CN105997892A - 一种微球生物新材料包裹sod活性药物载体制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种微球生物新材料包裹SOD药物载体制备方法，它由空白壳聚糖微球的制备、SOD壳聚糖微球的制备、SOD壳聚糖微球载药量及其包封率的测定、SOD壳聚糖微球体外释药试验完成其制备；本SOD壳聚糖微球在光学显微镜下观察表面光滑均匀，在生理盐水中分散性好，粒径范围1.2~3.8um；SOD壳聚糖微球制备过程反应条件温和，不需有机溶剂，pH接近中性，SOD的活性损失小；待测样品平均值0.3，壳聚糖微球中SOD含量5KU=10mg或5.31×104U/g，包封率97.3%；本发明方法适于我国批量生产SOD保健品、美容酶制剂SOD化妆品，同时也为SOD药用酶制剂的生产应用提供了新的技术方法。

Description

一种微球生物新材料包裹SOD活性药物载体制备方法
技术领域：
本发明涉及分子新材料生物技术领域，特指利用壳聚糖作为医用级SOD生物新材料制备药物载体缓释、控释制剂用于药物临床及抗癌高效给药提供新途径新用途。
背景技术：
超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD) 是生物体内清除超氧阴离子自由基的唯一的酶，是清除氧毒害的关键防线，因此，在临床上，SOD已经作为药物用于治疗早产儿由于氧中毒而引起的呼吸系统疾病；另有研究表明，SOD对于神经和免疫系统疾病都有辅助治疗作用，但SOD作为药用酶在应用上还存在以下缺陷：分子量偏大，体内半衰期短、给药次数多、易被蛋白酶降解、利用率低等不易透过细胞膜等；为解决以上问题， 国内科研者尝试对SOD进行分子修饰，国内外多用一些水溶性高分子物质如聚乙二醇( PEG)、polyacryloymorpholin、右旋糖酐、淀粉等作为修饰材料，PEG与SOD中的E-NH2缩合，无毒，无免疫原性，活化简单但回收率低。
SOD在溶液中容易失活，无法长期保存，单纯地将SOD植入机体内，SOD 很容易在机体内被扩散、稀释、降解，生物利用度很低，且应用效果差，这就需要将SOD加入合适的载体中，使其免受蛋白酶降解或扩散，在需要的地方较长时间控制释放，并保持其生物活性；通常做法是加入保护物质如海藻糖、PEG等，或加入修饰材料有聚乙二醇、右旋糖酐、聚蔗糖、明胶、淀粉、同源白蛋白以及聚烯属烃基氧化物等进行化学修饰，增强其稳定性，然后加入适合的载体物质，製成脂质体（liposome）或微囊；由于SOD主要应用化妆品、食品及医疗保健上，不仅要求SOD生產过程中及添加物质无污染、无毒，而且要保持SOD活力、不要被降解，同时还要保证SOD在人体作用部位能正确释放。
SOD具有广泛的药理作用，在药物作用机理研究方面已经深入到分子水平，动物试验研究已在基因治疗、与其他药物联合治疗、分子修饰等方面取得了一定的进展，临床研究也进行了有意义的探索，但是总体来说还有一些问题需要解决：(1) 进一步阐明SOD的抗氧化作用及引起的体内抗氧化网络体系的一系列变化，寻求更佳的给剂途径；(2) 进行SOD的分子修饰和改构，进一步延长体内半衰期，减少使用剂量，从而降低 SOD 反应产物过氧化氢引起的副作用；(3) 进一步提高 SOD 体外表达水平，提高比活性，以适应产业化的需求。
与现有技术相比较：刘玲， 袁勤生（2003）等利用复乳溶剂挥发法制备了超氧化物歧化酶(SOD) 的乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA) 微球，采用超声w/ o/ w复乳溶剂挥发法制备蛋白质微球，只是初步研究SOD对微球粒径、包封率、体外释放等的影响；StefanoGiovagnolipoly(D，L-lactide-co-glycolide)PLGA制作SOD微球，对于相对分子品质较低的聚合物（Mr <10 000），药物可均匀分散于纳米颗粒中，但对于相对分子品质较大的聚合物，由于溶解度小甚至不溶，而限制了这项技术的应用，有必要对现有制球方法进行改进和创新。
近年来，SOD生产及应用实践表明，现有的酶固定化修饰改造和脂质体技术，虽然具有良好的酶活性及稳定性，在制药加工、临床检测及卫生防疫方面具有广泛用途，关于壳聚糖作为微囊、微球的囊材或载体，已有相当多的报道，可用于激素类、抗生素、抗癌药、疫苗、抗原、活细胞等物质；对于用壳聚糖来辅助多肽和蛋白质类等生化物质的微囊化，是正在发展又非常有前景的课题；利用壳聚糖所制得的微囊或微球可以增加蛋白质、多肽类的药物稳定性，降低药物在体内的副作用，延长药物疗效；目前利用壳聚糖微球包裹SOD作为药物载体缓释、控释制剂尚未见报道，我们采用壳聚糠微球制备技术来解决SOD给药的问题，为SOD的高效给药提供新途径。
发明内容：
本发明的目的是提出一种微球生物新材料包裹SOD活性药物载体制备方法，特别是一种微球生物新材料包裹SOD药物载体制备方法。
本发明是采用如下技术方案实现其发明目的的：一种微球生物新材料包裹SOD药物载体，它由空白壳聚糖微球的制备1、SOD壳聚糖微球的制备2、SOD壳聚糖微球载药量及其包封率的测定3、SOD壳聚糖微球体外释药试验4四个步骤完成其制备方法：
空白壳聚糖微球的制备1：取壳聚糖100g溶解于1000mL 2%冰醋酸溶液中，磁力搅拌，加吐温- 80 1.0mL，磁力搅拌和超声处理，滴加 30% Na2SO4 溶液，至上述溶液混浊，通过紫外分光光度计于500 min处测定其浊度来判定微球的形成，微球形成后继续搅拌及超声处理1h，离心分离，取10000~ 12000 r/min，离心15 min，将所得沉淀物重新悬浮于水中洗涤纯化，冷冻干燥，备用；另用含0.2%吐温-80的生理盐水分散，用扫描电子显微镜( SEM)和光学显微镜观察微球外观形态，粒度分析仪测定微球粒径分布，用光学显微镜采用显微计数法求平均粒径， 每次计数200个，计数3次；
SOD壳聚糖微球的制备2：选择医用级SOD，酶活力大于5.0×106 U/ g.蛋白样品，待配制，用100克冷冻干燥的空白壳聚糖微球悬浮于250mL醋酸缓冲液中( pH= 6. 2)，加入1g，5×106U/ g SOD于1000 mL水溶液，4℃下磁力搅拌，10000~ 12000 r/min 离心沉淀，沉淀(微球)以去离子水洗3次，真空干燥，于4℃储存；将沉淀物重新洗涤纯化、冷冻干燥；将离心液和洗涤液收集合并，得载药微球、分散液浓度为每10ml含SOD50000U(单位）微球合并液，即SOD微球合并液；
SOD壳聚糖微球载药量及其包封率的测定3：根据SOD酶联免疫检测试剂提供的方法，用DG320酶联免疫检测仪，于492 nm 处测定吸光度值，绘制标准曲线；将上述SOD壳聚糖微球的制备2步骤所得的“SOD微球合并液”用PBS稀释至100mL，然后取10uL并用PBS稀释至100uL，作为待测样品，测定 A492值；按下式计算SOD壳聚糖微球的载药量及包封率：
载药量(%)=(投药量- 合并液中药量) /微球重量×100%
包封率(%) =(投药量- 合并液中药量) /投药量×100%
SOD壳聚糖微球体外释药试验4：取10mgSOD壳聚糖微球，混悬于10.0 mLPBS溶液(pH7.4，0.1 mol/ L)中，37℃恒温下磁力搅拌，按时取样离心(10 000 r/min)15min，取上清液10u L，按一定比例稀释，按上述SOD壳聚糖微球的制备2的方法测定SOD的浓度，以测算SOD的体外释放规律；
在偏酸的条件下，水溶性药物如SOD较易被吸附进入壳聚糖微球内部，只需约6小时吸附即达平衡；在体外pH7.2缓冲液中，壳聚糖微球能够缓慢控制释放SOD，初始有药物突释现象，d10释放度约为38.6%，至d20累积释放度约75.1%。
由于采用上述技术方案，本发明采用沉淀凝聚法制备壳聚糖微球，再用壳聚糖微球包裹SOD，制成SOD壳聚糖微球，SOD蛋白活性影响很小，本方法所制备的SOD壳聚糖微球在光学显微镜下观察表面光滑，大小较均匀，在生理盐水中分散性好，粒径范围1. 2~ 3.8um；SOD 壳聚糖微球载药量及其包封率，在壳聚糖微球制备过程反应条件温和，不需要有机溶剂，pH接近中性，SOD的活性损失很小，我们通过测定SOD壳聚糖微球制备后剩余SOD量来推算微球中SOD含量；SOD标准曲线回归方程为：Y= 0.003 5C+ 0. 053 1( C：ng/ mL，r=1) ；待测样品A492平均值为0.3，壳聚糖微球中SOD含量为 5KU=10mg或5.31×104U/g，包封率为97.3%；SOD壳聚糖微球为浅蓝绿色或白色致密球体；本发明方法适于我国现行生产条件批量生产SOD保健品、美容酶制剂SOD化妆品，同时也为SOD药用酶制剂的生产应用提供了新的技术方法。
本方法制得的SOD壳聚糖微球包封药物有以下特点： 1.有明显的控制药物释放和延长药效的作用，减少给药次数；2.增加药物的靶向性，提高药物的利用率；3.降低所包封药物的毒副作用；4.可控释给药， 延长SOD的半衰期；可增强SOD稳定性提高药物的稳定性；5.体积微小，可透过组织的间隙，提高疏水性药物对细胞膜的通透性。
附图说明：
附图1是本发明工艺流程示意图。
附图标记说明见说明书最后一页表格。
具体实施方式：
下面结合附图对发明内容作进一步说明：
实施例1：
由发明内容可知，一种微球生物新材料包裹SOD药物载体，它由空白壳聚糖微球的制备1、SOD壳聚糖微球的制备2、SOD壳聚糖微球载药量及其包封率的测定3、SOD壳聚糖微球体外释药试验4四个步骤完成其制备方法：
空白壳聚糖微球的制备1：取壳聚糖100g溶解于1000mL 2%冰醋酸溶液中，磁力搅拌，加吐温- 80 1.0mL，磁力搅拌和超声处理，滴加 30% Na2SO4 溶液，至上述溶液混浊，通过紫外分光光度计于500 min处测定其浊度来判定微球的形成，微球形成后继续搅拌及超声处理1h，离心分离，取10000~ 12000 r/min，离心15 min，将所得沉淀物重新悬浮于水中洗涤纯化，冷冻干燥，备用；另用含0.2%吐温-80的生理盐水分散，用扫描电子显微镜( SEM)和光学显微镜观察微球外观形态，粒度分析仪测定微球粒径分布，用光学显微镜采用显微计数法求平均粒径， 每次计数200个，计数3次；
SOD壳聚糖微球的制备2：选择医用级SOD，酶活力大于5.0×106 U/ g.蛋白样品，待配制，用100克冷冻干燥的空白壳聚糖微球悬浮于250mL醋酸缓冲液中( pH= 6. 2)，加入1g，5×106U/ g SOD于1000 mL水溶液，4℃下磁力搅拌，10000~ 12000 r/min 离心沉淀，沉淀(微球)以去离子水洗3次，真空干燥，于4℃储存；将沉淀物重新洗涤纯化、冷冻干燥；将离心液和洗涤液收集合并，得载药微球、分散液浓度为每10ml含SOD50000U(单位）微球合并液，即SOD微球合并液；
SOD壳聚糖微球载药量及其包封率的测定3：根据SOD酶联免疫检测试剂提供的方法，用DG320酶联免疫检测仪，于492 nm 处测定吸光度值，绘制标准曲线；将上述SOD壳聚糖微球的制备2步骤所得的“SOD微球合并液”用PBS稀释至100mL，然后取10uL并用PBS稀释至100uL，作为待测样品，测定 A492值；按下式计算SOD壳聚糖微球的载药量及包封率：
载药量(%)=(投药量- 合并液中药量) /微球重量×100%
包封率(%) =(投药量- 合并液中药量) /投药量×100%
SOD壳聚糖微球体外释药试验4：取10mgSOD壳聚糖微球，混悬于10.0 mLPBS溶液(pH7.4，0.1 mol/ L)中，37℃恒温下磁力搅拌，按时取样离心(10 000 r/min)15min，取上清液10u L，按一定比例稀释，按上述SOD壳聚糖微球的制备2的方法测定SOD的浓度，以测算SOD的体外释放规律；
在偏酸的条件下，水溶性药物如SOD较易被吸附进入壳聚糖微球内部，只需约6小时吸附即达平衡；在体外pH7.2缓冲液中，壳聚糖微球能够缓慢控制释放SOD，初始有药物突释现象，d10释放度约为38.6%，至d20累积释放度约75.1%。
实施例2：
抗癌SOD微球药物实验
（1）取100mg冷冻干燥的壳聚糖微球悬浮于250mL醋酸缓冲液中(pH= 6.2)，加入5×103 U/mLSOD 1.0mL，4℃下磁力搅拌，10000~ 12000r/min离心沉淀，沉淀(微球)以去离子水洗3次，真空干燥，于4℃储存；将沉淀物重新洗涤纯化、冷冻干燥；将离心液和洗涤液收集合并，得载药微球、分散液称“SOD微球合并液”；壳聚糖微球中SOD含量为 5KU=10mg或5.31×104U/g，包封率为97. 3%；冷冻干燥制得50000U/g-SOD微球，感官为浅蓝绿色或白色致密球体。
（2）磁性抗癌微球自然累积释药速率：精确称取抗癌SOD微球50mg，共4份；乙醚洗净油膜，每份加生理盐水5mg，置密闭瓶中37℃温浴振摇；分别放置12 h、24 h、48h、96 h 过滤；取适量滤液按一定比例稀释后，紫外分光光度计测定各样品含量，计算药物累积释放率；实验结果：抗癌SOD微球溶液释放速率，在 37℃恒温中放置 12h、24h、48h、96h的自然累积释药速率分别为 52.17%、67.12%、72.19% 和74.14%。
（3）抗癌SOD微球磁场体外导向试验：内径4mm的塑料管50cm水平放置，以不同恒速灌注15%的抗癌SOD微球生理盐水混悬液；管身中段放置4000GS 双极永磁铁，极间距为10mm，观察不同流速时，磁球滞留情况；实验结果：在4000GS磁场中，流速为每分钟10 cm、20cm、60 cm、90cm 时，微球滞留率分别为98%、87%、41%、29%；因人体微血管流速不超过3cm/min，故在很小磁场作用下，磁性微球即可滞留于毛细血管床中。
（4）抗癌SOD微球血管磁场导向试验：SD大白鼠10只，随机分为甲、乙两组；每只鼠尾由近侧端依次均分为 A、B、C 三个区段；切开鼠尾根部暴露鼠尾动脉，5号头皮针插入A区5mm， 以 0.15 ml/min的速度注入10%磁性抗癌微球盐水混悬液0.12 ml，甲组B区放置4000GS双极磁铁30分钟，乙组不放磁铁40分钟后处死大白鼠，分离并精确称量两组B区滞留磁球重量。
（5）抗癌SOD微球组织磁场导向试验：家兔8只，随机分为 A、B 两组；A 组：左后腿局部注射20%抗癌SOD微球盐水混悬液1ml，注射完毕在注射部位放置4000 GS 双极磁场；B组：左后腿局部注射相同剂量悬液不加磁场；A 组30 min 后去除磁场；在15min时X线透视下局部观察；3d后处死动物，剥离收集两级B区未被吸收的剩余磁球，精确称重。
上述实验表明：根据局部用药的情况，按抗癌SOD微球的粒经在10~ 20 Lm设计较为适宜；这样既可用普通 61/ 2 号针头顺利吸取注射，又可较长时间地缓释药物，使微球成为肿瘤组织内抗癌药的“储存器”；抗癌SOD微球混悬液组织内注射后，迅速分布于局部，在体表相应部位磁场的作用下，磁球滞留于局部，较长时间地溶出释放高浓度抗癌药，利于集中杀伤癌细胞；局部磁场去除后，由于稀释液已被吸收，局部微球密度增大，粘度增加，限制了微球向远处扩散，大大减少了抗癌药的全身分布。
本发明所述的微球生物新材料是指壳聚糖(Chitosan)，是甲壳素( Chitin) 的部分脱乙酰基产物，是自然界中存在的唯一碱性多糖，作为甲壳素的衍生物，壳聚糖无毒，具有生物相容性和生物可降解性，有抗菌消炎，促进伤口愈合，抗酸，抗溃疡，降血脂和降胆固醇等多种作用，因而成为医药界研究的热点之一；壳聚糖来源丰富，制备简单，且具有无毒、无免疫原性、良好组织相容性、生物可降解性，在体内能完全降解并代谢；其分解产物及代谢产物对人体健康无害，已应用于制备手术缝合线、人工皮肤、伤口愈合材料、抗凝血药物、药物释放体系等。
标记数字 标记名称 标记数字 标记名称
1 空白壳聚糖微球的制备1 3 SOD壳聚糖微球载药量及其包封率的测定3
2 SOD壳聚糖微球的制备2 4 SOD壳聚糖微球体外释药试验4

Claims (5)

1.一种微球生物新材料包裹SOD活性药物载体制备方法，其特征是它由空白壳聚糖微球的制备1、SOD壳聚糖微球的制备2、SOD壳聚糖微球载药量及其包封率的测定3、SOD壳聚糖微球体外释药试验4四个步骤完成其制备方法：
空白壳聚糖微球的制备1：取壳聚糖100g溶解于1000mL 2%冰醋酸溶液中，磁力搅拌，加吐温- 80 1.0mL，磁力搅拌和超声处理，滴加 30% Na2SO4 溶液，至上述溶液混浊，通过紫外分光光度计于500 min处测定其浊度来判定微球的形成，微球形成后继续搅拌及超声处理1h，离心分离，取10000~ 12000 r/min，离心15 min，将所得沉淀物重新悬浮于水中洗涤纯化，冷冻干燥，备用；另用含0.2%吐温-80的生理盐水分散，用扫描电子显微镜( SEM)和光学显微镜观察微球外观形态，粒度分析仪测定微球粒径分布，用光学显微镜采用显微计数法求平均粒径， 每次计数200个，计数3次；
SOD壳聚糖微球的制备2：选择医用级SOD，酶活力大于5.0×106 U/ g.蛋白样品，待配制，用100克冷冻干燥的空白壳聚糖微球悬浮于250mL醋酸缓冲液中( pH= 6. 2)，加入1g，5×106U/ g SOD于1000 mL水溶液，4℃下磁力搅拌，10000~ 12000 r/min 离心沉淀，沉淀(微球)以去离子水洗3次，真空干燥，于4℃储存；将沉淀物重新洗涤纯化、冷冻干燥；将离心液和洗涤液收集合并，得载药微球、分散液浓度为每10ml含SOD50000U(单位）微球合并液，即SOD微球合并液；
SOD壳聚糖微球载药量及其包封率的测定3：根据SOD酶联免疫检测试剂提供的方法，用DG320酶联免疫检测仪，于492 nm 处测定吸光度值，绘制标准曲线；将上述SOD壳聚糖微球的制备2步骤所得的“SOD微球合并液”用PBS稀释至100mL，然后取10uL并用PBS稀释至100uL，作为待测样品，测定 A492值；按下式计算SOD壳聚糖微球的载药量及包封率：
载药量(%)=(投药量- 合并液中药量) /微球重量×100%
包封率(%) =(投药量- 合并液中药量) /投药量×100%
SOD壳聚糖微球体外释药试验4：取10mgSOD壳聚糖微球，混悬于10.0 mLPBS溶液(pH7.4，0.1 mol/ L)中，37℃恒温下磁力搅拌，按时取样离心(10 000 r/min)15min，取上清液10u L，按一定比例稀释，按上述SOD壳聚糖微球的制备2的方法测定SOD的浓度，以测算SOD的体外释放规律；
在偏酸的条件下，水溶性药物如SOD较易被吸附进入壳聚糖微球内部，只需约6小时吸附即达平衡；在体外pH7.2缓冲液中，壳聚糖微球能够缓慢控制释放SOD，初始有药物突释现象，d10释放度约为38.6%，至d20累积释放度约75.1%。
2.根据权利要求1中所述的一种微球生物新材料包裹SOD活性药物载体制备方法，其特征是在于SOD壳聚糖微球为浅蓝绿色或白色致密球体。
3.根据权利要求1中所述的一种微球生物新材料包裹SOD活性药物载体制备方法，其特征在于在光学显微镜下观察表面光滑，大小较均匀，在生理盐水中分散性好，粒径范围1. 2~ 3. 8um。
4.根据权利要求1中所述的一种微球生物新材料包裹SOD活性药物载体制备方法，其特征是壳聚糖微球中SOD含量为 5KU=10mg或5.31×104U/g，包封率为97.3%。
5.根据权利要求1中所述的一种微球生物新材料包裹SOD活性药物载体制备方法，其特征是SOD壳聚糖微球制备药物载体缓释、控释制剂用于药物临床及抗癌高效给药的应用。
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