CN115590981A - 一种生物活性大分子药物的口服递送系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物活性大分子药物的口服递送系统,其包括:外部的肠溶屏障材料层,以及封装在肠溶屏障材料层内部的载药复合纳米颗粒;所述载药复合纳米颗粒包括外部的金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层,以及包封在金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层内部的生物活性大分子药物纳米粒子。该口服递送系统能够包封各种分子量的生物活性大分子药物,具有较高的负载率,并能够抵抗胃酸和消化酶降解。该口服递送系统有高的生物利用度,无毒性,且能够在药物释放过程中逐步降解,对身体不产生负担。
Description
技术领域
本发明属于药剂学技术领域、具体涉及一种普适的口服递送多肽、蛋白质药物载体及其制备方法。
背景技术
多肽及蛋白质由于其独特的结构,使其具备多种多样的生物功能,在信号传递、催化反应、抵抗病毒等人体生理功能的调节方面具有其他药物难以比拟的优势。随着生物技术的发展,不断有新的蛋白工作机理被揭示,通过功能性蛋白的介入来治疗疾病、调节生理功能成为常见的做法,为疾病的治疗提供了新的强有力的助力。由于这些蛋白质生物功能明确,具有高活性、高特异性和低毒性,因此十分有利于临床应用,对新蛋白质药物的研发也始终是药物研发的热点领域。而近五十年来,基因工程和蛋白质工程技术的发展构造了大量全新的重组蛋白药物,例如重组胰岛素、鲑鱼降钙素、索马鲁肽等,使大分子药物的发展进入了飞速发展的时期。越来越多的多肽及蛋白质大分子药物被发现,在治疗药物领域占据着越来越大的份额,成为引导未来治疗药物发展的主流。
但是多肽和蛋白质药物存在着使用上的劣势,例如其结构和生物活性容易受到环境影响,在极端环境下容易发生变性。并且大多数多肽及蛋白质类药物仅限于通过静脉、皮下及肌肉注射等侵入性的给药方式,许多注射给药方式只有具有相关专业技术的人可以进行操作,这就会使其使用门槛大大提高;与此同时,注射方式容易给患者带来较大的痛苦,使患者对使用药物的顺应性降低,难以保障其持续、稳定的给药;另外,侵入性的给药方式会在身体上造成创伤,容易在注射部位造成感染,引起炎症反应,因此限制了多肽及蛋白质类药物更加广泛的应用。
纵观药物递送及医学发展历史,口服给药一直被认为是最方便、患者顺应性最好的给药方式,它操作简单、需要的专业知识门槛最低,且对身体不会造成侵入性损伤,不会给患者带来痛苦。但蛋白质药物结构的不稳定和其难以吸收的性质造成其口服利用度极低,多数案例中口服蛋白质的生物利用度仅为注射方式的 1%以下。因此,一种优秀的蛋白质药物口服递送系统具有十分广阔的应用前景。
多肽和蛋白质药物的口服递送主要面临着三个主要问题:(1)肠胃道酸性环境的影响,主要为胃酸对蛋白活性的破坏;(2)肠胃道消化酶的消化作用,主要表现为肠胃道分布的各种蛋白酶对多肽及蛋白药物的降解;(3)肠胃道吸收屏障的阻拦,包括黏液层对药物扩散的阻碍及肠胃道上皮细胞的转运屏障。相对于较小分子量的短链多肽,大分子蛋白更加难以透过以上障碍,因此只有极少数分子量较低的多肽药物(如索马鲁肽)被批准在临床实践中通过口服方式给药,其他大分子量的蛋白质药物尚未实现口服应用。
针对以上口服递送的障碍,从酸度调节剂、蛋白酶抑制剂到吸收促进剂,多种类的小分子辅料被开发出来,虽然他们的疗效显著,但直接游离使用蛋白酶抑制剂和吸收促进剂容易引起副作用。大量使用蛋白酶抑制剂可能影响消化功能、引起恶心、呕吐,甚至导致肝胆疾病;而吸收促进剂会打开肠上皮细胞间隙,在促进药物蛋白吸收的同时造成其他物质(如细菌、其他毒性蛋白)等的侵入,从而引起感染。除了小分子的辅料,不同尺寸的给药系统被开发出来,如纳米粒子、蛋白晶体、胶束、脂质体、水凝胶、肠道粘附贴、可降解微针、肠溶胶囊及一些机械装置,它们都被应用于口服递送大分子药物的研究中。纳米粒子递送系统是研究最广泛和易于应用的给药方式,传统的粒子递送系统主要包括有机粒子(PLGA、PLA等)及无机粒子(金、氧化铝、二氧化硅等),但有机物微粒的负载率较差,蛋白质在其中不稳定,且其缺乏刚性,容易造成破裂突释;无机粒子虽然刚性较强,但其在体内容易积累,其代谢排除一直是阻碍其应用的主要挑战。综上所述,开发一种负载率高、能够负载各种分子量蛋白药物、可以保护蛋白免受酸性和消化酶降解、易于吸收且可降解代谢的蛋白质口服递送系统是十分有意义和应用前景的。
MOFs材料是由金属节点及有机配体配位组装的多孔固体材料,结合了有机和无机粒子的优势,规避了其缺陷。其比表面积巨大,具有规则、可调控的多孔结构,并且具有一定的刚性,在负载药物量和稳定蛋白质药物结构方面具有巨大的优势。与此同时,部分MOFs材料生物毒性极低,生物相容性好。另外,通过对其有机配体的修饰,可以使MOF颗粒功能化,使其具有靶向性、促吸收性等功能。最后,由于有机配体和金属离子之间为配位连接,部分MOFs在生理环境中可以被降解为小分子,在降解过程中逐步释放出内部负载的药物,在代谢的同时实现对药物的缓释,延长药物的半衰期。由于以上优势,MOFs材料在近些年作为新型药物载体在近些年被广泛研究。
虽然MOFs具有巨大优势,但是多数MOFs材料合成条件较为严苛,往往需要有机溶剂、高温高压或水热的条件进行制备。在这种极端条件下,难以实现对蛋白的原位包封,往往只能合成出MOFs材料后,将其浸泡至药物溶液中,通过扩散作用,使药物加载至其孔道结构内。中国医学科学院放射医学研究所曹建等人在2019年发表的专利“MOF材料、纳米载药材料、药物组合物及其应用” (CN109970987A)中,构建了一种以含有炔基的苯甲酸结构化合物为配体的Fe 基MOF,并利用PEG修饰该MOF;通过该金属有机框架结构的包裹,出色地稳定了负载到其中的小分子辐射防护剂,实现口服给药。
海南皇隆制药股份有限公司及中国科学院上海药物研究所张继稳等人在 2019年公开的专利“一种提高缬沙坦溶解性的环糊精-金属有机骨架组合物” (CN110314239A)中,公开了一种提高缬沙坦溶解性的环糊精金属有机骨架组合物。该组合物以环糊精为有机配体,与金属离子配位结合,原位包封了缬沙坦,通过载体性质,增大了难溶药物的溶解性,提高了其口服利用度。
以上技术方案中,MOFs材料作为小分子药物的口服递送载体,改善了难溶药物的溶解度,稳定了药物结构,这证明MOFs材料是口服递送药物的优秀选择。
但是,大部分制备后的MOF材料孔道结构较窄,孔道结构为微孔,一般小于2nm,尺寸小于多数多肽和蛋白质药物,因此只能通过吸附负载直径小于孔道大小的小分子药物,多数大分子药物难以被负载到内部,并不能负载大于其孔径的多肽、蛋白质等大分子药物。并且部分吸附在表面的药物容易发生泄露,在释放过程中造成突释,因此难以发挥其高负载量及保护优势。
虽然有少数MOFs材料实现大于2nm的中孔,例如Farha等人开发了一种锆基MOF(NU-1000),体外实验表明其能够有效抵抗酸性和酶降解,并能够在生理环境中逐步释放加载其中的胰岛素,但是其上皮细胞渗透率较低。针对此问题,武汉大学田间等人利用转铁蛋白对耐酸性的MOFs骨架(UiO-68-NH2、PCN-222、 PCN-224)进行了修饰,极大提升了其肠上皮吸收效果(CN114344484A)。但是这种体系孔道结构依然较窄,依旧是通过浸泡吸附来加载药物,因此只能负载 10000道尔顿以下的多肽和蛋白质药物(胰岛素、鲑鱼降钙素、干扰素、生长激素等),不适用于分子量较大的蛋白质。
针对MOFs材料不能包封较大蛋白的问题,最新发展的技术是通过仿生矿化进行原位包封,即在溶液中以蛋白为晶核,围绕蛋白生长MOFs晶体,将蛋白包封在MOFs内部“定制空腔”而非原始孔道中,从而对不同分子量的蛋白实现更广泛的包封。
宋信文等人在2021年发表的专利“口服药物传递系统及其制备方法”(TW202108173A)中以酵母胶囊装载MOF(Al,Fe,Cr)载体,作为核酸及蛋白等生物大分子的口服递送载体。外壳由一酵母菌移除细胞质之一β-葡聚糖细胞壁壳所构成,内部的仿生矿化载体主要包括MIL-53(Al,Fe,Cr)、MIL-100(Al,Fe,Cr)、MIL-101(Al,Fe,Cr)、MIL-127(Al,Fe,Cr)、PCN-88(Cu)、NU-1000(Zr)或UiO-66(Zr)。
该方法可以在胃酸环境和肠道酶降解环境中对内部包封的大分子起到一定的保护作用,且酵母胶囊的包封可以增加药物的口服利用度。但该方法在合成 MOF载体进行包封时,采用超声波震荡的方式处理90—150分钟,合成时间较长,且较长时间的超声波震荡对于具有活性的大分子的活性有一定影响,在制备过程中对酶类药物活性存在潜在的伤害。另外,该方案中Al、Cu、Cr等金属元素对人体有着一定潜在危害,成为其走向应用的阻碍。除此之外,MOFs对蛋白的仿生矿化负载率受材料性质的影响,由于大部分蛋白和其底物为亲水性,因此拥有亲水性配体的MOFs才更容易将蛋白结合发生矿化。所以,开发一种具有普适性、高负载率、低毒性、可降解、高生物利用度的口服递送体系是十分重要的。
发明内容
本发明提供了一种生物活性大分子药物的口服递送系统,该口服递送系统能够包封各种分子量的生物活性大分子药物,具有较高的负载率,并能够抵抗胃酸和消化酶降解。该口服递送系统有高的生物利用度,无毒性,且能够在药物释放过程中逐步降解,对身体不产生负担。
为此,本发明第一方面提供了一种生物活性大分子药物的口服递送系统,其包括:
外部的肠溶屏障材料层,以及封装在肠溶屏障材料层内部的载药复合纳米颗粒;
所述载药复合纳米颗粒包括外部的金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层,以及包封在金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层内部的生物活性大分子药物纳米粒子。
优选地,所述肠溶屏障材料包括壳聚糖及其衍生物、海藻酸盐凝胶、虫胶、明胶、纤维素及其衍生物、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)和丙烯酸树脂类中的一种或几种。
优选地,所述金属有机框架多孔材料包括ZIF-8、ZIF-90、UiO-66、PCN-224、 MIL-101、MAF-7和MOF-303中的一种或几种。
本发明中,所述生物活性大分子药物包括核酸、多肽、蛋白质;优选地,所述生物活性大分子药物包括GLP-1及其类似物、胰岛素、胰高血糖素、唾液素-4、鲑鱼降钙素、干扰素、各种抗体、胰蛋白酶、凝血酶、溶菌酶、过氧化氢酶、蛋白酶抑制剂和尿酸酶中的一种或几种。
本发明中,生物活性大分子药物的口服递送系统的剂型包括微球、微囊或肠溶片剂。
根据本发明的一些优选的实施方式,所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层为表面经过吸收促进材料修饰的金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层。
优选地,所述吸收促进材料修饰包括:
所述吸收促进材料直接吸附在金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面;
和/或,所述吸收促进材料直接包覆在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面;
和/或,所述吸收促进材料通过交联剂的结合连接在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面。
本发明中,所述吸收促进材料包括小分子吸收促进剂和/或功能蛋白转运介质大分子。
优选地,所述小分子吸收促进剂包括十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯醚、辛酸钠、癸酸钠、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(SNAC)和棕榈酰肉碱中的一种或几种。
优选地,所述交联剂包括NHS、sulfo-NHS和EDC·HCl中的一种或几种。
本发明第二方面提供了一种生物活性大分子药物的口服递送系统的制备方法,其包括:
步骤M,以金属有机框架多孔材料包封生物活性大分子药物,制得载药复合纳米颗粒;
步骤N,以肠溶屏障材料封装载药复合纳米颗粒,制成生物活性大分子药物的口服递送系统。
根据本发明的一些实施方式,所述步骤M包括步骤B:将金属有机框架多孔材料第Ⅰ合成液与生物活性大分子药物或其水溶液混合,搅拌分散均匀,再加入金属有机框架多孔材料第Ⅱ合成液,搅拌,以生物活性大分子药物为晶核在其表面生长金属有机框架材料晶体并对其进行包封,离心,获得生物活性大分子药物 @金属有机框架-载药复合纳米颗粒。
本发明中,当所述金属有机框架多孔材料第Ⅰ合成液为金属有机框架材料多孔材料的有机配体的水溶液时,相应地,所述金属有机框架多孔材料第Ⅱ合成液则为金属离子的水溶液;反之亦然。
优选地,所述金属有机框架多孔材料的有机配体包括咪唑-2-甲醛、2-甲基咪唑和氨基对苯二甲酸中的一种或几种。
优选地,所述金属离子的水溶液为可溶性金属盐的水溶液;进一步优选地,所述可溶性金属盐包括硝酸锌、醋酸锌和二氯化锆中的一种或几种。
根据本发明的一些优选的实施方式,所述步骤M还包括步骤C,以吸收促进材料对生物活性大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒的金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面进行修饰,获得金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面经吸收促进材料修饰的生物活性大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米粒子。
优选地,所述吸收促进材料修饰包括:
所述吸收促进材料直接吸附在金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面;
和/或,所述吸收促进材料直接包覆在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面;
和/或,所述吸收促进材料通过交联剂的结合连接在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面;
进一步优选地,所述吸收促进材料包括小分子吸收促进剂和/或功能蛋白转运介质大分子;更进一步优选地,所述小分子吸收促进剂包括十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯醚、辛酸钠、癸酸钠、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(SNAC)和棕榈酰肉碱中的一种或几种;
和/或,进一步优选地,所述交联剂包括NHS、sulfo-NHS和EDC·HCl中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中,在步骤N中,将载药复合纳米颗粒分散到肠溶屏障材料中,固化成型,获得的微球/微囊生物活性大分子药物的口服递送系统;
和/或,将载药复合纳米颗粒直接装载到肠溶屏障材料制成的肠溶胶囊中,获得肠溶胶囊型生物活性大分子药物的口服递送系统;
和/或,将载药复合纳米颗粒与肠溶屏障材料混合压制成片,获得/肠溶片剂型生物活性大分子药物的口服递送系统。
优选地,所述肠溶屏障材料包括壳聚糖及其衍生物、海藻酸盐凝胶、虫胶、明胶、纤维素及其衍生物、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)和丙烯酸树脂类中的一种或几种。
优选地,所述金属有机框架多孔材料包括ZIF-8、ZIF-90、UiO-66、PCN-224、 MIL-101、MAF-7和MOF-303中的一种或几种。
本发明中,所述生物活性大分子药物包括核酸、多肽、蛋白质;优选地,所述生物活性大分子药物包括GLP-1及其类似物、胰岛素、胰高血糖素、唾液素-4、鲑鱼降钙素、干扰素、各种抗体、胰蛋白酶、凝血酶、溶菌酶、过氧化氢酶、蛋白酶抑制剂和尿酸酶中的一种或几种。
优选地,生物活性大分子药物的口服递送系统的剂型包括微球、微囊、肠溶胶囊或肠溶片剂。
本发明的优点如下:
(1)本发明为一种普适性的多肽/蛋白质口服递送系统,不受生物大分子药物分子量的影响,对于不同尺寸的药物都能实现高负载率。
(2)本发明的体系合成源自于仿生矿化过程,合成环境温和,在室温、水相即可合成,无需有机溶剂和高温高压环境,制备过程使用的所有材料生物相容性高、安全无毒,且制备速率快、包封率高。
(3)本发明包封多肽/蛋白质等生物活性物质后,可以使药物更加稳定,可以抵抗酸性环境和消化酶的降解,保持其活性,同时可以促进肠上皮的转运,增加其生物利用度,吸收后可缓慢降解,避免微粒在体内积累的同时实现内部药物的缓释。
附图说明
下面结合附图来对本发明作进一步详细说明。
图1为口服给药多肽/蛋白质的递送系统的示意图。
图2为实施例2中通过仿生矿化制备的金属有机框架粒子的扫描电镜图像 (标尺=100nm)。
图3为实施例3制备的肠溶微球递送体系的扫描电镜图像(标尺=500μm)。
图4为实施例2中对金属有机框架进行修饰改性后的红外光谱图像。
图5为包封不同分子量多肽/蛋白质药物后的XRD图。
图6示出实施例1中制备的金属有机框架粒子的蛋白质包封率与负载量。
图7示出实施例4中口服给药多肽/蛋白质的递送系统抵抗酸性环境及消化酶降解的效果。
图8示出实施例6中口服给药多肽/蛋白质的递送系统的细胞毒性测试结果。
具体实施方式
为使本发明容易理解,下面将结合附图详细说明本发明。但在详细描述本发明前,应当理解本发明不限于描述的具体实施方式。还应当理解,本文中使用的术语仅为了描述具体实施方式,而并不表示限制性的。
除非另有定义,本文中使用的所有术语与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解具有相同的意义。虽然与本文中描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料也可以在本发明的实施或测试中使用,但是现在描述了优选的方法和材料。
Ⅰ.术语
本发明中所述用语“仿生矿化壳层”是指在蛋白质等生物大分子的诱导下,金属有机框架材料通过模拟生物矿化过程,在生物大分子表面形成坚固的壳层,从而将其包封在内部腔体内的过程。
Ⅱ.实施方案
如前所述,目前亟需开发一种具有普适性、高负载率、低毒性、可降解、高生物利用度的大分子药物口服递送体系。鉴于此,本发明人对于大分子药物口服递送体系进行了大量的研究,旨在研究开发一种不受分子量的影响、普适性地通过口服途径递送活性成分,克服现有技术存在的制备工艺复杂、合成时间长,以及抗酸抗酶解效果差、生物利用度低的不足,延长系统在肠胃道的停留时间,规避以往纳米粒子难以被人体降解、难以排出的危害的大分子药物口服递送系统。
本发明研究设计了一种天然高分子凝胶包封的改性金属有机框架材料大分子药物载体,其能够包封各种分子量大小的蛋白药物,具有较高的负载率,并能够抵抗胃酸和消化酶降解。其有高的生物利用度,无毒性,在释放过程中逐步降解,对身体不产生负担,由此获得本发明。
因此,本发明所涉及的生物活性大分子药物的口服递送系统如图1所示,从图1可以看出,本发明所涉及的生物活性大分子药物的口服递送系统包括:
外部的肠溶屏障材料层,以及封装在肠溶屏障材料层内部的载药复合纳米颗粒;
所述载药复合纳米颗粒包括外部的金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层,以及包封在金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层内部的生物活性大分子药物纳米粒子。
在本发明的一些实施例中,所述载药复合纳米颗粒由外部的金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层,以及包封在金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层内部的生物活性大分子药物纳米粒子构成。
上述生物活性大分子药物的口服递送系统中,构成外部的肠溶屏障材料层的肠溶屏障材料具有pH响应性,可以在酸性环境中保持稳定,可以保持内部pH在弱碱性状态,从而抵抗胃酸等肠胃道酸性环境对内部药物结构的破坏。构成所述载药复合纳米颗粒的金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的金属有机框架多孔材料,原位包封大分子药物,在制备过程中可以短时间内实现大量包封,不受蛋白分子量影响,并具有可观的负载量;由于其独特的孔道结构,能够阻挡大于其孔径的消化酶接触内部药物,能够在保持酶发挥作用的同时保护负载在内的多肽 /蛋白药物不被消化酶降解。
在本发明的一些实施例中,所述肠溶屏障材料包括但不限于壳聚糖及其衍生物、海藻酸盐凝胶、虫胶、明胶、纤维素及其衍生物、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯 (PVAP)和丙烯酸树脂类等或是具有肠溶功能的其他材料中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中,所述金属有机框架多孔材料包括ZIF-8、ZIF-90、 UiO-66、PCN-224、MIL-101、MAF-7和MOF-303等中的一种或几种。
本发明中,所述生物活性大分子药物包括核酸、多肽、蛋白质;优选地,所述生物活性大分子药物包括GLP-1及其类似物、胰岛素、胰高血糖素、唾液素-4、鲑鱼降钙素、干扰素、各种抗体、胰蛋白酶、凝血酶、溶菌酶、过氧化氢酶、蛋白酶抑制剂和尿酸酶中的一种或几种。
本发明中,生物活性大分子药物的口服递送系统的剂型包括微球、微囊、肠溶胶囊或肠溶片剂。
根据本发明的一些优选的实施方式,所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层为表面经过吸收促进材料修饰的金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层。
例如,在一些例子中,所述吸收促进材料,例如,一些小分子吸收促进剂可以直接吸附在金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面对金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层表面进行修饰。
又例如,在一些例子中,所述吸收促进材料,例如,一些功能蛋白转运介质大分子,可以直接包覆在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面对金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层表面进行修饰。
再例如,在一些例子中,一些小分子吸收促进剂可以通过交联剂的结合连接在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面对金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层表面进行修饰。
研究发现,将具有促进载体吸收作用的吸收促进材料以吸附或直接包覆或交联剂连接的方式对MOFs的表面进行修饰或改性,通过对MOFs多孔材料的功能化修饰,可以增强其在肠胃道的吸收,具有较高的口服利用率。
本发明中,所述吸收促进材料包括小分子吸收促进剂和/或功能蛋白转运介质大分子。
在本发明的一些实施例中,所述小分子吸收促进剂包括十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯醚、辛酸钠、癸酸钠、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(SNAC)和棕榈酰肉碱中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中,所述交联剂包括NHS、sulfo-NHS和EDC·HCl 中的一种或几种。
本发明所述口服递送系统主要由金属有机框架多孔材料、金属有机框架多孔材料负载的生物活性大分子药物、促进金属有机框架多孔材料肠道吸收的吸收促进剂以及外部肠溶屏障材料组成。所述金属有机框架多孔材料中的金属离子占体系质量的1%~90%,生物大分子药物占体系质量的1%~60%,吸收促进剂占体系质量的0.1%~20%,外部肠溶屏障材料占体系质量的1%~90%。
本发明第二方面所涉及的生物活性大分子药物的口服递送系统的制备方法包括:
步骤M,以金属有机框架多孔材料包封生物活性大分子药物,制得载药复合纳米颗粒;
步骤N,以肠溶屏障材料封装载药复合纳米颗粒,制成生物活性大分子药物的口服递送系统。
根据本发明的一些实施方式,所述步骤M包括步骤B:通过仿生矿化的方式制备分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒,其具体包括将金属有机框架多孔材料第Ⅰ合成液与生物活性大分子药物或其水溶液混合,搅拌分散均匀,再加入金属有机框架多孔材料第Ⅱ合成液,搅拌,以生物活性大分子药物为晶核在其表面生长金属有机框架材料晶体并对其进行包封,离心,获得生物活性大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒。
需要说明的是,当所述金属有机框架多孔材料第Ⅰ合成液为金属有机框架材料多孔材料的有机配体的水溶液时,相应地,所述金属有机框架多孔材料第Ⅱ合成液则为金属离子的水溶液;反之亦然,即,当所述金属有机框架多孔材料第Ⅰ合成液为金属离子的水溶液时,相应地,所述金属有机框架多孔材料第Ⅱ合成液则为金属有机框架材料多孔材料的有机配体的水溶液。
具体地,在步骤B中,通过仿生矿化的方式制备分子药物@金属有机框架- 载药复合纳米颗粒,其具体包括将金属有机框架多孔材料第Ⅰ合成液与生物活性大分子药物或其水溶液混合,搅拌分散均匀,再加入金属有机框架多孔材料第Ⅱ合成液(其中含有金属有机框架材料多孔材料的金属离子或者有机配体),搅拌,以生物活性大分子药物为晶核在其表面生长金属有机框架材料晶体,并在生物活性大分子药物表面形成金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层,对生物活性大分子药物进行包封,离心处理,获得生物活性大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒。
例如,在本发明的一些例子中,在步骤B中,将金属有机框架材料多孔材料的有机配体的水溶液与生物活性大分子药物或其水溶液混合,搅拌分散均匀,再加入金属离子的水溶液,搅拌反应,以生物活性大分子药物为晶核在其表面生长金属有机框架材料晶体,并在生物活性大分子药物表面形成金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层,对生物活性大分子药物进行包封,离心处理,获得生物活性大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒。
上述例子中,所述金属有机框架材料多孔材料的有机配体的水溶液的浓度为0.01~10M;加入生物活性大分子药物或其水溶液到体系中后,生物活性大分子药物在体系内最终浓度为0.01~50mg/mL,占体系内所述有机配体及金属离子总质量的0.01%~80%;所述金属有机框架材料多孔材料的金属离子的水溶液的浓度为 0.01~10M,金属离子的总摩尔数依据金属有机框架材料多孔材料的化学式摩尔比进行添加;其中,所述体系是指由金属有机框架材料多孔材料的有机配体的水溶液与生物活性大分子药物或其水溶液构成的反应体系。
上述例子中,搅拌分散的温度为0~80℃;搅拌反应的温度为0~80℃;搅拌反应的时间为1s~12h。
又例如,在本发明的一些例子中,在步骤B中,将金属有机框架多孔材料的金属离子的水溶液与生物活性大分子药物或其水溶液混合,搅拌分散均匀,再加入金属有机框架材料多孔材料的有机配体的水溶液,搅拌,以生物活性大分子药物为晶核在其表面生长金属有机框架材料晶体,并在生物活性大分子药物表面形成金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层,对生物活性大分子药物进行包封,离心处理,获得生物活性大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒。
上述例子中,所述金属有机框架材料多孔材料的金属离子的水溶液的浓度为0.01~10M;加入生物活性大分子药物或其水溶液到体系中后,生物活性大分子药物在体系内最终浓度为0.01~50mg/mL,占体系内所述有机配体及金属离子总质量的0.01%~80%;所述金属有机框架材料多孔材料的有机配体的水溶液的浓度为 0.01~10M,有机配体的总摩尔数依据金属有机框架材料多孔材料的化学式摩尔比进行添加;其中,所述体系是指由金属有机框架材料多孔材料的金属离子的水溶液与生物活性大分子药物或其水溶液构成的反应体系。
上述例子中,搅拌分散的温度为0~80℃;搅拌反应的温度为0~80℃;搅拌反应的时间为1s~12h。
在本发明的一些实施例中,所述金属有机框架多孔材料的有机配体包括咪唑 -2-甲醛、2-甲基咪唑和氨基对苯二甲酸中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中,所述金属离子的水溶液为可溶性金属盐的水溶液;进一步优选地,所述可溶性金属盐包括硝酸锌、醋酸锌和二氯化锆中的一种或几种。
一般地,在制备本发明的生物活性大分子药物的口服递送系统的过程中,通常需要在金属有机框架多孔材料第Ⅰ合成液中加入适量的增稠剂以调节金属有机框架多孔材料的形貌和大小;优选地,所述增稠剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Mw=20000-40000)。
增稠剂在体系中的最终质量分数为0.01%~5%。
根据本发明的一些优选的实施方式,所述步骤M还包括步骤C,对大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒进行修饰,其包括以吸收促进材料对生物活性大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒的金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面进行修饰,获得金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面经吸收促进材料修饰的生物活性大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米粒子。
本发明中,所述吸收促进材料包括小分子吸收促进剂和/或功能蛋白转运介质大分子。
优选地,所述小分子吸收促进剂包括十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯醚、辛酸钠、癸酸钠、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(SNAC)和棕榈酰肉碱中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中,以小分子吸收促进剂作为吸收促进材料通过静电或物理孔道直接吸附在金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面对其进行修饰,其具体包括:用双蒸水将大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒重悬后,加入小分子吸收促进剂[例如,N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠]或其溶液作为吸收促进剂材料,继续搅拌一段时间,使吸收促进剂材料直接加载到金属有机框架材料仿生矿化壳层的孔道中和吸附在金属有机框架材料仿生矿化壳层表面上。离心处理,并用双蒸水洗涤,得到金属有机框架材料仿生矿化壳层表面吸附有吸收促进剂的大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒。
大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒重悬液浓度为0.1~10mg/mL;加入小分子吸收促进剂或其溶液使小分子吸收促进剂的质量为体系内大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒质量的1/20~1/1。
反应温度0~80℃;反应时间为1min~24h。
例如,在一个例子中,用10mL双蒸水将15mg大分子药物@金属有机框架- 载药复合纳米颗粒重悬后,加入10mgN-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠作为吸收促进剂材料,继续搅拌一段时间,使吸收促进剂材料直接加载到金属有机框架材料仿生矿化壳层的孔道中和吸附在金属有机框架材料仿生矿化壳层表面上。在 11000rpm下离心5分钟,并用双蒸水洗涤3次,得到金属有机框架材料仿生矿化壳层表面吸附有吸收促进剂的大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒。
在本发明的另一些实施例中,以功能蛋白转运介质大分子作为吸收促进材料直接包覆在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面对其进行修饰。
在本发明的一些具体的实施例中,以功能蛋白转运介质大分子作为吸收促进材料直接包覆在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面对其进行修饰具体包括:用双蒸水将大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒重悬后,加入转铁蛋白作为转运介质,孵育一段时间,使转铁蛋白直接吸附到金属有机框架材料仿生矿化壳层的表面,离心处理,得到的金属有机框架材料仿生矿化壳层表面包覆转铁蛋白的大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒。
上述实施例中,大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒重悬液浓度为 0.1~10mg/mL;加入转铁蛋白或其溶液使转铁蛋白的质量为体系内大分子药物@ 金属有机框架-载药复合纳米颗粒质量的1/20~1/1。
反应温度0~80℃;反应时间为1min~24h。
例如,在一个例子中,用10mL双蒸水将15mg大分子药物@金属有机框架- 载药复合纳米颗粒重悬后,加入20mg转铁蛋白作为转运介质,孵育一段时间,使转铁蛋白直接吸附到金属有机框架材料仿生矿化壳层的表面,11000rpm下离心 5分钟,得到的金属有机框架材料仿生矿化壳层表面包覆转铁蛋白的大分子药物 @金属有机框架-载药复合纳米颗粒。
在本发明的又一些实施例中,以小分子吸收促进剂作为吸收促进材料通过交联剂的结合连接在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面对其进行修饰。
优选地,所述交联剂包括NHS、sulfo-NHS和EDC·HCl中的一种或几种。
在本发明的一些具体的实施例中,所述金属框架材料为ZIF-90,以小分子吸收促进剂作为吸收促进材料通过交联剂的结合连接在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面对其进行修饰包括:
步骤T1,用双蒸水将大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒重悬后,加入过氧化氢水溶液,搅拌进行氧化反应,将ZIF-90配体上的醛基氧化为羧基,获得大分子药物@氧化后金属有机框架-载药复合纳米粒子;
步骤T2,用MES缓冲溶液将大分子药物@氧化后金属有机框架-载药复合纳米粒子重悬后,向其中加入EDC·HCl及sulfo-NHS交联剂活化金属有机框架材料多孔材料的有机配体,再加入氨基改性的癸酸钠(为方便交联,本实施例中提前将癸酸钠接枝乙二胺)作为吸收促进剂,搅拌进行交联反应,离心除去交联剂及未交联的吸收促进剂,得到吸收促进剂修饰的大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米粒子。
例如,在一个例子中,所述金属框架材料为ZIF-90,以小分子吸收促进剂作为吸收促进材料通过交联剂的结合连接在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面对其进行修饰包括:
步骤T1,用10mL双蒸水将10mg大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒负载胰岛素的ZIF-90颗粒重悬后,加入20μL 30%的过氧化氢水溶液,搅拌 4h进行氧化反应,将ZIF-90配体上的醛基氧化为羧基,获得大分子药物@氧化后金属有机框架-载药复合纳米粒子;
步骤T2,用MES缓冲溶液将大分子药物@氧化后金属有机框架-载药复合纳米粒子重悬后,向其中加入20mgEDC·HCl及sulfo-NHS交联剂活化金属有机框架材料多孔材料的有机配体,再加入20mg氨基改性的癸酸钠(为方便交联,本实施例中提前将癸酸钠接枝乙二胺)作为吸收促进剂,搅拌2h进行交联反应,离心除去交联剂及未交联的吸收促进剂,得到吸收促进剂修饰的大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米粒子。
在本发明的一些实施例中,在步骤N中,将载药复合纳米颗粒分散到肠溶屏障材料中,固化成型,获得的微球/微囊生物活性大分子药物的口服递送系统;
和/或,将载药复合纳米颗粒直接装载到肠溶屏障材料制成的肠溶胶囊中,获得肠溶胶囊型生物活性大分子药物的口服递送系统;
和/或,将载药复合纳米颗粒与肠溶屏障材料混合压制成片,获得/肠溶片剂型生物活性大分子药物的口服递送系统。
优选地,所述肠溶屏障材料包括壳聚糖及其衍生物、海藻酸盐凝胶、虫胶、明胶、纤维素及其衍生物、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)和丙烯酸树脂类中的一种或几种。
优选地,所述金属有机框架多孔材料包括ZIF-8、ZIF-90、UiO-66、PCN-224、 MIL-101、MAF-7和MOF-303中的一种或几种。
本发明中,所述生物活性大分子药物包括核酸、多肽、蛋白质;优选地,所述生物活性大分子药物包括GLP-1及其类似物、胰岛素、胰高血糖素、唾液素-4、鲑鱼降钙素、干扰素、各种抗体、胰蛋白酶、凝血酶、溶菌酶、过氧化氢酶、蛋白酶抑制剂和尿酸酶中的一种或几种。
优选地,生物活性大分子药物的口服递送系统的剂型包括微球、微囊、肠溶胶囊或肠溶片剂。
在本发明的一些具体的实施例中,生物活性大分子药物的口服递送系统的剂型为微球,所述步骤N包括:
步骤S1,将载药复合纳米颗粒分散到第Ⅰ肠溶屏障材料水溶液中,将所形成的含有载药复合纳米颗粒的第Ⅰ肠溶屏障材料混合液注射滴入氯化钙水溶液中,使其固化为微球,过滤除去多余的氯化钙水溶液,获得载药复合纳米颗粒@第Ⅰ肠溶屏障材料微球;
步骤S2,将载药复合纳米颗粒@第Ⅰ肠溶屏障材料微球置于第Ⅱ肠溶屏障材料水溶液中浸泡,孵育,过滤除去多余的第Ⅱ肠溶屏障材料溶液,干燥,获得的微球为生物活性大分子药物的口服递送系统;
在步骤S1中,所述载药复合纳米颗粒为大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒或大分子药物@吸收促进剂修饰的金属有机框架-载药复合纳米粒子。
在一些优选的实施例中,所述第Ⅰ肠溶屏障材料和第Ⅱ肠溶屏障材料分别独立地壳聚糖及其衍生物、海藻酸盐凝胶、虫胶、明胶、纤维素及其衍生物、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)和丙烯酸树脂类等;并且所述第Ⅰ肠溶屏障材料和第Ⅱ肠溶屏障材料不相同。
例如,在一些例子中,生物活性大分子药物的口服递送系统的剂型为微球,所述步骤N包括
步骤S1,将10mg载药复合纳米颗粒分散到10mL第Ⅰ肠溶屏障材料水溶液质量分数为2%的海藻酸钠水溶液中,将所形成的含有载药复合纳米颗粒的第Ⅰ肠溶屏障材料混合液注射滴入氯化钙水溶液中,使其固化为微球,过滤除去多余的氯化钙水溶液,获得载药复合纳米颗粒@第Ⅰ肠溶屏障材料微球;
步骤S2,将载药复合纳米颗粒@第Ⅰ肠溶屏障材料微球浸泡到50mL第Ⅱ肠溶屏障材料质量分数为1%的壳聚糖水溶液中,孵育15min,过滤除去多余的第Ⅱ肠溶屏障材料溶液,干燥,获得的微球为生物活性大分子药物的口服递送系统。
在一些具体的实施方式中,上述步骤M及步骤N的制备过程在0-80℃中进行。
例如,在一些具体优选的实施例中,用于口服给药多肽/蛋白质的递送系统中的肠溶屏障材料由壳聚糖及海藻酸盐组成,所述用于口服给药多肽/蛋白质的递送系统的剂型为凝胶微球,所述金属有机框架多孔材料为ZIF-90,所述的吸收促进剂为癸酸钠,所述的生物活性大分子药物为尿酸酶。
其中,ZIF-90的金属离子优选来源于六水合硝酸锌,ZIF-90的有机配体咪唑 -2-甲醛与硝酸锌的摩尔比优选为8:1~1:1,ZIF-90与尿酸酶的质量比优选为 1:1~1:10,ZIF-90与癸酸钠的摩尔比优选为1:1~1:5。
其具体制备方法包括以下步骤:
(1)将咪唑-2-甲醛和聚吡咯烷酮加热溶解在双蒸水中,配置成最终摩尔浓度为0.1mol/L的咪唑-2-甲醛水溶液(含0.2%质量分数的聚乙烯吡咯烷酮)。冷却到室温后,取25mL向其中加入尿酸酶至尿酸酶浓度达1mg/mL,在室温下搅拌溶解,紧接着将3mL配制好的0.2mol/L硝酸锌水溶液逐渐添加到上述溶液中,继续搅拌2-10分钟,使其通过仿生矿化包封,离心上述溶液,以获得尿酸酶@金属有机框架纳米粒子(UOX@ZIF-90)。
(2)将获得的UOX@ZIF-90用20mL双蒸水重悬,加入20μL质量分数为 30%的过氧化氢溶液,室温搅拌0.1-24h以氧化ZIF-90的配体,方面下一步交联,离心得到氧化后的颗粒。
(3)用合适的缓冲溶液重悬氧化后的颗粒,向其中加入EDC·HCl及 sulfo-NHS活化配体,并加入100mg氨基改性的癸酸钠,室温下搅拌0.1-24小时,离心除去交联剂及未交联的癸酸钠,即可得到癸酸钠改性后的纳米粒子 (UOX@ZIF-90-SDA)。
(4)将10mg改性后的纳米粒子分散到10mL海藻酸钠溶液中,通过滴注法将海藻酸钠液滴滴入50mL 2%质量分数的氯化钙溶液中,使其固化为微球,通过过滤除去多余的氯化钙溶液。将得到的海藻酸钙微球浸泡到50mL 1%质量分数的壳聚糖溶液中,孵育1-120分钟,过滤除去多余的壳聚糖溶液,干燥获得的微球,即得到微球-MOFs复合系统(Gel@UOX@ZIF-90-SDA)可用于口服给药多肽/ 蛋白质的递送系统。
研究发现,上述系统不受分子量的影响、普适性地通过口服途径递送活性成分,克服现有技术存在的制备工艺复杂、合成时间长,以及抗酸抗酶解效果差、生物利用度低的不足,延长系统在肠胃道的停留时间,规避以往纳米粒子难以被人体降解、难以排出的危害。
本发明的口服递送系统可以在极短时间内对蛋白药物实现绝大部分的包封,且在肠胃道内保护内部负载蛋白不受胃酸及消化酶的降解,保护药物的活性,同时可以促进药物在上皮细胞的吸收,吸收后在生理环境中逐步降解排出,达到以口服途径给药蛋白的效果。
Ⅲ.实施例
以下通过具体实施例对于本发明进行具体说明。下文所述实验方法,如无特殊说明,均为实验室常规方法。下文所述实验材料,如无特别说明,均可由商业渠道获得。
实施例1:辣根过氧化物酶金属有机框架的构建
仿生矿化制备辣根过氧化物酶的金属有机框架载体(HRP@ZIF-90):将聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Mw=40000;50mg)及咪唑-2-甲醛(192.18mg,0.4mmol) 在50℃下溶解在10mL双蒸水中,静置到室温后,向其中加入10mg辣根过氧化物酶,搅拌均匀后,向其中逐渐加入0.25mL硝酸锌水溶液(0.4M),将两种溶液充分混合后,孵育5分钟后,在11000rpm下离心5分钟,并用双蒸水洗涤3 次,获得包封有辣根过氧化物酶的金属有机框架载体HRP@ZIF-90。
用考马斯亮蓝-G250测量上清中蛋白浓度,结果如图6中辣根过氧化物酶所示,得到包封率大于95%,负载率为34%,具有较高的负载能力。
实施例2:在金属有机框架载体上接枝吸收促进剂
将获得的HRP@ZIF-90加20mL水重悬,加入20μL30%的过氧化氢溶液氧化 ZIF-90配体上的醛基,室温下搅拌4h,之后在11000rpm下离心5分钟。将得到的沉淀用20mLMES缓冲液再次重悬,加入50mgEDC·HCl及sulfo-NHS,活化配体30分钟后,用氢氧化钠稀溶液调节体系pH至7.4,加入接枝乙二胺的癸酸钠,继续搅拌2小时。在11000rpm下离心5分钟,并用双蒸水洗涤3次,干燥,得到HRP@ZIF-90-SDA。
用扫描电子显微镜(Hitachi SU1510扫描隧道显微镜,株式会社日立制作所) 拍摄改性后的HRP@ZIF-90-SDA的形貌,如图2所示,其尺寸在100nm左右,有利于肠上皮的吸收。用X射线衍射测试(XRD-6000,岛津公司)接枝癸酸钠后金属有机框架载体的晶体类型,如图5过氧化物酶(辣根)所示,结合扫描电子显微镜的结果,改性后的载体无明显规则的晶型,转变为球形。用傅里叶变换红外光谱(Nicolet 6700傅里叶变换红外光谱仪,赛默飞世尔科技有限公司)测试改性前后的改性效果,如图4所示,说明癸酸钠被成功接枝到了ZIF-90上。
实施例3:肠溶凝胶微球的包封
将获得的改性好的金属有机框架载体(10mg)分散到10mL质量分数为2%的海藻酸钠溶液中,分散均匀后,将包含载体的海藻酸钠溶液通过滴注法滴入氯化钙溶液中,全部成型后,过滤得到制备的微球。将以上微球浸泡至质量分数为 1%的壳聚糖溶液(pH=5.5)中孵育30min,获得壳聚糖包封的海藻酸钙凝胶微球,将其干燥后得到辣根过氧化物酶的口服递送系统Gel@HRP@ZIF-90-SDA。
用扫描隧道显微镜(Hitachi SU1510扫描隧道显微镜,株式会社日立制作所) 拍摄Gel@HRP@ZIF-90-SDA的形貌,如图3所示,其尺寸500μm。
实施例4:口服递送体系抗酸性及抗酶解特性
为确定口服递送体系对辣根过氧化物酶的保护作用,将实施例3中得到的 30mg口服递送体系Gel@HRP@ZIF-90-SDA分别浸泡在25mL人工胃液(SGF) 及人工肠液(SIF)中进行孵育不同的时间,之后通过离心去除消化液,用过氧化物酶活性检测试剂盒测定其活性,以未被消化液处理的体系的酶活为100%,计算(保留酶活=样品酶活/未被消化液处理的体系的酶活*100%)其在SGF中处理2 小时的酶活性变化及在SIF中处理6小时的酶活性变化。结果如图7所示,表明本体系能够很好地保护负载的药物,酸处理2小时后酶活保留95%以上,消化酶处理6小时后,酶活保留90%以上。
实施例5:口服递送体系在不同介质中的释放特性
为确定口服递送体系在体外及体内的稳定性,验证其在生理环境中的可降解性,取实施例2中得到的10mgHRP@ZIF-90-SDA分别浸泡在10mL去离子水、人工肠液(不含磷酸盐)、磷酸盐缓冲液(PBS,含1mM ATP)中进行搅拌,以模拟在人体中的环境,每隔一定时间进行取样,持续12小时。实验结果表明, HRP@ZIF-90-SDA在去离子水和不含磷酸盐的人工肠液里几乎无释放,但在ATP 存在的PBS中,HRP在12小时内被缓慢释放出来,说明该体系进入到细胞内后,会逐步被降解,同时释放出内部加载的药物。
实施例6:口服递送体系的细胞毒性
将Caco-2细胞接种在含胎牛血清的MES无菌培养基中,在37℃,5%CO2下培养72小时,每隔12小时换成新鲜培养基。将培养扩增好的Caco-2细胞用胰蛋白酶消化重悬,按照1.0*104个/孔的密度接种在96孔板上,继续在37℃,5% CO2培养24小时。培养完毕后,将培养介质更换成含有实施例2及实施例3中口服递送体系的新鲜介质,继续培养12小时。培养完毕后用cck-8法检测细胞活力。结果如图8所示,表明该口服递送体系毒性较低,对细胞活性抑制率低于10%,在125μg/mL下表现为促进细胞生长。
实施例7:口服递送体系的细胞摄取率
在12孔板上以1.5×104个/孔的密度接种实施例6中培育完成的Caco-2细胞,培养48小时后,将介质分别换成含有游离HRP及实施例2及实施例3中口服递送体系的新鲜介质,接着继续孵育2小时。之后采用流式细胞术分析每组细胞。结果表明,细胞对该口服递送体系有显著的吸收优势,口服递送体系的粒子浓度达100μg/mL时,超过80%的细胞中检测到HRP的存在。
实施例8:上述口服给药多肽/蛋白质的递送系统的合成和制备在0-80℃中进行。
在一些实施方案中,用于口服给药多肽/蛋白质的递送系统中的肠溶屏障为丙烯酸树脂包封的肠溶微囊,所述的金属有机框架多孔材料为ZIF-8,所述的吸收促进剂为SNAC,所述的多肽/蛋白质为胰岛素。
用双蒸水配制10mL0.2M的2-甲基咪唑水溶液,向其中加入10mg胰岛素,搅拌均匀后,向其中逐渐加入0.25mL硝酸锌水溶液(0.4M,0.6mL),将两种溶液充分混合后,孵育5分钟后,在11000rpm下离心5分钟,并用双蒸水洗涤3 次,获得包封有胰岛素的金属有机框架载体Ins@ZIF-8。将制备的Ins@ZIF-8浸泡在1mg/mL的SNAC溶液中,持续孵育2h,将SNAC加载到ZIF-8的孔道内。将该载体通过流化干燥床喷涂丙烯酸树脂溶液,在其表面包封一层丙烯酸树脂,形成负载胰岛素的ZIF-8的肠溶微囊。
实施例9:上述口服给药多肽/蛋白质的递送系统的合成和制备在0-80℃中进行。
在一些实施方案中,用于口服给药多肽/蛋白质的递送系统中的肠溶屏障为肠溶胶囊,所述的金属有机框架多孔材料为MAF-7,所述的吸收促进剂为SNAC,所述的多肽/蛋白质为牛血清白蛋白。
配制5mL40 mmol/LZn(NO3)2·6H2O及5mL120 mmol/L的3-甲基-1,2,4-三唑(Hmtz),向Hmtz溶液中加入200μL10%NH3·H2O和10mg牛血清白蛋白,搅拌均匀后,将配置好的硝酸锌溶液加入其中,在室温下搅拌24小时合成。在 11000rpm下离心5分钟,并用双蒸水洗涤3次,获得包封有牛血清白蛋白的金属有机框架载体BSA@MAF-7。将制备的BSA@MAF-7浸泡在1mg/mL的SNAC 溶液中,持续孵育2h,将SNAC加载到MAF-7的孔道内。载体经过干燥后成为粉末,将其装入肠溶胶囊,制备成负载牛血清白蛋白的MAF-7的肠溶胶囊。
实施例10:上述口服给药多肽/蛋白质的递送系统的合成和制备在0-80℃中进行。
在一些实施方案中,用于口服给药多肽/蛋白质的递送系统中的肠溶屏障为肠溶片剂的肠溶衣,所述的金属有机框架多孔材料为ZIF-8,所述的吸收促进剂为转铁蛋白,所述的多肽/蛋白质为尿酸酶。
用双蒸水配制10mL0.2M的2-甲基咪唑水溶液,向其中加入10mg尿酸酶,搅拌均匀后,向其中逐渐加入0.25mL硝酸锌水溶液(0.4M,0.6mL),将两种溶液充分混合后,孵育5分钟后,在11000rpm下离心5分钟,并用双蒸水洗涤3 次,获得包封有年尿酸酶的金属有机框架载体UOX@ZIF-8。将制备的 UOX@ZIF-8浸泡在1mg/mL的SNAC溶液中,持续孵育2h,将SNAC加载到 ZIF-8的孔道内。离心、干燥后得到装载尿酸酶的有机框架纳米粒子粉末,将10 份该粉末与40份羟丙甲基纤维素、20份磷酸氢钙混合均匀,通过直接粉末压片制备素片,将素片用包衣锅包封丙烯酸树脂肠溶衣,制成口服尿酸酶的肠溶片剂。
应当注意的是,以上所述的实施例仅为本发明较佳实施例,用于解释本发明,并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述,但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇,而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明做出修改,以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例,但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例,相反,本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
Claims (10)
1.一种生物活性大分子药物的口服递送系统,其包括:
外部的肠溶屏障材料层,以及封装在肠溶屏障材料层内部的载药复合纳米颗粒;
所述载药复合纳米颗粒包括外部的金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层,以及包封在金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层内部的生物活性大分子药物纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的口服递送系统,其特征在于,
所述肠溶屏障材料包括壳聚糖及其衍生物、海藻酸盐凝胶、虫胶、明胶、纤维素及其衍生物、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)和丙烯酸树脂类中的一种或几种;
和/或,所述金属有机框架多孔材料包括ZIF-8、ZIF-90、UiO-66、PCN-224、MIL-101、MAF-7和MOF-303中的一种或几种;
和/或,所述生物活性大分子药物包括核酸、多肽、蛋白质;优选地,所述生物活性大分子药物包括GLP-1及其类似物、胰岛素、胰高血糖素、唾液素-4、鲑鱼降钙素、干扰素、各种抗体、胰蛋白酶、凝血酶、溶菌酶、过氧化氢酶、蛋白酶抑制剂和尿酸酶中的一种或几种;
优选地,生物活性大分子药物的口服递送系统的剂型包括微球、微囊、肠溶胶囊或肠溶片剂。
3.根据权利要求1或2所述的口服递送系统,其特征在于,
所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层为表面经过吸收促进材料修饰的金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层;
优选地,所述吸收促进材料修饰包括:
所述吸收促进材料直接吸附在金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面;
和/或,所述吸收促进材料直接包覆在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面;
和/或,所述吸收促进材料通过交联剂的结合连接在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面;
进一步优选地,所述吸收促进材料包括小分子吸收促进剂和/或功能蛋白转运介质大分子;更进一步优选地,所述小分子吸收促进剂包括十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯醚、辛酸钠、癸酸钠、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(SNAC)和棕榈酰肉碱中的一种或几种;
和/或,进一步优选地,所述交联剂包括NHS、sulfo-NHS和EDC·HCl中的一种或几种。
4.一种生物活性大分子药物的口服递送系统的制备方法,其包括:
步骤M,以金属有机框架多孔材料包封生物活性大分子药物,制得载药复合纳米颗粒;
步骤N,以肠溶屏障材料封装载药复合纳米颗粒,制成生物活性大分子药物的口服递送系统。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述步骤M包括步骤B:将金属有机框架多孔材料第Ⅰ合成液与生物活性大分子药物或其水溶液混合,搅拌分散均匀,再加入金属有机框架多孔材料第Ⅱ合成液,搅拌,以生物活性大分子药物为晶核在其表面生长金属有机框架材料晶体并对其进行包封,离心,获得生物活性大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,
当所述金属有机框架多孔材料第Ⅰ合成液为金属有机框架材料多孔材料的有机配体的水溶液时,相应地,所述金属有机框架多孔材料第Ⅱ合成液则为金属离子的水溶液;反之亦然;
优选地,所述金属有机框架多孔材料的有机配体包括咪唑-2-甲醛、2-甲基咪唑和氨基对苯二甲酸中的一种或几种;
和/或,优选地,所述金属离子的水溶液为可溶性金属盐的水溶液;进一步优选地,所述可溶性金属盐包括硝酸锌、醋酸锌和二氯化锆中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述步骤M还包括步骤C,以吸收促进材料对生物活性大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米颗粒的金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面进行修饰,获得金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面经吸收促进材料修饰的生物活性大分子药物@金属有机框架-载药复合纳米粒子。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述吸收促进材料修饰包括:
所述吸收促进材料直接吸附在金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面;
和/或,所述吸收促进材料直接包覆在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面;
和/或,所述吸收促进材料通过交联剂的结合连接在所述金属有机框架多孔材料仿生矿化壳层的表面;
进一步优选地,所述吸收促进材料包括小分子吸收促进剂和/或功能蛋白转运介质大分子;更进一步优选地,所述小分子吸收促进剂包括十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯醚、辛酸钠、癸酸钠、N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠(SNAC)和棕榈酰肉碱中的一种或几种;
和/或,进一步优选地,所述交联剂包括NHS、sulfo-NHS和EDC·HCl中的一种或几种。
9.根据权利要求4-8中任意一项所述的制备方法,其特征在于,
在步骤N中,将载药复合纳米颗粒分散到肠溶屏障材料中,固化成型,获得的微球/微囊生物活性大分子药物的口服递送系统;
和/或,将载药复合纳米颗粒直接装载到肠溶屏障材料制成的肠溶胶囊中,获得肠溶胶囊型生物活性大分子药物的口服递送系统;
和/或,将载药复合纳米颗粒与肠溶屏障材料混合压制成片,获得/肠溶片剂型生物活性大分子药物的口服递送系统。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,
所述肠溶屏障材料包括壳聚糖及其衍生物、海藻酸盐凝胶、虫胶、明胶、纤维素及其衍生物、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)和丙烯酸树脂类中的一种或几种;
和/或,所述金属有机框架多孔材料包括ZIF-8、ZIF-90、UiO-66、PCN-224、MIL-101、MAF-7和MOF-303中的一种或几种;
和/或,所述生物活性大分子药物包括核酸、多肽、蛋白质;优选地,所述生物活性大分子药物包括GLP-1及其类似物、胰岛素、胰高血糖素、唾液素-4、鲑鱼降钙素、干扰素、各种抗体、胰蛋白酶、凝血酶、溶菌酶、过氧化氢酶、蛋白酶抑制剂和尿酸酶中的一种或几种;
优选地,生物活性大分子药物的口服递送系统的剂型包括微球、微囊、肠溶胶囊或肠溶片剂。
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