CN110408047B - 纳米配位聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种纳米配位聚合物及其制备方法和应用，纳米配位聚合物包括二硫卡钠、铜和靶向配体，二硫卡钠和铜通过配位作用形成聚合物，靶向配体通过静电作用包裹在聚合物表面形成核壳结构。其制备方法为将二硫卡钠和稳定剂混合得到混合溶液，将CuCl2通过恒流泵滴入至混合物中得到聚合物；将靶向配体配制成溶液，通过恒流泵滴入至聚合物中，搅拌得到纳米配位聚合物。本发明的纳米配位聚合物会引起细胞的聚泛素化蛋白累积、蛋白质降解受损，并干扰p97通路等，最终诱导细胞凋亡，可应用于制备恶性肿瘤细胞的靶向促凋亡药物。

Description

纳米配位聚合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种纳米生物技术领域，具体涉及一种纳米配位聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类生命安全的重大疾病，发病率与死亡率高，目前尚无有效治疗手段。大部分肿瘤组织具有恶性增殖的特点，与正常组织相比，肿瘤组织新生血管的结构缺乏完整性，管壁薄弱，缺乏平滑肌及完整的基底膜结构。内皮细胞之间存在较大缝隙，通透性强，有助于纳米药物在肿瘤部位的滞留。同时，由于肿瘤相关基因的激活与表达，肿瘤细胞表面高表达一些特异性受体，如三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231高表达CD44受体，宫颈癌细胞Hela细胞高表达叶酸受体(FR)等，有助于药物的靶向递送。
二硫卡钠(DTC)是传统戒酒药双硫仑的主要代谢产物，能促进T细胞的成熟，增加T4细胞总量和改善自然杀伤细胞的功能，可与齐多夫定协同治疗艾滋病。目前，化疗是目前治疗肿瘤主要手段之一，临床上常用的化疗药物有阿霉素、紫杉醇、顺铂等。然而，这些药物会引起严重的毒副反应并且价格昂贵。因此，构建一种高效低毒且价格低廉的药物递送系统具有一定的临床实践意义。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种纳米配位聚合物会引起细胞的聚泛素化蛋白累积、蛋白质降解受损，并干扰p97通路等，最终诱导细胞凋亡；其制备方法简单；可应用于制备肿瘤靶向药物。
为了实现上述目的，本发明提供了一种纳米配位聚合物，所述纳米配位聚合物包括二硫卡钠、铜和靶向配体，所述二硫卡钠和铜通过配位作用形成聚合物，所述靶向配体通过静电作用包裹在所述聚合物表面形成核壳结构。
上述的纳米配位聚合物，进一步的，所述靶向配体为透明质酸、合成多肽、叶酸修饰的亲水聚合物、核酸适配体中的一种。
上述的纳米配位聚合物，进一步的，所述二硫卡钠和铜的摩尔浓度比为2︰1。
上述的纳米配位聚合物，进一步的，所述靶向配体的终浓度为0.1mg/mL～0.6mg/mL。
基于一个总的技术构思，本发明还提供了一种上述纳米配位聚合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将二硫卡钠和稳定剂混合得到混合溶液，将CuCl2滴入至所述混合物中得到聚合物；
S2、将靶向配体配制成溶液，滴入至所述聚合物中，搅拌得到纳米配位聚合物。
上述的制备方法，进一步的，所述稳定剂为聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或吐温。
上述的制备方法，进一步的，所述稳定剂的浓度为0.4wt％～1wt％。
基于一个总的技术构思，本发明还提供了上述纳米配位聚合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
基于一个总的技术构思，本发明还提供了上述纳米配位聚合物在制备恶性肿瘤细胞的靶向促凋亡药物中的应用。
基于一个总的技术构思，本发明还提供了上述纳米配位聚合物在制备三阴性乳腺癌细胞的靶向促凋亡药物中的应用。
基于一个总的技术构思，本发明还提供了一种肿瘤靶向药物，包括上述纳米配位聚合物和药学上可接受的辅料。
上述的药物，进一步的，所述药物为外用制剂、口服制剂或注射剂。
作为优选，所述的外用制剂为外用凝胶剂。
所述的口服制剂为包含所述的纳米配位聚合物的颗粒剂、片剂、口服溶液剂等。
所述的注射剂为包含所述的纳米配位聚合物的静脉注射液。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供了一种纳米配位聚合物，二硫卡钠与铜离子形成配合物(简称为CuET)，CuET会引起细胞的聚泛素化蛋白累积、蛋白质降解受损，并干扰p97通路等，最终诱导细胞凋亡。二硫卡钠发挥抗肿瘤效应的前提是与铜离子形成配合体，如果用脂质体和胶束材料等材料共载铜离子和双硫仑，其制备技术工艺相对较复杂，且包载量低。本申请的纳米配位聚合物是由金属离子或金属簇和有机配体以金属配位键交联构成的无定型纳米杂化材料，二硫卡钠可通过其结构中的巯基与亲硫性的铜离子配位交联形成纳米粒，无需外加其他无机或有机载体，可以直接通过配位作用形成纳米配位聚合物，属于一种工艺简单且高载药量的共载二硫卡钠和铜离子的制备方法。
2、本发明提供了一种纳米配位聚合物，在二硫卡钠和铜离子形成的聚合物上修饰透明质酸，该配位聚合物具有纳米级粒径，可以通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)被动靶向至肿瘤部位，增加药物在肿瘤部位的累积量，降低药物对正常组织的毒副作用。透明质酸是CD44受体的特异性配体，可以主动靶向CD44高表达的肿瘤细胞(如人乳腺癌细胞M231、人肝癌细胞HepG2，人胃癌细胞SGC-7901，人膀胱癌细胞T24等)，增加特定肿瘤细胞对配位聚合物的摄取，从而进一步增强其对肿瘤治疗的疗效。
3、本发明提供了一种纳米配位聚合物的制备方法，其制备过程简单可控。
4、本发明提供了一种纳米配位聚合物在制备肿瘤药物中的应用，纳米配位聚合物可靶向富集于肿瘤病灶部位，通过促进肿瘤细胞凋亡抑制肿瘤的生长，对心、肝、脾、肺、肾等无损伤，可以对肿瘤治疗提供依据和思路。纳米聚合物可被动富集于所有实体瘤组织(通过公认的EPR效应)，并可主动靶向所有CD44高表达的肿瘤细胞CuET会引起肿瘤细胞的聚泛素化蛋白累积、蛋白质降解受损，并干扰p97通路等，最终诱导肿瘤细胞凋亡。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1和2中DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs的粒径及电位变化图。
图2为本发明实施例2中DTC-Cu2+@HA NPs透射电镜图。
图3为本发明实施例1和2中DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs的紫外吸收图谱。
图4为本发明实施例1和2中DTC、DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs的红外吸收光谱图。
图5为本发明实施例1和2中DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs的X射线光电子能谱图。
图6为本发明实施例1和2中DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs中DTC与Cu2+摩尔比。
图7为本发明实施例1和2中DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs在PBS、DMEM完全培养基中的粒径变化图。
图8为本发明实施例1中DTC-Cu2+NPs在不同条件下释放曲线图。
图9为本发明实施例2中DTC-Cu2+@HA NPs在不同条件下释放曲线图。
图10为本发明实施例3中DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs在激光共聚焦显微镜下的成像图。
图11为本发明实施例4中DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs的细胞存活率结果。
图12为本发明实施例4中DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs的IC50结果。
图13为本发明实施例5中浓度分别为0.1、0.2、0.5、1μM的DTC-Cu2+NPs与M231细胞孵育24h后，泛素化蛋白表达结果，
图14为本发明实施例6中药物在体内的分布研究结果。图14A为尾静脉注射后，1h和24h的小鼠体内荧光分布图；图14B为注射24h后，将小鼠处死，心、肝、脾、肺、肾和肿瘤的荧光分布图。
图15为本发明实施例7中纳米配位聚合物体内疗效评价结果。图15A为各组肿瘤体积变化曲线图；图15B为各组小鼠体重变化曲线图；图15C为第14天各组肿瘤实体图。
图16为本发明实施例7中各组肿瘤组织H&E染色、Tunel染色和Caspase-3免疫荧光染色图片。
图17为本发明实施例8中各组小鼠心、肝、脾、肺、肾病理切片。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段；若未特别指明，实施例中所用试剂均为市售。
本发明涉及到的百分号“％”，若未特别说明，是指质量百分比；但溶液的百分比，除另有规定外，是指100ml溶液中含有溶质的克数。
本发明所述重量份可以是μg、mg、g、kg等本领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等。
以下实施例中，所采用的仪器及生产厂家的详细信息参见表1：
表1 主要仪器名称及生产厂家
Figure BDA0002183653110000041
Figure BDA0002183653110000051
以下实施例中，所采用的主要试剂名称及生产厂家参见表2：
表2 主要试剂名称及生产厂家
Figure BDA0002183653110000052
Figure BDA0002183653110000061
实施例1
一种纳米配位聚合物，包括二硫卡钠和铜通过配位作用形成聚合物。
本实施例的纳米配位聚合物采用以下方法制备得到：
(1)取6mL浓度为2mM二硫卡钠(DTC)至20mL烧杯中，加入184μL 20wt％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，室温搅拌2min得到混合溶液。
(2)用5mL注射器吸取3mL浓度为2mM CuCl2用恒流泵以20μL/min的滴速滴入上述步骤(1)的混合溶液中，即得二硫卡钠/铜纳米配位聚合物(DTC-Cu2+NPs)。将反应溶液定容至10mL备用。
实施例2
一种纳米配位聚合物，包括二硫卡钠、铜和透明质酸，二硫卡钠和铜通过配位作用形成聚合物，透明质酸通过静电作用将上述聚合物包裹起来，形成核壳结构。
本实施例的纳米配位聚合物采用以下方法制备得到：
(1)取6mL浓度为2mM二硫卡钠(DTC)至20mL烧杯中，加入184μL 20wt％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，室温搅拌2min得到混合溶液。
(2)用5mL注射器吸取3mL浓度为2mM CuCl2用恒流泵以20μL/min的滴速滴入上述步骤(1)的混合溶液中，即得二硫卡钠/铜纳米配位聚合物(DTC-Cu2+NPs)。将反应溶液定容至10mL备用。
(3)精密称量12mg透明质酸(HA)，溶于20mL蒸馏水中，配制成0.6mg/mL的HA溶液。
(4)取4mL DTC-Cu2+NPs于20mL烧杯中，在搅拌下用5mL注射器吸取4mL HA溶液用恒流泵以100μL/min的滴速滴入，滴完后室温搅拌6h，即得纳米配位聚合物：DTC-Cu2+@HA NPs。
实验例：
一、粒径：分别检测DTC-Cu2+NPs和DTC-Cu2+@HA NPs的粒径，测量方法为：取样品溶液置于Marlven Nano ZS仪器，采用动态光激光散射法检测粒径，测定池温度设定为25℃，每个样品平行操作3份。图1为DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs的粒径及电位变化图，从图的结果可知：纳米配位聚合物DTC-Cu2+NPs粒径为98nm，电位为+1.73mV，而包被透明质酸的配位聚合物DTC-Cu2+@HA NPs粒径增至125nm，电位降至-23.2mV。
二、形态：观察DTC-Cu2+@HA NP的形态，形态的检测方法：样品滴加在覆盖碳膜的400目铜网上，置于干燥器中，待其自然干燥后置于透射电镜Titan G2-F20下观察。图2为DTC-Cu2+@HA NPs的透射电镜图，从图中可知：本发明的DTC-Cu2+@HA NPs在透射电子显微镜下为无定型聚合物。
三、紫外光谱：分别对DTC-Cu2+NPs和DTC-Cu2+@HA NPs进行紫外光谱扫描，测定方法为：以蒸馏水为空白对照液，测定DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs紫外吸收图谱。图3为DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs的紫外吸收图谱，从图中可知：DTC、HA以及CuCl2在200-600nm处无明显吸收峰，DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs在约444nm处具有等离子共振吸收峰。
四、红外光谱：分别对DTC、DTC-Cu2+NPs和DTC-Cu2+@HA NPs进行红外光谱扫描。图4为DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs的红外吸收光谱图。从图中可知DTC在1128cm-1处和834cm-1处分别具有C＝S双键和C-S单键吸收峰，而DTC-Cu2+NPs和DTC-Cu2+@HA NPs的C＝S双键和C-S单键吸收峰消失，证明DTC是通过C＝S双键和C-S单键与Cu2+进行配位的。
五、X射线光电子能谱：分别对DTC-Cu2+NPs和DTC-Cu2+@HA NPs进行X射线光电子能谱扫描，图5为DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs的X射线光电子能谱图。如图所示，DTC-Cu2+NPs能谱图中无O元素的吸收峰，而DTC-Cu2+@HA NPs能谱图中出现O元素的吸收峰，证明DTC-Cu2 +NPs已成功包被上HA。
六：摩尔比：图6为DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs中DTC与Cu2+摩尔比。从图中可知，DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs中DTC和Cu2+的摩尔质量比均为2:1左右，且包封率均为100％。
七、稳定性检测：将DTC-Cu2+NPs和DTC-Cu2+@HA NPs分别在37℃下置于PBS和含10％胎牛血清(FBS)的DMEM完全培养基，在不同时间点测定二者的粒径。图7为DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs在PBS、DMEM完全培养基中的粒径变化图，从图中可知：DTC-Cu2+NPs和DTC-Cu2+@HA NPs粒径均无显著性变化，说明DTC-Cu2+NPs和DTC-Cu2+@HA NPs在PBS溶液及血浆中的稳定性良好。
八、释放率检测：分别将DTC-Cu2+NP稀释4倍，DTC-Cu2+@HA NPs稀释2倍，各取1mL至于截留分子量为3500的透析袋中(DTC-Cu2+NP、DTC-Cu2+@HA NPs各21份)，将装有纳米粒的透析袋分别置于装有释放介质的50mL离心管中，释放介质分别为：pH 7.4、pH 5.5、pH 5.5+10mM GSH。分别于1、2、4、8、12、24、48h取出透析袋的溶液，在444nm处测定吸光度A，以未进行释放的纳米粒的吸光度为A0，累计释放率＝(1-A/A0)×100。图8、图9分别为DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs在不同条件下释放曲线图。结果表明DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs均具有一定的酸敏性和较强的谷胱甘肽响应性；相较于DTC-Cu2+NPs，DTC-Cu2+@HA NPs释放速率更为缓慢，说明HA对DTC-Cu2+NPs具有一定的稳定和保护作用。
实施例3
考察实施例1和实施例2的纳米配位聚合物对肿瘤的靶向作用：
(1)分别制备载罗丹明B(RhB)的纳米配位聚合物DTC-Cu2+/RhB NPs、DTC-Cu2+/RhB@HA NPs。具体步骤为：
1.1、取6mL 2mM DTC至20mL烧杯中，加入184μL 20wt％的PVP、188μL 1mM罗丹明B(RhB)，室温搅拌2min，用5mL注射器吸取3mL 2mM CuCl2用恒流泵以20μL/min的滴速滴入，CuCl2滴完后再搅拌5min，即得DTC-Cu2+/RhB NPs。
1.2、取4mL DTC-Cu2+/RhB NPs于20mL烧杯中，加入4mL HA溶液室温搅拌6h，即得DTC-Cu2+/RhB@HA NPs。
(2)取对数生长的MDA-MB-231细胞(人源性三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞，购自中南大学湘雅医学实验中心)，消化计数，适量DMEM完全培养基稀释至2×105cells/mL的细胞悬液，每孔2mL接种于24孔板，总共接种3个孔。贴壁培养24h后吸弃培基，PBS润洗3次。
(3)取一个孔加入2mL 5mg/mL游离HA(无FBS的DMEM溶解)，其余2孔加入2mL无FBS的DMEM。孵育4h后吸弃培基，PBS润洗3次。
(3)分别将DTC-Cu2+/RhB NPs、DTC-Cu2+/RhB@HA NPs用DMEM培养基(无FBS)稀释成100nM(以RhB计)的样品溶液。
(4)未进行HA干预的一个孔加入2mL DTC-Cu2+/RhB NPs，其余两个孔加入DTC-Cu2 +/RhB@HA NPs。37℃孵育4h后吸弃培基，PBS润洗3次。
(5)每孔加入1mL多聚甲醛避光固定20min，吸弃上清，PBS洗涤三次。
(6)每孔加入0.5mL 1μg/mL DAPI，避光染核15min，吸弃上清，PBS洗涤3次，激光共聚焦显微镜下观察各孔荧光强弱。
图10为DTC-Cu2+@HA NPs的细胞摄取。其中，载荧光染料RhB的DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2 +@HA NPs分别与M231细胞共孵育4h后，荧光成像图；15mg/mL HA预处理M231细胞4h，NPs再与细胞孵育4h，激光共聚焦显微镜观察。DAPI通道表明细胞核染为蓝色荧光，RhB通道表明NPs标记为红色荧光，Merged表明叠加DAPI和RhB通道。HA+表示游离HA预处理。标尺＝50μm。
从图中可知：两种纳米制剂与M231细胞孵育4h，荧光显微镜下可见细胞内有明显的红色荧光，表明纳米粒被细胞摄取，其中DTC-Cu2+/RhB@HA NPs孔荧光较DTC-Cu2+/RhBNPs孔强。然而，游离HA预处理4h后，其红色显著减少。结果说明透明质酸功能化的纳米配位聚合物对肿瘤细胞具有主动靶向作用，包被透明质酸后能增强肿瘤细胞对纳米配位聚合物的摄取。
实施例4
考察实施例1和实施例2的纳米配位聚合物对肿瘤细胞的细胞毒性：
(1)取胰酶消化对数生长的MDA-MB-231细胞和HEK-293细胞，用含10％胎牛血清的DMEM培养基稀释成密度为50000cells/mL细胞悬液，以每孔100μL接种到96孔培养板中。在二氧化碳培养箱内(37℃、5％CO2、饱和湿度)培养24h后移弃培养液。
(2)每孔加入100μL用培养基稀释至不同浓度的DTC、DTC-Cu2+NP和DTC-Cu2+@HANPs(浓度以DTC的浓度计，分别为10、20、50、100、200、500、1000、2000nM)，同一浓度重复6个复孔，孵育48h。
(3)每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL)，继续孵育4h后终止培养，吸弃上清液。
(4)每孔加入DMSO溶液150μL，置摇床上低速振摇10min使结晶溶解完全，用酶标仪测定570nm波长处的吸光值(OD)。
图11为DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs与细胞孵育48h后，用MTT法测定细胞存活率结果。图11A为M231细胞，图11B为HEK-293细胞。从图11A、11B可以看出，本发明的DTC-Cu2+NP和DTC-Cu2+@HA NPs的细胞存活率均为剂量依赖性。
图12为IC50结果。数据以均数±标准差表示(n＝6)；从IC50值可以看出，DTC-Cu2+NP和DTC-Cu2+@HA NPs对M231细胞的细胞毒性是对HEK-293的3倍。
从毒性实验的结果可知：本发明实施例1和实施例2的纳米配位聚合物能够抑制肿瘤细胞增殖，并促进细胞凋亡，而对正常巨噬细胞毒性较小，这说明本发明的纳米配位聚合物具有一定的体外抗肿瘤疗效，可以作为用于抑制肿瘤生长的药物。
实施例5
考察纳米配位聚合物对肿瘤细胞的细胞效应：
(1)取MDA-MB-231细胞以400000/孔种于6孔板，并用浓度分别为0.1、0.2、0.5、1μMDTC-Cu2+NPs孵育24h。
(2)使用Western裂解液裂解MDA-MB-231细胞，收集细胞中的蛋白样品，测定蛋白样品的蛋白浓度。
(3)配制SDS-PAGE凝胶，在收集的蛋白样品中加入适量浓缩的SDS-PAGE蛋白上样缓冲液，100℃或沸水浴加热3-5分钟，以充分变性蛋白。
(4)冷却至室温后把蛋白样品直接上样到SDS-PAGE胶加样孔内进行电泳，溴酚蓝到达胶的底端处附近停止电泳。
(5)选用PVDF膜进行转膜，使用Bio-Rad的标准湿式转膜装置，转膜完毕后，加入5％脱脂牛奶室温封闭1h。
(6)吸尽封闭液，加入稀释好的一抗，室温孵育过夜。回收一抗，加入Western洗涤液，洗涤3次。
(7)按照适当比例用Western二抗稀释液稀释辣根过氧化物酶(HRP)标记的二抗。吸尽洗涤液，加入稀释好的二抗，室温孵育1h。洗涤3次。
(8)最后使用BeyoECL Plus(P0018)等ECL类试剂检测蛋白。
图13为浓度分别为0.1、0.2、0.5、1μM的DTC-Cu2+NPs与M231细胞孵育24h后，泛素化蛋白表达情况。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。从图中可以看出随着DTC-Cu2+NPs浓度的增加，泛素化蛋白逐渐累积，表明本发明的纳米配位聚合物会引起肿瘤细胞内蛋白的泛素化。
实施例6
纳米配位聚合物在体内的分布研究：
(1)建立荷瘤裸鼠模型：收集对数生长的M231细胞分散于PBS中，细胞密度为1×107/100μL，等体积与基质胶混合，注射于BALB/c裸鼠(雌性，6周)的腋下部位。雌性BALB/c裸鼠，6周龄，购自常州卡文斯实验动物有限公司。
(2)处理：待小鼠肿瘤增长至200mm3时，分别给小鼠尾静脉注射游离Ce6和载Ce6的DTC-Cu2+@HA NPs(Ce6，2.5mg/kg)。
(3)检测：分别在注射后1h和24h麻醉小鼠，活体成像系统对小鼠进行成像。24h活体成像后，将小鼠处死，取出心肝脾肺肾和肿瘤，成像系统进行成像。
图14为药物在体内的分布研究。分别给裸鼠尾静脉注射游离Ce6和载Ce6的DTC-Cu2+@HA NPs，分别在不同时间点拍摄。图14A为尾静脉注射后，1h和24h的小鼠体内荧光分布图；图14B为注射24h后，将小鼠处死，心、肝、脾、肺、肾和肿瘤的荧光分布图。
从图14A中可知：1h时，注射游离荧光素的小鼠荧光强度强于注射纳米粒的小鼠，24h后两只小鼠荧光强度相反。24h后，注射纳米粒的小鼠肿瘤部位荧光强度要强于其他部位，而注射游离荧光素的小鼠无此趋势。图14B所示，离体肿瘤中，注射纳米粒的小鼠肿瘤荧光强度明显强于注射游离荧光素的荧光强度。表明本发明的纳米配位聚合物可在肿瘤部位蓄积，对肿瘤具有靶向性。
实施例7
纳米配位聚合物的体内抗肿瘤活性：
按照实施例5的方法处理小鼠，待荷瘤小鼠肿瘤长至200mm3左右时，将小鼠随机分成4组(n＝6)，每组在第0、3、6、9天分别注射PBS、游离DTC、DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs(DTC：1mg/kg)，每两天给小鼠称重并用游标卡尺测量肿瘤的体积至第14天，通过各组肿瘤的相对体积比较各组抗肿瘤效率。肿瘤体积计算公式：V＝长×宽2/2。
图15为分别在第0、3、6、9天尾静脉注射PBS、游离DTC、DTC-Cu2+NPs和DTC-Cu2+@HANPs后的肿瘤体积变化曲线。图15A为各组肿瘤体积变化曲线图；图15B为各组小鼠体重变化曲线图；图15C为第14天各组肿瘤实体图，其中1为PBS；2为游离DTC；3为DTC-Cu2+NPs；4为DTC-Cu2+@HA NPs。
图16为各组肿瘤组织H&E染色图。数据以平均值±标准差表示(n＝6)，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
从图15A、C中可知，与PBS组和游离DTC相比，DTC-Cu2+NPs、DTC-Cu2+@HA NPs(DTC：1mg/kg)均具有一定的抗肿瘤效果，其中DTC-Cu2+@HA NPs肿瘤抑制效果稍强于DTC-Cu2+NPs组。从图15B中可知，各组小鼠体重在给药期间无明显变化。结果表明，纳米配位聚合物可显著抑制肿瘤生长，具有较强的抗肿瘤疗效。
实施例8
纳米配位聚合物的体内安全性：
按照实施例5的方法处理小鼠，给药第14天后，处死四组小鼠，取出心、肝、脾、肺、肾，生理盐水洗涤，滤纸吸干水分，4％多聚甲醛固定24h。将组织石蜡包埋、切片、HE染色，利用光学显微镜观察病理改变。
图17为各组小鼠心、肝、脾、肺、肾病理切片分析。标尺＝100μm。与PBS组相比，其他三组各器官无明显病理改变。说明纳米纳米配位聚合物体内安全性良好。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种纳米配位聚合物，其特征在于，所述纳米配位聚合物包括二硫卡钠、铜和靶向配体，所述二硫卡钠和铜通过配位作用形成聚合物，所述靶向配体通过静电作用包裹在所述聚合物表面形成核壳结构；所述靶向配体为透明质酸、合成多肽、叶酸修饰的亲水聚合物、肿瘤靶向核酸适配体中的一种。
2.根据权利要求1所述的纳米配位聚合物，其特征在于，所述二硫卡钠和铜的摩尔浓度比为2︰1。
3.根据权利要求2所述的纳米配位聚合物，其特征在于，所述靶向配体的浓度为0.1mg/mL～0.6mg/mL。
4.一种权利要求1至3中任一项所述纳米配位聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将二硫卡钠和稳定剂混合得到混合溶液，将CuCl2滴入至所述混合物中得到聚合物；
S2、将靶向配体配制成溶液，滴入至所述聚合物中，搅拌得到纳米配位聚合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或吐温。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述稳定剂的浓度为0.4wt％～1wt％。
7.一种权利要求1至3中任一项所述纳米配位聚合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
8.一种权利要求1至3中任一项所述纳米配位聚合物在制备恶性肿瘤细胞的靶向促凋亡药物中的应用。
9.一种权利要求1至3中任一项所述纳米配位聚合物在制备三阴性乳腺癌细胞的靶向促凋亡药物中的应用。
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