CN114042155A - 基于金纳米笼的多功能药物载体材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于金纳米笼的多功能药物载体材料及其制备方法。通过用银纳米立方体和氯金酸之间的电化学置换反应制备金纳米笼，再利用其与硫醇基团间较强的相互作用将巯基‑聚乙二醇‑氨基修饰到金笼表面，之后通过化学反应修饰上对硝基苯基修饰的谷胱甘肽响应的吉西他滨前药，通过静电相互作用负载带正电的L‑精氨酸，最后通过脂质体挤压器用肿瘤细胞膜包裹，即可得到细胞膜包裹的载药金纳米笼。本发明的药物载体具有多功能性，即多药递送能力和谷胱甘肽响应的药物释放性能、光热性能、肿瘤深部穿透的效应，肿瘤的靶向性，可用于胰腺恶性肿瘤的联合治疗。

Description

基于金纳米笼的多功能药物载体材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种生物医用材料，具体是涉及一种基于金纳米笼的多功能药物载体材料及其制备方法，属于无机-有机杂化药物载体的制备及其应用的技术领域。
背景技术
胰腺癌是一种预后极差的恶性肿瘤，传统化疗药物比如吉西他滨在胰腺癌的治疗上效果十分有限。其原因一方面是吉西他滨在循环中代谢失活迅速，另一方面是胰腺癌有着致密的纤维化基质，小分子药物难以渗透，因此药物在肿瘤部位的浓度较低。若为达到理想的治疗效果就必须提高给药剂量，如此便会给正常器官和组织带来损伤，还可能导致机体产生耐药性。为了提高药物的生物利用度，减少药物在递送途径中的损失，使更多药物富集于肿瘤部位，减轻毒副作用，近年来研究者们开发了各种纳米载药体系。
在抗肿瘤治疗中，功能性纳米材料有着重要的临床意义，通过纳米载体递送系统可以改善传统药物在释药方式、体内分布、毒副作用上的缺陷。其主要特点主要包括(1)多药联合递送能力；(2)肿瘤靶向能力；(3)环境敏感的应激控释能力。针对胰腺癌的化学治疗正需要此类纳米载体来优化化疗药物的治疗效果。
纳米药物的应激控释能力是指其可在肿瘤微环境中某些特定的刺激下可控的药物释放，其刺激因素主要包括pH、温度、氧化还原刺激、光刺激、声刺激、磁刺激等。实现在这些刺激因素下的药物释放依赖于纳米药物的特定分子结构。如氧化还原刺激下的药物释放通常通过药物结构中的二硫键来实现，通过肿瘤细胞内高表达的谷胱甘肽产生的氧化还原刺激可使二硫键断裂，从而释放药物。纳米药物的肿瘤靶向性也是重要的研究内容，目前研究者已经构建了许多使药物具备肿瘤靶向能力的方法，包括利用肿瘤亲和性多肽、同源靶向性的肿瘤细胞膜、肿瘤趋向的免疫细胞等方法。
目前的问题在于如何进一步优化载体材料，进一步加强其药物递送能力，在胰腺癌上能让药物更多的穿透进入肿瘤深部，以解决现有的药物难以深入肿瘤的难题。
发明内容
为了解决背景技术中存在的问题，本发明的目的在于提供了一种基于金纳米笼的多功能药物载体材料及其制备方法，可用于胰腺癌的治疗。本发明以金纳米笼为核心，通过化学反应修饰上由二硫键相连的吉西他滨前药，并利用静电相互作用负载L-精氨酸作为一氧化氮供体，以增加纳米药物的肿瘤穿透能力，再以肿瘤细胞膜包覆表面。
本发明最终形成具有氧化还原敏感性，胰腺癌靶向性，肿瘤深部穿透性的多功能纳米药物载体，能够利用金纳米笼的光热效应联合吉西他滨的抗肿瘤功能高效治疗胰腺恶性肿瘤。
本发明采用的技术方案如下：
一、一种巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼药物载体材料：
所述的金纳米笼药物载体材料为巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼，由金纳米笼和巯基-聚乙二醇-氨基通过金纳米笼与硫醇基团之间的较强相互作用制备得到，所述的金纳米笼由银纳米立方体与氯金酸通过电化学反应制备得到，所述的银纳米立方体以三氟乙酸银、硫氢化钠、盐酸和聚乙烯吡咯烷酮为原料制备得到。
本发明产物主要由银纳米立方体通过电化学反应制备而来，具有立方体多孔结构的金纳米笼，然后带负电通过表面修饰巯基-聚乙二醇-氨基而形成。
二、巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼药物载体材料的制备方法：
方法以银纳米立方体为模板，通过电化学反应制备金纳米笼，通过金纳米笼与硫醇基团间较强的相互作用修饰上巯基-聚乙二醇-氨基而制备获得金纳米笼药物载体材料。
所述的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼具体合成具体合成方法如下：
1.1)足量的乙二醇在磁力搅拌下在油浴中加热至150至200摄氏度，然后将硫氢化钠的乙二醇溶液快速加入到加热后的乙二醇中；4至8分钟后，将盐酸乙二醇溶液加入，盐酸摩尔量为硫氢化钠摩尔量的10至15倍；2至4分钟后，加入聚乙烯吡咯烷酮的乙二醇溶液，聚乙烯吡咯烷酮摩尔量为硫氢化钠摩尔量的0.2至0.4倍；再过2至4分钟后，将三氟乙酸银的乙二醇溶液加到混合物中，三氟乙酸银摩尔量为硫氢化钠摩尔量的600至800倍，在150至200摄氏度下继续搅拌1至2小时；最后将所得的混合溶液离心后用丙酮洗涤1至2次，再用纯净水洗涤2至4次，获得银纳米立方体溶液；
所述的聚乙烯吡咯烷酮分子量为58kDa。
1.2)将上述步骤1.1)中得到的银纳米立方体溶液添加到足量的纯净水中，加热至90至100摄氏度后再缓慢滴加氯金酸水溶液，滴加后检测溶液的紫外吸收光谱，直至最大吸收峰到800纳米时停止反应，最后将所得混合溶液离心后用乙醇洗涤2至4次，再用纯净水洗涤2至4次，获得金纳米笼悬浊液；
金纳米笼悬浊液中的金纳米笼质量是由加入的氯金酸推算获得。
1.3)将上述步骤1.2)中得到的产物加入巯基-聚乙二醇-氨基，巯基-聚乙二醇-氨基质量为金纳米笼悬浊液中的金纳米笼质量的2.5至5倍，氮气保护下避光搅拌12小时，将所得溶液离心后用纯净水洗涤2次，即得到巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼。
所述的聚乙二醇分子量为500Da、1000Da、2000Da、3000Da、5000Da中任一种。
三、一种对硝基苯基修饰的谷胱甘肽响应的吉西他滨前药：
所述的吉西他滨前药是在吉西他滨的氨基上修饰以二硫键为中心的部分，另一端连有对硝基苯基，所述的吉西他滨前药与权利要求1-3任一中所述的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼药物载体材料配合使用。
所述的吉西他滨前药与权利要求1-3任一中所述的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼药物载体材料中的氨基反应，在谷胱甘肽作用下切断二硫键，通过自消除反应释放吉西他滨。
所述的吉西他滨前药为对硝基苯基-二硫键-吉西他滨，制备方法具体是将双(2-羟乙基)二硫化物两端的羟基与对硝基苯基氯甲酸酯反应，再用吉西他滨顶替其中一端的对硝基苯基得到。
具体反应方程式如下：
A、对硝基苯基-二硫键-对硝基苯基的合成
Figure BDA0003357516810000031
B、对硝基苯基-二硫键-吉西他滨的合成
Figure BDA0003357516810000041
反应式中，结构1是双(2-羟乙基)二硫化物，结构2是对硝基苯基氯甲酸酯，结构3是对硝基苯基-二硫键-对硝基苯基，结构4是吉西他滨，结构5是对硝基苯基-二硫键-吉西他滨，DIPEA是N,N-二异丙基乙胺的缩写，Py是吡啶的缩写，TEA是三乙胺的缩写。
所述的对硝基苯基-二硫键-吉西他滨的合成具体采用以下方法制备获得：
2.1)将双(2-羟乙基)二硫化物溶于足量的二氯甲烷中，加入对硝基苯基氯甲酸酯、N,N-二异丙基乙胺和少量的吡啶，对硝基苯基氯甲酸酯摩尔量为双(2-羟乙基)二硫化物摩尔当量的2至2.5倍，N,N-二异丙基乙胺摩尔量为双(2-羟乙基)二硫化物摩尔当量的6至8倍，常温搅拌12小时；
具体实施中，吡啶加入量为40μl。
2.2)将上述步骤2.1)中的二氯甲烷溶剂除去，再溶于足量的N,N-二甲基甲酰胺，加入吉西他滨和三乙胺，吉西他滨摩尔量为双(2-羟乙基)二硫化物摩尔当量的1倍，三乙胺摩尔量为双(2-羟乙基)二硫化物摩尔当量的4至6倍，常温反应12小时；
2.3)将上述步骤2.2)中的N,N-二甲基甲酰胺溶剂除去，加入足量的二氯甲烷，用质量分数为5％的柠檬酸洗2至3次，用饱和食盐水洗2至3次，用硅胶柱分离得到淡黄色固体，作为对硝基苯基-二硫键-吉西他滨。
四、一种肿瘤细胞膜包裹的装载吉西他滨和L-精氨酸的金纳米笼体系：
所述的金纳米笼体系是由权利要求1所述的金纳米笼药物载体材料的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼经化学反应相连于权利要求5所述的吉西他滨前药的对硝基苯基-二硫键-吉西他滨相连，而装载上吉西他滨，L-精氨酸通过静电相互作用负载于金纳米笼药物载体材料，而装载上L-精氨酸，通过脂质体挤压器将肿瘤细胞膜包覆于金纳米笼表面而形成。
所述的吉西他滨和L-精氨酸的金纳米笼体系具体制备方法如下：
3.1)将金纳米笼药物载体材料的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼与吉西他滨前药的对硝基苯基-二硫键-吉西他滨以氨基和对硝基苯基之间摩尔比1：1分散于纯净水中，加入三乙胺，三乙胺摩尔量为吉西他滨前药的对硝基苯基-二硫键-吉西他滨摩尔当量的2至2.5倍，常温避光反应12至24小时，将得到的混合溶液离心，再用纯净水洗涤2至4次；
3.2)将上述步骤3.1)所得的产物溶液与L-精氨酸混合，产物溶液中的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼的质量和L-精氨酸的质量比为5：1，常温避光搅拌12至24小时，将得到的混合溶液离心，再用纯净水洗涤2至4次；
3.3)将上述步骤3.2)所得的产物溶液与肿瘤细胞膜混合，产物溶液中的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼的质量和肿瘤细胞膜的质量比为10：1，通过200纳米孔径的脂质体挤压器挤压，即可得到肿瘤细胞膜包裹的装载吉西他滨和L-精氨酸的金纳米笼，作为金纳米笼体系。
所述的肿瘤细胞膜为PANC-1、SW1990、L3.6pl、Bxpc-3、病人来源的胰腺癌细胞膜中的任一种。
本发明的技术效果如下：
本发明方法以金纳米笼为核心，修饰巯基-聚乙二醇-氨基，将活性基团氨基暴露在金笼外侧，可通过其与对硝基苯基的反应连上化疗药物，并且金纳米笼具有光热和光声性能，可用于诊断和治疗。
本发明将化疗药物吉西他滨与金纳米笼侧间通过二硫键连接，使其具有氧化还原敏感性，并能在二硫键断裂后通过自消除反应释放吉西他滨。
本发明通过静电相互作用将L-精氨酸负载于金笼表面，作为一氧化氮的供体，通过一氧化氮的扩血管作用和气体渗透作用使纳米载体具备肿瘤组织深部穿透性。
本发明采用的肿瘤细胞膜具有同源靶向性，能靶向同源的胰腺癌组织，并可避免金纳米笼装载的药物在循环中的提前释放。
综合来说，本发明的药物载体具有多功能性，即多药递送能力和谷胱甘肽响应的药物释放性能、光热性能、肿瘤深部穿透的效应，肿瘤的靶向性，可用于胰腺恶性肿瘤的联合治疗。
附图说明
图1：对硝基苯基-二硫键-吉西他滨的核磁共振氢谱图。
图2：金纳米笼药物载体系统[肿瘤细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)]的透射电镜图。
图3：金纳米笼药物载体系统[肿瘤细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)]在氧化还原刺激下的吉西他滨释放图。
图中，3-1是金纳米笼药物载体系统在10摩尔/升的谷胱甘肽刺激下的吉西他滨释放曲线，3-2是金纳米笼药物载体系统在1摩尔/升的谷胱甘肽刺激下的吉西他滨释放曲线，3-3是金纳米笼药物载体系统不加谷胱甘肽刺激下的吉西他滨释放曲线。
图4：金纳米笼药物载体系统[肿瘤细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)]在活性氧作用下的一氧化氮释放图。
图中，4-1是金纳米笼在活性氧作用下的一氧化氮释放曲线，4-2是L-精氨酸在活性氧作用下的一氧化氮释放曲线，4-3是金纳米笼药物载体系统[肿瘤细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)]在活性氧作用下的一氧化氮释放曲线。
图5：金纳米笼药物载体系统[肿瘤细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)]在808纳米激发光下的温度变化图。
图中5-1是2毫克/毫升的金纳米笼药物载体系统在808纳米激发光下的温度变化曲线，5-2是0.5毫克/毫升的金纳米笼药物载体系统在808纳米激发光下的温度变化曲线，5-3是0.125毫克/毫升的金纳米笼药物载体系统在808纳米激发光下的温度变化曲线，5-4是磷酸盐缓冲盐溶液在808纳米激发光下的温度变化曲线。
图6：金纳米笼药物载体系统处理后的细胞活力曲线图。
图中a是金纳米笼的曲线，b是金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸的曲线，c是金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸加808纳米激发光的曲线，d是金纳米笼药物载体系统[肿瘤细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)]加808纳米激发光的曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例及其附图进一步叙述本发明，但不限于实施例所公开的内容。
本发明的实施例如下：
实施例1：以SW1990胰腺癌细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)为例。
1)巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼的合成
取10毫升乙二醇在磁力搅拌下在油浴中加热至150摄氏度，然后将0.12毫升3×10-3摩尔/升的硫氢化钠的乙二醇溶液)快速加入到溶液中。4分钟后，将1毫升的氯化氢溶液(将4微升12摩尔/升盐酸加入12毫升的乙二醇中制得)加入该混合物中，2分钟后加入2.5毫升的聚乙烯吡咯烷酮的乙二醇溶液(通过将60毫克聚乙烯吡咯烷酮溶于3毫升乙二醇中制得)。再过2分钟后，将0.8毫升的282×10-3摩尔/升三氟乙酸银乙二醇溶液添加到混合溶液中，并在150摄氏度下继续反应1小时，离心后用丙酮洗涤一次，并用纯净水洗涤两次。
将反应液添加到20毫升纯净水中。待混合物加热至100摄氏度时，缓慢滴加0.6×10-3摩尔/升氯金酸水溶液，检测反应液的紫外吸收光谱，直至最大吸收峰到800纳米时停止反应。然后将所得混合物离心并用乙醇洗涤2次，纯净水洗涤2次。
将125毫克的巯基-聚乙二醇-氨基加入反应液，氮气保护下避光搅拌12小时。将所得溶液离心后用纯净水洗涤2次，即巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼
2)对硝基苯基-二硫键-吉西他滨的合成
称取将1克双(2-羟乙基)二硫化物溶于30毫升二氯甲烷中，加入2.1克的对硝基苯基氯甲酸酯，8克的N,N-二异丙基乙胺和100微升的吡啶，常温搅拌12小时。
将反应液中的二氯甲烷除去，溶于30毫升的N,N-二甲基甲酰胺，加入1克的吉西他滨，4克的三乙胺，常温反应12小时；
将反应液中的N,N-二甲基甲酰胺除去，加入100毫升二氯甲烷，用5％柠檬酸洗3次，饱和食盐水洗3次，用硅胶柱分离得到淡黄色固体，即为对硝基苯基-二硫键-吉西他滨。
3)SW1990胰腺癌细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)的制备
称取175毫克的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼与40毫克的对硝基苯基-二硫键-吉西他滨加入5毫升纯净水中，加入30毫克的三乙胺，常温避光反搅拌12小时，将得到的混合物离心，纯净水洗涤2次。
称取40毫克精氨酸加入混合液，常温避光搅拌12小时，将得到的混合物离心，纯净水洗涤2次；
取24毫克的SW1900胰腺癌肿瘤细胞膜加入混合液，通过200纳米孔径的脂质体挤压器挤压，即可得到SW1990胰腺癌细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)。
实例1中的对硝基苯基-二硫键-吉西他滨的核磁共振氢谱图如图1所示，该图充分证明了该化合物制备的可行性。
实例1中的SW1990胰腺癌细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)的透射电镜图如图2所示，充分证明了本发明制备方法的可行性。
实例1中的SW1990胰腺癌细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)在氧化还原刺激下的吉西他滨释放图如图3所示，充分证明了本发明金纳米笼药物载体系统能够在氧化还原刺激下释放出药物吉西他滨。
实例1中的SW1990胰腺癌细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)在活性氧作用下的一氧化氮释放图如图4所示，充分证明了本发明负载的L-精氨酸可作为活性氧刺激下的一氧化氮供体。
实例1中的SW1990胰腺癌细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)在808纳米激发光下的温度变化趋势如图5所示，充分证明了本发明金纳米笼药物载体系统具有光热性能，可用于胰腺癌的光热治疗。
实例1中的金纳米笼药物载体系统处理SW1990胰腺癌细胞后的细胞活力曲线如图6所示。图中可见单用金纳米笼载体a没有胰腺癌杀伤作用；金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸b表现出了一定的杀伤作用；金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸加808纳米激发光处理后c表现出了明显增强的杀伤作用；SW1990胰腺癌细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)加808纳米激发光处理后d表现出了更强的杀伤作用。
实施例1：以PANC-1胰腺癌细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)为例。
1)巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼的合成
取5毫升乙二醇在磁力搅拌下在油浴中加热至150摄氏度，然后将0.06毫升3×10-3摩尔/升的硫氢化钠乙二醇溶液)快速加入到溶液中。4分钟后，将0.5毫升的氯化氢溶液(将4微升12摩尔/升盐酸加入12毫升的乙二醇中制得)加入该混合物中，2分钟后加入1.25毫升的聚乙烯吡咯烷酮溶液(通过将60毫克聚乙烯吡咯烷酮溶于3毫升乙二醇中制得)。再过2分钟后，将0.4毫升的282×10-3摩尔/升三氟乙酸银乙二醇溶液添加到混合溶液中，并在150摄氏度下继续反应1小时，离心后用丙酮洗涤一次，并用纯净水洗涤两次。
将反应液添加到10毫升纯净水中。待混合物加热至100摄氏度时，缓慢滴加0.6×10-3摩尔/升氯金酸水溶液，检测反应液的紫外吸收光谱，直至最大吸收峰到800纳米时停止反应。然后将所得混合物离心并用乙醇洗涤2次，纯净水洗涤2次。
将62.5毫克的巯基-聚乙二醇-氨基加入反应液，氮气保护下避光搅拌12小时。将所得溶液离心后用纯净水洗涤2次，即巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼
2)对硝基苯基-二硫键-吉西他滨的合成
称取将0.5克双(2-羟乙基)二硫化物溶于15毫升二氯甲烷中，加入1.05克的对硝基苯基氯甲酸酯，4克的N,N-二异丙基乙胺和50微升的吡啶，常温搅拌12小时。
将反应液中的二氯甲烷除去，溶于15毫升的N,N-二甲基甲酰胺，加入0.5克的吉西他滨，2克的三乙胺，常温反应12小时；
将反应液中的N,N-二甲基甲酰胺除去，加入50毫升二氯甲烷，用5％柠檬酸洗3次，饱和食盐水洗3次，用硅胶柱分离得到淡黄色固体，即为对硝基苯基-二硫键-吉西他滨。
3)PANC-1胰腺癌细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)的制备
称取87.5毫克的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼与20毫克的对硝基苯基-二硫键-吉西他滨加入2.5毫升纯净水中，加入15毫克的三乙胺，常温避光反搅拌12小时，将得到的混合物离心，纯净水洗涤2次。
称取20毫克精氨酸加入混合液，常温避光搅拌12小时，将得到的混合物离心，纯净水洗涤2次；
取12毫克的PANC-1胰腺癌肿瘤细胞膜加入混合液，通过200纳米孔径的脂质体挤压器挤压，即可得到PANC-1胰腺癌细胞膜/(金纳米笼-二硫键-吉西他滨/L-精氨酸)。
以上所述仅为本发明的实例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼药物载体材料，其特征在于：
所述的金纳米笼药物载体材料为巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼，由金纳米笼和巯基-聚乙二醇-氨基通过金纳米笼与硫醇基团之间的较强相互作用制备得到，所述的金纳米笼由银纳米立方体与氯金酸通过电化学反应制备得到，所述的银纳米立方体以三氟乙酸银、硫氢化钠、盐酸和聚乙烯吡咯烷酮为原料制备得到。
2.应用于权利要求1所述巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼药物载体材料的制备方法，其特征是：方法以银纳米立方体为模板，通过电化学反应制备金纳米笼，通过金纳米笼与硫醇基团间较强的相互作用修饰上巯基-聚乙二醇-氨基而制备获得金纳米笼药物载体材料。
3.根据权利要求1所述的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼药物载体材料的制备方法，其特征是：
所述的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼具体合成具体合成方法如下：
1.1)足量的乙二醇在磁力搅拌下在油浴中加热至150至200摄氏度，然后将硫氢化钠的乙二醇溶液快速加入到加热后的乙二醇中；4至8分钟后，将盐酸乙二醇溶液加入，盐酸摩尔量为硫氢化钠摩尔量的10至15倍；2至4分钟后，加入聚乙烯吡咯烷酮的乙二醇溶液，聚乙烯吡咯烷酮摩尔量为硫氢化钠摩尔量的0.2至0.4倍；再过2至4分钟后，将三氟乙酸银的乙二醇溶液加到混合物中，三氟乙酸银摩尔量为硫氢化钠摩尔量的600至800倍，在150至200摄氏度下继续搅拌1至2小时；最后将所得的混合溶液离心后用丙酮洗涤1至2次，再用纯净水洗涤2至4次，获得银纳米立方体溶液；
1.2)将上述步骤1.1)中得到的银纳米立方体溶液添加到足量的纯净水中，加热至90至100摄氏度后再滴加氯金酸水溶液，滴加后检测紫外吸收光谱，直至最大吸收峰到800纳米时停止反应，最后将所得混合溶液离心后用乙醇洗涤2至4次，再用纯净水洗涤2至4次，获得金纳米笼悬浊液；
1.3)将上述步骤1.2)中得到的产物加入巯基-聚乙二醇-氨基，巯基-聚乙二醇-氨基质量为金纳米笼悬浊液中的金纳米笼质量的2.5至5倍，氮气保护下避光搅拌12小时，将所得溶液离心后用纯净水洗涤2次，即得到巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼。
4.一种对硝基苯基修饰的谷胱甘肽响应的吉西他滨前药，其特征在于：
所述的吉西他滨前药是在吉西他滨的氨基上修饰以二硫键为中心的部分，另一端连有对硝基苯基，所述的吉西他滨前药与权利要求1-3任一中所述的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼药物载体材料配合使用。
5.根据权利要求1所述的一种对硝基苯基修饰的谷胱甘肽响应的吉西他滨前药，其特征在于：
所述的吉西他滨前药与权利要求1-3任一中所述的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼药物载体材料中的氨基反应，在谷胱甘肽作用下切断二硫键，通过自消除反应释放吉西他滨。
6.根据权利要求5中所述的对硝基苯基修饰的谷胱甘肽响应的吉西他滨前药的制备方法，其特征是：
所述的吉西他滨前药为对硝基苯基-二硫键-吉西他滨，制备方法具体是将双(2-羟乙基)二硫化物两端的羟基与对硝基苯基氯甲酸酯反应，再用吉西他滨顶替其中一端的对硝基苯基得到。
7.根据权利要求6中所述的对硝基苯基修饰的谷胱甘肽响应的吉西他滨前药的制备方法，其特征是：
所述的对硝基苯基-二硫键-吉西他滨的合成具体采用以下方法制备获得：
2.1)将双(2-羟乙基)二硫化物溶于足量的二氯甲烷中，加入对硝基苯基氯甲酸酯、N,N-二异丙基乙胺和吡啶，对硝基苯基氯甲酸酯摩尔量为双(2-羟乙基)二硫化物摩尔当量的2至2.5倍，N,N-二异丙基乙胺摩尔量为双(2-羟乙基)二硫化物摩尔当量的6至8倍，常温搅拌12小时；
2.2)将上述步骤2.1)中的二氯甲烷溶剂除去，再溶于足量的N,N-二甲基甲酰胺，加入吉西他滨和三乙胺，吉西他滨摩尔量为双(2-羟乙基)二硫化物摩尔当量的1倍，三乙胺摩尔量为双(2-羟乙基)二硫化物摩尔当量的4至6倍，常温反应12小时；
2.3)将上述步骤2.2)中的N,N-二甲基甲酰胺溶剂除去，加入足量的二氯甲烷，用柠檬酸洗2至3次，用饱和食盐水洗2至3次，用硅胶柱分离得到淡黄色固体，作为对硝基苯基-二硫键-吉西他滨。
8.一种肿瘤细胞膜包裹的装载吉西他滨和L-精氨酸的金纳米笼体系，其特征是：所述的金纳米笼体系是由权利要求1所述的金纳米笼药物载体材料经化学反应相连于权利要求5所述的吉西他滨前药相连，L-精氨酸通过静电相互作用负载于金纳米笼药物载体材料，通过脂质体挤压器将肿瘤细胞膜包覆于金纳米笼表面而形成。
9.根据权利要求8所述的一种肿瘤细胞膜包裹的装载吉西他滨和L-精氨酸的金纳米笼体系，其特征是：所述的吉西他滨和L-精氨酸的金纳米笼体系具体制备方法如下：
3.1)将金纳米笼药物载体材料与吉西他滨前药以氨基和对硝基苯基之间摩尔比1：1分散于纯净水中，加入三乙胺，三乙胺摩尔量为吉西他滨前药摩尔当量的2至2.5倍，常温避光反应12至24小时，将得到的混合溶液离心，再用纯净水洗涤2至4次；
3.2)将上述步骤3.1)所得的产物溶液与L-精氨酸混合，产物溶液中的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼的质量和L-精氨酸的质量比为5：1，常温避光搅拌12至24小时，将得到的混合溶液离心，再用纯净水洗涤2至4次；
3.3)将上述步骤3.2)所得的产物溶液与肿瘤细胞膜混合，产物溶液中的巯基-聚乙二醇-氨基修饰的金纳米笼的质量和肿瘤细胞膜的质量比为10：1，通过200纳米孔径的脂质体挤压器挤压，即可得到肿瘤细胞膜包裹的装载吉西他滨和L-精氨酸的金纳米笼，作为金纳米笼体系。
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