CN103044437B - 用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用。本发明的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，包括由含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物酯化而成的两亲性缀合物。与现有技术相比，本发明的两亲性缀合物在水中可以自组装形成纳米颗粒，无需任何药物输送载体，该缀合物自身就能实现药物输送，通过肿瘤组织的通透性增强与滞留效应，该缀合物纳米颗粒可以更有效地进入肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用；在缀合物纳米颗粒进入肿瘤细胞后，经酯键降解即可释放出两种抗肿瘤药物，达到两种药物协同治疗癌症的目的。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用。
背景技术
恶性肿瘤（癌症）一直是导致世界各国死亡率上升的主要疾病。因此，如何有效治疗恶性肿瘤已成为全世界亟待解决的难题之一。目前，恶性肿瘤的治疗方法主要有以下几种：手术切除、化疗、放射治疗、免疫及生物治疗。其中，化疗是最有效的治疗手段之一。然而，大多数抗肿瘤药物都存在如下缺点，例如溶解性差、对正常组织毒副作用大、血液停留时间短等。为解决上述问题，大量文献报道了采用纳米尺寸的物质作为抗肿瘤药物的输送载体，将药物送到癌细胞内，达到杀死癌细胞的目的，具体包括水溶性聚合物（Prog.Polym.Sci.2008,33,1-39；J. Controlled Release2006,114,175-183）、超支化聚合物（Biomacromolecules，2011,12,2016-2026；Biomacromolecules,2011,12,2407-2415）、树枝状聚合物（J. Am.Chem.Soc.,2004,126,11936-11943.）、脂质体（Angew.Chem.Int.Ed.,2009,48,1807-1809.）、囊泡（Angew.Chem.Int.Ed.,2009,48,1807-1809）、聚合物纳米粒子（Adv.Funct.Mater.,2007,17,355-362.）和无机材料（J. Am.Chem.Soc.,2009,131,4783-4787.）等。然而，这些纳米尺寸的物质将药物送到癌细胞内后，其自身需要通过肾脏等器官排出体外，有可能引起肾脏等器官发生炎症或引起一些其它病症。此外，药物载体的尺寸也往往参差不齐，不易控制。
发明内容
本发明目的在于提供一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，以解决现有技术中的抗肿瘤药物采用纳米尺寸的物质作为载体，这些纳米尺寸的物质将药物送到癌细胞内后，其自身需要通过肾脏等器官排出体外，有可能引起肾脏等器官发生炎症或引起一些其它病症的技术性问题。
本发明的另一目的在于提供上述两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述两亲性缀合物纳米颗粒的用途。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，包括由含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物酯化而成的两亲性缀合物。
优选地，所述纳米颗粒的粒径小于300nm。
上述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
（1）将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物进行酯化反应，得到两亲性缀合物；
（2）将所述两亲性缀合物溶解在有机溶剂中，在室温下将其滴入水中，除去有机溶剂，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。
优选地，所述酯化反应选自方法一、方法二的其中一种；
方法一：将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与二氯亚砜加入有机溶剂中，在室温下搅拌反应得到酰氯化的疏水性抗肿瘤药物，再加入含羟基的亲水性抗肿瘤药物进行酯化反应，得到两亲性缀合物；
方法二：将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物溶解在有机溶剂中，再加入缩合剂和催化剂，于室温下搅拌反应，得到两亲性缀合物。
优选地，所述含羧基疏水性抗肿瘤药物可选自甲氨蝶呤（Methotrexate）、高三尖杉酯碱（Homoharringtonine）、苯丁酸氮芥（Chlorambucil）、土槿皮乙酸（Pseudolaric acid B）、大戟科植物二萜、舒林砜（Sulindacsulfone）、E7974（(S,E)-4-(S)-2-(R)-1-Sopropylpiperidine-2-carboxamido）-N,3,3-trimethylbutanamido）-2,5-dimethylhex-2-enoic acid）、美法仑（Melphalan）、阿曲生坦（Atrasentan）、2,5-己酮可可碱（5,6-Dimethylxantheonone-4-acetic acid）、灵芝酸A，B，C1，C2，DM，F，G，R（Ganoderic acid A,B,C1,C2,DM,F,G，R）、1-[3-氯-5-[[[4-(4氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸（AKR501)（1-[3-Chloro-5-[[[4-(4-chloro-2-thienyl)-5-(4-cyclohexyl-1-piperazinyl)-2-thiazolyl]amino]carbonyl]-2-pyridinyl]-4-piperidinecarboxylic acid）、2-[(1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-丙酸（TSU-68）（2-[(1,2-Dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-4-methyl-1H-pyrrole-3-propanoicacid）、4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸（4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)methyl]benzoic acid）、苯达莫司汀（Bendamustine）、乌苯美司（Ubenimex）、6,8-双(苄硫基)辛酸（CPI-613）（6,8-Bis(benzylthio)octanoicacid）的其中一种。
优选地，所述含羟基的亲水性抗肿瘤药物可选自伊立替康（Irinotecan）、拓扑替康（Topotecan）、阿糖胞苷（Cytarabine）、吉西他滨（Gemcitabine）、艾沙托立宾（Isatiribine）、曲沙他滨（Troxacitabine）、羟基脲（Hydroxycarbamide）、米托蒽醌（Mitoxantrone）、阿美蒽醌（Ametantrone）、链脲菌素（Streptozocin）、平阳霉素（Bleocin）、博来霉素（Bleomycin）、PF-0491502（2-Amino-8-((1r,4r)-4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl)-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one）、PF-04217903（2-(4-(1-(Quinolin-6-ylmethyl)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyrazin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl)ethanol）、5-(1-氮丙啶基)-3-(羟基甲基)-2-[(1E)-3-羟基-1-丙烯-1-基]-1-甲基-1H-吲哚-4,7-二酮（Apaziquone）的其中一种。
优选地，所述缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺（DCC）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）的其中一种。
优选地，所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶（DMAP）。
优选地，步骤（2）中的有机溶剂选自N，N′-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈的其中一种。
上述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明有以下优点：
本发明的两亲性缀合物在水中可以自组装形成纳米颗粒，无需任何药物输送载体，该缀合物自身就能实现药物输送，通过肿瘤组织的通透性增强与滞留效应，该缀合物纳米颗粒可以更有效地进入肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用；在缀合物纳米颗粒进入肿瘤细胞后，经酯键降解即可释放出两种抗肿瘤药物，达到两种药物协同治疗癌症的目的。
附图说明
图1为实施例1合成的两亲性缀合物化学结构式示意图；
图2为实施例1合成的两亲性缀合物的1H NMR谱图；
图3为实施例1合成的两亲性缀合物的13C NMR谱图；
图4为实施例1制备的基于两亲性缀合物抗肿瘤纳米颗粒的透射电镜照片；
图5为实施例2中合成的两亲性缀合物的化学结构式示意图；
图6为实施例3中合成的两亲性缀合物的化学结构式示意图；
图7为实施例4中合成的两亲性缀合物的化学结构式示意图；
图8为实施例5中合成的两亲性缀合物的化学结构式示意图；
图9为实施例6中合成的两亲性缀合物的化学结构式示意图；
图10为实施例1中制备的两亲性缀合物纳米颗粒对肿瘤细胞生长抑制作用的示意图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的实施例作详细说明。具体实施例均以本发明的技术方案为前提进行实施，包括详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述实施例。
实施例1
将苯丁酸氮芥（408毫克）、伊立替康（158毫克）、N,N′-二环己基碳二亚胺（DCC，330毫克）和4-二甲氨基吡啶（DMAP，74毫克）加入反应瓶中，再加入20毫升氯仿，室温搅拌反应48小时。过滤除去析出的不溶物二环己基脲（DCU），滤液用二氯甲烷与甲醇体积比为（20:1）的混合物为洗脱剂，经柱色谱分离得到淡黄色粉末状的苯丁酸氮芥-伊立替康的缀合物，产率67%。
本实施例合成的缀合物的化学结构如图1所示。本实施例制得的缀合物的1H NMR和13C NMR谱图如图2和图3所示，测试溶剂为CDCl3，分别对各个吸收峰进行了归属，并在谱图中标明。谱图2中各质子峰的归属如下：δ（ppmfromTMS）,8.17-8.19(1H,CHCHCCCHC),7.84(1H,CHCHCCCHC),7.58-7.60(1H,CHCHCCCHC),7.17(1H,NCCHCCCO),7.05-7.07(2H,NCCHCHCCHCH),6.57-6.59(2H,NCCHCHCCHCH),5.66-5.70(1H,CCCCOOCH2),5.39-5.43(1H,NCH2CCC),4.39-4.50(2H,CH2CH2CH2NCH2CH2),3.65-3.69(4H,ClCH2CH2NCH2CH2Cl),3.58-3.61(4H,ClCH2CH2NCH2CH2Cl),2.55-2.59(2H,OCOCH2CH2CH2),2.88-3.06(8H,NCH2CH2CH2CH2CH2)2.26-2.31(2H,CH3CH2CCCNCC),2.43-2.52(2H,OCOCH2CH2CH2),2.10-2.19(2H,OCOCH2CH2CH2),1.89-1.96(2H,CH3CH2CCOO),1.83(9H,NCH2CH2CHCH2CH2),1.37-1.41(3H,CH3CH2CCCN),0.95-0.99(3H,CH3CH2CCOO)。谱图3中各碳的归属如下δ（ppmfrom TMS）,172.73(COOCH2CCC),167.84(OCOCH2CH2CH2),157.59(CONCCHCC),153.22(NCOO),151.80(COOCCH),150.50(NCCCCH2),147.39(NCOCCCHC),146.97(CCCHCCHCH),146.17(CH3CH2 CCCNCC),145.59(CCCHCCHCH),144.54(N(CH2CH2Cl)2 C(CH)2),131.82(CH2CH2CH2C(CH)2),130.58(NCCCCH2),129.98(CH3CH2CCCNCC),127.77(CH2CH2CH2C(CH)2),127.35(NCCCCH2),126.04(CCCHCCHCH),120.36(CCCHCCHCH),114.86(NCOCCCHC),112.37(N(CH2CH2Cl)2C(CH)2),96.06(CCCHCCCHCH),75.95(NCOCCCHC),67.36(NCH2CH2 CHCH2CH2),63.08(OCOCCCCH2),53.81(N(CH2 CH2Cl)2C(CH)2),50.42(NCH2CH2CH2CH2 CH2),49.49(NCCCCH2),44.25(NCH2CH2CHCH2CH2),43.81(CH2CH2 CH2C(CH)2),40.76(N(CH2CH2Cl)2C(CH)2),33.87(CH2CH2CH2C(CH)2),33.21(CH3 CH2CCOO),32.09(NCH2 CH2CHCH2CH2),27.84(NCH2 CH2CH2CH2CH2),27.00(CH2 CH2CH2C(CH)2),25.09(CH3 CH2CCCNCC),23.40(NCH2CH2 CH2CH2CH2),14.24(CH3CH2CCCNCC),7.81(CH3CH2CCOO)。
将上述制得的两亲性缀合物溶解在四氢呋喃中，在室温下将其滴入水中，除去四氢呋喃，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的基于苯丁酸氮芥-伊立替康的缀合物的抗肿瘤纳米颗粒的透射电镜照片如图4所示，纳米颗粒粒径的平均尺寸在100纳米左右。
实施例2
将苯丁酸氮芥（304毫克）溶解在3毫升二氯亚砜中，并于0°C下反应3小时。通过减压蒸馏除去二氯亚砜，得到苯丁酸氮芥酰氯化产物（棕褐色油状物）。然后将酰氯化产物溶于5毫升氯仿中，缓慢滴加到溶有拓扑替康（630毫克）和三乙胺（144微升）的20毫升氯仿溶液中，室温下反应24小时。过滤除去析出的白色三乙胺盐酸盐，滤液用二氯甲烷与甲醇体积比为（15:1）的混合物为洗脱剂，经柱色谱分离得到淡黄色粉末状苯丁酸氮芥-拓扑替康缀合物，产率49%。
本实施例合成的药/药缀合物的化学结构如图5所示。
将上述制得的两亲性缀合物溶解在四氢呋喃中，在室温下将其滴入水中，除去四氢呋喃，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的基于苯丁酸氮芥-拓扑替康的缀合物的抗肿瘤纳米颗粒的粒径平均尺寸在100纳米左右。
实施例3
将宾达氮芥（358毫克）、伊立替康（158毫克）、N,N′-二环己基碳二亚胺（DCC，309毫克）和4-二甲氨基吡啶（DMAP，74毫克）加入反应瓶，再加入20毫升氯仿，室温搅拌反应48小时。过滤除去析出的不溶物二环己基脲（DCU），滤液用二氯甲烷与甲醇体积比为（20:1）的混合物为洗脱剂，经柱色谱分离得到淡黄色粉末状的宾达氮芥-伊立替康缀合物，产率64%。
本实施例合成的缀合物的化学结构如图6所示。
将上述制得的两亲性缀合物溶解在四氢呋喃中，在室温下将其滴入水中，除去四氢呋喃，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的基于宾达氮芥-伊立替康的缀合物的抗肿瘤纳米颗粒的粒径平均尺寸在200纳米左右。
实施例4
将甲氨蝶呤（454毫克）、阿糖胞苷（729毫克）、N,N′-二环己基碳二亚胺（DCC，248毫克）和4-二甲氨基吡啶（DMAP，122毫克）加入反应瓶，再加入20毫升N，N′-二甲基甲酰胺（DMF），室温搅拌反应48小时。过滤除去不溶物二环己基脲（DCU），再将滤液缓慢滴入大量水中，出现蓝色乳光及少量不溶物。过滤除去不溶物后，滤液经透析除去未反应的阿糖胞苷和溶剂，同时又有少量溶于DMF中未反应的甲氨蝶呤析出，再一次过滤除去甲氨蝶呤后，滤液经冷冻干燥得到目标产物甲氨蝶呤-阿糖胞苷缀合物，产率49%。
本实施例合成的药/药缀合物的化学结构如图7所示。
将上述制得的两亲性缀合物溶解在二甲基亚砜中，在室温下将其滴入水中，除去二甲基亚砜，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的基于甲氨蝶呤-阿糖胞苷的缀合物的抗肿瘤纳米颗粒的粒径平均尺寸在250纳米左右。
实施例5
将甲氨蝶呤（454毫克）、拓扑替康（842毫克）、N，N′-二环己基碳二亚胺（DCC，226毫克）和4-二甲氨基吡啶（DMAP，61毫克）加入反应瓶，再加入20毫升N，N′-二甲基甲酰胺（DMF），室温搅拌反应48小时。过滤除去不溶物二环己基脲（DCU），滤液用三氯甲烷与甲醇体积比为（10:1）的混合物为洗脱剂，经柱色谱分离得到淡黄色粉末状甲氨蝶呤-拓扑替康缀合物，产率52%。
本实施例合成的药/药缀合物的化学结构如图8所示。
将上述制得的两亲性缀合物溶解在二甲基亚砜中，在室温下将其滴入水中，除去二甲基亚砜，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的基于甲氨蝶呤-拓扑替康的缀合物的抗肿瘤纳米颗粒的粒径平均尺寸在280纳米左右。
实施例6
将土槿皮乙酸（100毫克）溶解在3毫升二氯亚砜中，并于40°C下反应30分钟。通过减压蒸馏除去未反应的二氯亚砜，得到土槿皮乙酸酰氯化产物。然后将酰氯化产物溶于2毫升乙醚中，缓慢滴加到溶有阿糖胞苷（243毫克）和三乙胺（50微升）的20毫升N,N′-二甲基甲酰胺（DMF）溶液中，室温下反应24小时。过滤除去析出的白色三乙胺盐酸盐，滤液用二氯甲烷与甲醇体积比为（10:1）的混合物为洗脱剂，经柱色谱分离得到淡黄色粉末状土槿皮乙酸-阿糖胞苷缀合物，产率60%。
本实施例合成的药/药缀合物的化学结构如图9所示。
将上述制得的两亲性缀合物溶解在二甲基亚砜中，在室温下将其滴入水中，除去二甲基亚砜，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的基于土槿皮乙酸-阿糖胞苷的缀合物的抗肿瘤纳米颗粒的粒径平均尺寸在250纳米左右。
本发明的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒对癌细胞的影响实验
将实施例1中制备得到的两亲性缀合物纳米颗粒分别用细胞培养液配制成浓度为0.1、0.5、1、2.5、5、10、20、40、50μmol/L的溶液，然后分别跟HeLa细胞（宫颈癌细胞）和MCF-7细胞（乳腺癌细胞）培养72小时后，采用MTT方法进行细胞活性测试，结果如图10所示。当两亲性缀合物纳米颗粒的浓度到达10μmol/L后，两亲性缀合物纳米颗粒显示了很好的杀死癌细胞的能力。说明该两亲性缀合物纳米颗粒在治疗恶性肿瘤中具有潜在的应用价值。
以上公开的仅为本申请的几个具体实施例，但本申请并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化，都应落在本申请的保护范围内。
Claims (7)
1.一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，其特征在于，包括由含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物酯化而成的两亲性缀合物；所述纳米颗粒的制备方法包括以下步骤：
(1)将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物进行酯化反应，得到两亲性缀合物；所述含羧基的疏水性抗肿瘤药物选自甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、土槿皮乙酸、美法仑、苯达莫司汀的其中一种；所述含羟基的亲水性抗肿瘤药物选自伊立替康、拓扑替康、阿糖胞苷、吉西他滨、艾沙托立宾的其中一种。
(2)将所述两亲性缀合物溶解在有机溶剂中，在室温下将其滴入水中，除去有机溶剂，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液；所述有机溶剂选自二甲基亚砜、四氢呋喃的其中一种。
2.如权利要求1所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的粒径小于300nm。
3.如权利要求1所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物进行酯化反应，得到两亲性缀合物；
(2)将所述两亲性缀合物溶解在有机溶剂中，在室温下将其滴入水中，除去有机溶剂，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。
4.如权利要求3所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述酯化反应选自方法一、方法二的其中一种；
方法一：将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与二氯亚砜加入有机溶剂中，在室温下搅拌反应得到酰氯化的疏水性抗肿瘤药物，再加入含羟基的亲水性抗肿瘤药物进行酯化反应，得到两亲性缀合物；
方法二：将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物溶解在有机溶剂中，再加入缩合剂和催化剂，于室温下搅拌反应，得到两亲性缀合物。
5.如权利要求4所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的其中一种。
6.如权利要求4所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶。
7.如权利要求1所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用。
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Families Citing this family (21)
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| CN103588713B (zh) * | 2013-06-07 | 2014-09-17 | 潍坊博创国际生物医药研究院 | 多靶点型乌苯美司前药衍生物及其制备方法和用途 |
| US9744167B2 (en) * | 2013-06-28 | 2017-08-29 | Rexahn Pharmaceuticals, Inc. | Nanoparticulate compositions and formulations of piperazine compounds |
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| CN104710489B (zh) * | 2014-08-26 | 2018-03-30 | 南京友怡医药科技有限公司 | 5’‑脱氧‑5‑氟‑n‑｛4–[双（2‑氯乙基）氨基]苯丁酰基｝胞苷及其制备方法和应用 |
| CN104829671B (zh) * | 2015-03-18 | 2017-07-21 | 南通大学 | No供体型的吉西他滨/fta/呋咱缀合物及制备方法和用途 |
| CN105535991B (zh) * | 2016-01-11 | 2018-08-31 | 上海交通大学 | 用于治疗肿瘤的两亲性碱基缀合物纳米颗粒及其制备方法 |
| CN106620717B (zh) * | 2016-12-13 | 2020-11-24 | 上海交通大学 | 一种具有逆转肿瘤多药耐药性功能的两亲性缀合物抗肿瘤纳米药及其制备方法和应用 |
| EP3638248A4 (en) * | 2017-06-16 | 2021-06-30 | The Regents of The University of California | CONJUGATES OF PHARMACEUTICAL INGREDIENTS |
| CN108524947B (zh) * | 2018-05-04 | 2019-08-09 | 北京林业大学 | 一种具有pH响应的灵芝多糖-苯硼酸-甲氨蝶呤结合物载药纳米粒子及其制备方法 |
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| CN109021187B (zh) * | 2018-08-24 | 2019-09-06 | 中山大学 | 玉米醇溶蛋白-聚磺基甜菜碱两亲性缀合物及其制备方法与应用 |
| CN109438321B (zh) * | 2018-11-15 | 2021-12-17 | 南京友怡医药科技有限公司 | 一种色氨酸衍生物及其制备方法和应用 |
| CN110075314B (zh) * | 2019-05-20 | 2020-12-29 | 上海交通大学 | 一种两亲性药药缀合物及其纳米颗粒制剂制备方法 |
| CN110642849B (zh) * | 2019-10-08 | 2021-05-28 | 中南大学湘雅医院 | 蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用 |
| CN110845722B (zh) * | 2019-10-28 | 2021-12-07 | 西北工业大学 | 一种无载体型超支化大分子聚合物及制备方法 |
| CN110845485B (zh) * | 2019-12-02 | 2021-05-28 | 中南大学湘雅医院 | 蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用 |
| CN111097052B (zh) * | 2020-01-17 | 2022-04-01 | 上海交通大学 | 用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药及其纳米颗粒的制备方法、应用 |
| ES2879098B2 (es) * | 2020-05-18 | 2022-10-14 | Univ Granada | Extracto etanólico de semillas de Euphorbia lathyris, método para obtenerlo, composición farmacéutica que lo contiene y su uso como agente antitumoral |
| CN112574273B (zh) * | 2020-12-25 | 2021-09-10 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一类具有抗纤维化功能的三萜类化合物及其制备方法 |
| CN112574272B (zh) * | 2020-12-25 | 2021-09-21 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一种灵芝酸a衍生物的制备及其应用 |
| CN112999332B (zh) * | 2021-02-26 | 2022-11-22 | 郑州大学 | 一种酯酶响应纳米药物及其制备方法与应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101240002A (zh) * | 2007-02-07 | 2008-08-13 | 首都医科大学 | 脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物、其制备方法和应用 |
| CN101597312A (zh) * | 2008-06-06 | 2009-12-09 | 首都医科大学 | 维甲酰阿糖胞苷缀合物及其药质体、其制备方法和应用 |
| WO2011057709A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Merck Patent Gmbh | Anti integrin antibodies linked to nanoparticles loaded with chemotherapeutic agents |
-
2012
- 2012-12-21 CN CN201210563075.1A patent/CN103044437B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101240002A (zh) * | 2007-02-07 | 2008-08-13 | 首都医科大学 | 脂肪酰氨基酰阿糖胞苷缀合物、其制备方法和应用 |
| CN101597312A (zh) * | 2008-06-06 | 2009-12-09 | 首都医科大学 | 维甲酰阿糖胞苷缀合物及其药质体、其制备方法和应用 |
| WO2011057709A1 (en) * | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Merck Patent Gmbh | Anti integrin antibodies linked to nanoparticles loaded with chemotherapeutic agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 药质体-一种新型给药系统;于波涛;《中国药学杂志》;20001130;第35卷(第11期);第721-723页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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Inventor after: Yan Deyue Inventor after: Huang Ping Inventor after: Zhu Xinyuan Inventor after: Huang Wei Inventor after: Meng Lili Inventor after: Tan Yunlong Inventor before: Yan Deyue Inventor before: Huang Ping Inventor before: Zhu Xinyuan Inventor before: Huang Wei |
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