，所述溶液A中，所述中空黑TiO2纳米粒子和3-巯基丙基三甲氧基硅烷的质量体积比(g/mL)为0.1～0.5：0.1～0.5，其中所述中空黑TiO2纳米粒子的浓度为0.1～3mg/mL；
所述溶液B中，所述硅烷化的中空黑TiO2和硝酸银的质量比为1：1～100，其中硝酸银的浓度为0.1～2mg/mL；
优选地，所述聚乙二醇的分子量为3000～7000；所述壳聚糖的分子量8000～15000；所述聚丙烯酸的分子量为1500～3000；所述氨基-聚乙二醇-羧基的分子量为1500～3000。
4.一种如权利要求1～3任意一项所述的纳米复合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将含有内核材料和修饰材料的溶液进行反应，获得所述纳米复合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将含有内核材料和修饰材料I的溶液I进行反应，获得产物I即为所述纳米复合物；
所述修饰材料I包括3,3-二甲基-1-丁醇、氯霉素、γ-氨基丁酸和甘露寡糖二酸的混合物、卞星青霉素、卟啉、短链脂肪酸、甘露糖结合凝集素、寡聚果糖和阿卡波糖混合物、黄芪多糖和甲硝唑的混合物、金银花总黄酮和洛伐他汀的混合物、克林霉素、牛磺酸、五羟色胺、异丙肼、脂多糖结合蛋白、酞菁锌、姜黄素、美沙拉嗪中的至少一种；
优选地，获得所述产物I后还包括以下步骤：将含有产物I和修饰材料II的溶液II进行反应，获得产物II即为所述纳米复合物；
所述修饰材料II包括聚乙二醇、壳聚糖、聚丙烯酸、聚丙烯酸、聚乙二醇、氯霉素、环丙沙星、氨基-聚乙二醇-羧基、麦芽糊精中的至少一种；
优选地，获得所述产物II后还包括以下步骤：将产物II与修饰材料Ⅲ反应获得所述纳米复合物；
所述修饰材料Ⅲ包括抗体；
优选地，所述溶液I中的溶剂包括水、乙醇、甲醇中的至少一种；
优选地，所述溶液I中，内核材料和修饰材料I的质量比(g：g)为0.1～1：0.01～1；
优选地，所述溶液I中，所述修饰材料I的浓度为0.05～5mg/ml；
优选地，所述溶液I的反应条件为：反应时间为4～24h，反应温度为0～35℃；
优选地，所述溶液II的溶剂包括水；
优选地，所述溶液II中所述产物I和修饰材料II的质量比(g：g)为0.05～1：0.01～1；
优选地，所述溶液II中所述饰材料II的浓度为0.2～2mg/ml；
优选地，所述溶液II的反应条件为：反应时间为16～24h，反应温度为0～35℃。
6.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1～3任意一项所述的纳米复合物和/或根据权利要求4～5任意一项所述的制备方法制备得到的纳米复合物的至少两种。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物、卟啉-中空黑TiO2-氯霉素纳米复合物、金棒-克林霉素纳米复合物；
优选地，所述组合物包括介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束；
优选地，所述组合物包括介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、IR780-甘露糖结合凝集素-聚乙二醇纳米胶束、中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物、IR780-聚乙二醇-黄芪多糖-甲硝唑纳米复合物；
优选地，所述组合物包括介孔SiO2-五羟色胺-聚丙烯酸纳米复合物、中空黑TiO2-γ-氨基丁酸-甘露寡糖二酸纳米复合物；
优选地，所述组合物包括中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物；
优选地，所述组合物包括中空黑TiO2-3,3-二甲基-1-丁醇-聚乙二醇纳米复合物、介孔SiO2-脂多糖结合蛋白-壳聚糖纳米复合物、中空黑TiO2-Fe3O4-牛磺酸-聚乙二醇纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物；
优选地，所述组合物包括Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、中空黑TiO2-短链脂肪酸-聚丙烯酸纳米复合物、聚多巴胺-Mn-异丙肼纳米复合物、羟基磷灰石-寡聚果糖-阿卡波糖纳米复合物；
优选地，所述组合物包括Fe-卟啉金属有机框架-金银花总黄酮-洛伐他汀纳米复合物、Gd-卟啉金属有机框架-卞星青霉素纳米复合物；
优选地，所述组合物包括中空黑TiO2-Gd2O3-酞菁锌-环丙沙星纳米复合物、石墨烯@黑TiO2-姜黄素-链球菌特异性抗体复合纳米材料、中空黑TiO2-NaYF4:Yb3+/Tm3+-美沙拉嗪-麦芽糊精复合纳米材料。
8.一种如权利要求1～3任意一项所述的纳米复合物和/或根据权利要求4～5任意一项所述的制备方法制备得到的纳米复合物和/或权利要求6～7任意一项所述的组合物作为肠道菌群和/或肠道微生物菌群代谢产物相关疾病调控药物的应用。
9.一种调控肠道微生物菌群和/或肠道微生物菌群代谢产物相关疾病的微生态纳米调节剂，其特征在于，所述微生态纳米调节剂包括权利要求1～3任意一项所述的纳米复合物和/或根据权利要求4～5任意一项所述的制备方法制备得到的纳米复合物和/或权利要求6～7任意一项所述的组合物中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的一种调控肠道微生物菌群和/或肠道微生物菌群代谢产物相关疾病的微生态纳米调节剂，其特征在于，所述调控肠道微生物菌群中的肠道微生物包括益生菌、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、兼性厌氧菌、厌氧菌、致病菌、条件致病菌中的至少一种；
优选地，所述调控肠道微生物菌群中的肠道微生物包括双歧杆菌、乳酸杆菌、嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌、厌氧球菌、芦笋梭菌、哈斯韦梭菌、生孢梭菌、格森埃希菌、彭氏变形杆菌、雷氏普罗、威登斯菌、迟缓爱德华氏菌、梭状芽胞杆菌、肠球菌、拟杆菌、梭杆菌、真杆菌、优杆菌、韦荣氏球菌、粪球菌、金色单胞菌、韦荣球菌、链球菌、丹毒丝菌、毛螺菌、柯林斯菌、罗斯伯里菌、毛霉菌、罗斯菌、瘤胃菌、阿克曼菌、布劳特氏菌、沙雷氏菌、钙乙酰不动杆菌、硫酸盐还原菌、幽门杆菌、沙门菌、空肠弯曲菌、分枝杆菌、李斯特菌、柔嫩梭菌、球形梭菌、厚壁菌、普雷沃氏菌、高罗氏菌、紫单胞菌、产丁酸菌、螺旋菌、白色念珠菌、志贺菌、克雷伯菌、卟啉菌、奇异菌、产肠毒素脆弱拟杆菌、硫酸盐还原菌、粪肠球菌、蓝藻细菌、大肠埃希菌、分节丝状菌、草绿色链球菌、难辨梭菌、对沙门氏菌中的至少一种；
优选地，所述肠道微生物菌群代谢产物相关疾病包括心血管系统疾病、消化系统疾病、神经系统疾病、内分泌系统疾病、精神性疾病、炎症中的至少一种；
优选地，所述肠道微生物菌群代谢产物相关疾病包括动脉粥样硬化、炎症性肠病、肠癌、结直肠癌、肝癌、阿尔茨海默病、肥胖、糖尿病、营养不良、自闭、抑郁症、类风湿关节炎中的至少一种；
优选地，所述肠道微生物菌群代谢产物相关疾病的肠道微生物菌群代谢产物包括有害代谢产物和有益代谢产物；
优选地，所述有害代谢产物包括胆固醇、甘油三酯、胆汁盐、三甲胺、脂多糖、肽聚糖、丙二醛、亚硝酸盐、棕榈酰鞘磷脂、共轭亚油酸、对氨基苯甲酸、脆弱拟杆菌毒素、硫化氢、脂磷壁酸、血清素、犬尿氨酸、褪黑素、儿茶酚胺、组胺、乙酰胆碱、β-N-甲胺基-L-丙氨酸、β-淀粉样蛋白、丙酸咪唑、马尿酸盐、二甲胺、二甲基甘氨酸、肠毒素中的至少一种；
优选地，所述有益代谢产物包括短链脂肪酸、支链氨基酸、原儿茶酸、5-(3′,4′-二羟基苯基)-γ-戊内酯、谷氨酰胺、烟酸、亚油酸、γ-氨基丁酸、五羟色胺、牛磺酸中的至少一种；
优选地，所述短链脂肪酸包括乙酸、丙酸、丁酸中的至少一种；
优选地，所述支链氨基酸包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸中的至少一种。
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