CN108686226B - 以碱基为载体的纳米药物输送体系 - Google Patents

以碱基为载体的纳米药物输送体系 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种以碱基为载体的纳米药物输送体系，包括药物与载体，所述药物为嘌呤或者嘧啶类似的药物，所述载体为碱基；所述药物与载体通过非共价键作用形成纳米组装体。本发明提供的一种利用内源性物质碱基作为载体的纳米药物输送体系，所述纳米输送体系通过氢键相连，利用亲疏水性进行组装形成。本发明的纳米药物输送体系，具有载体无毒，载药量高，制备工艺简单的优点，可进行产业化生产和进入临床推广。

Description

以碱基为载体的纳米药物输送体系
技术领域
本发明涉及药物输送领域，具体地，涉及一种以碱基为载体的纳米药物输送体系。本发明提供了一种利用内源性物质——碱基作为载体的纳米药物输送体系，具有载体无毒，载药量高，制备工艺简单等优点，有望在医药领域进行产业化生产和进入临床推广。
背景技术
随着纳米级粒子分析手段的发展，纳米药物的相关研究正受到业界越来越多的关注。借助载体实现药物的纳米化可以显著地提升药物在体内的循环时间，并通过被动靶向(EPR)作用，使病灶区药物浓度相对增高，进而降低药物的毒性并提高其疗效。目前已经有PEG化脂质体阿霉素(里葆多)、紫杉醇脂质体(力扑素)、白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)等数种纳米药物输送系统获准临床使用，还有大量临床前研究正在进行。
理论上，理想的药物载体需要同时满足以下三个方面：1、优秀的药物输送能力，包括载药量高、可控释放、循环时间长；2、良好的生物相容性，包括结构明确、易代谢、毒性低；3可放大的制备工艺，包括稳定性高、制备方法简单、原材料易得(Journal of ControlledRelease,2012,164,156–169)。目前尽管一系列的药物载体已经得到了FDA的批准，现有的载体距离理想的载体还有很大的差距。就药物的输送能力而言，以大分子作为药物载体的输送体系受限于其形成纳米颗粒所需的载体量以及颗粒本身携带药物的能力，通常存在着在载药量低的问题。而为了提升药物载体的输送能力，降低载体的尺寸/分子量，并提升其靶向输送能力是行之有效的解决方案。从载体的生物相容性这一方面考虑，目前所采用的载体大多毒性较低，但其本身依旧会造成一定程度的损害。即便目前被认为是药物载体黄金标准的聚乙二醇，也被证实会影响细胞的代谢过程并引发自噬(Biomaterials,2017,147,1-13)。进一步改善载体的生物相容性，更多地采用内源性物质作为载体将是这一领域发展的主要方向。除了上述两点，依托于载体的纳米药物的制备工艺也是考察一种药物载体的重要方面。许多药物载体需要通过共价键链接在药物的相应官能团上，这样既增加了药物制备工艺的复杂程度，也影响了药物本身的效果。相应地，一些药物载体可以通过更弱的相互作用，如亲疏水作用、氢键、π—π堆叠等作用力与药物形成纳米粒子，从而简化纳米药物的制备工艺。
即便研究者们已经开发了大量潜在的纳米药物载体，就目前而言，研究者们并没找到一个合理的药物载体使之同时具备上述理想药物载体的三个主要特征。如何在已有研究的基础上全方位地提升药物载体，使纳米药物发挥其真正的效果，将是药物载体研发的主要方向。
公开号为CN 105535991 A的专利申请中公开了一种用于治疗肿瘤的两亲性碱基缀合物纳米颗粒及其制备方法。该发明的用于治疗肿瘤的两亲性碱基缀合物纳米颗粒，包括由疏水性抗肿瘤碱基类似药物与亲水性抗肿瘤碱基类似药物通过非共价键连接形成的两亲性碱基缀合物。该发明的两亲性碱基缀合物纳米颗粒自身即可完成抗肿瘤药物的输送，不需采用纳米尺寸的物质作为载体，避免了引入载体带来的毒副作用。但该专利的核心是两种药物以及两种药物协同给药，需要同时满足两种药物具有协同效应、可以进行碱基识别、给药剂量比恰好为1：1等条件后才能实现，应用范围比较小，可实施性弱，不适合实际应用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种以碱基为载体的纳米药物输送体系。
本发明提供了一种利用碱基作为载体形成纳米粒子进行药物输送的策略。第一，本发明采用碱基载体，分子量较低，可以显著地提升载药量；第二、碱基作为内源性物质，是体内遗传物质合成的重要代谢物之一，毒性低、生物相容性好，不会对代谢造成明显影响；第三，碱基和药物间可以通过碱基互补配对形成氢键，该方法不涉及到新共价键的形成，制备工艺简单，结构稳定，具有很高的应用价值。
本发明立足于改进当前的药物的载体输送体系，使用安全无毒、生物相容性好的内源性物质(核苷酸类载体)，输送一类可以参与碱基识别的药物，应用范围广，可实施性强。且本发明是一种载体与一种药物，不需要考虑协同给药的问题，也不用考虑药剂量比的问题。
本发明提供了一种纳米药物的输送体系，通过嘌呤或者嘧啶类似的药物与碱基通过碱基互补配对的原则形成纳米粒子，进行药物输送，所述的纳米药物输送体系通过非共价键相连。通过碱基互补配对中的氢键作用形成分子，利用形成分子后的亲疏水性等作用组装成纳米粒子。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
第一方面，本发明提供一种纳米药物输送体系，包括药物与载体，所述药物为嘌呤或者嘧啶类似的药物，所述载体为碱基；所述药物与载体通过非共价键作用形成纳米组装体(纳米粒子)。
优选地，所述药物与载体通过氢键(碱基互补配对中的氢键作用)相连形成药物-载体化合物分子，所述药物-载体化合物分子通过π-π堆叠和/或亲疏水相互作用组装形成纳米组装体。
优选地，所述碱基为参加新陈代谢过程的内源性物质，具体地，包括基于鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶的核苷酸。这些内源性物质具有形成多重氢键能力的官能团。嘌呤或者嘧啶结构类似的药物选择与其能够按照碱基互补配对原则配对的碱基作为载体，即腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶T或者尿嘧啶(U)，鸟嘌呤(G)与胞嘧啶(C)，反之亦然。
具体地，所述碱基为腺嘌呤核糖核苷酸、尿嘧啶核糖核苷酸、鸟嘌呤核糖核苷酸、胞嘧啶核糖核苷酸、胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸、腺嘌呤脱氧核糖核苷酸、鸟嘌呤脱氧核糖核苷酸、胞嘧啶脱氧核糖核苷酸中的一种。
优选地，所述嘌呤或者嘧啶类似的药物包括8-氮鸟嘌呤、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟、双呋氟尿嘧啶、依达曲沙、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、硫唑嘌呤、卡培他滨、盐酸诺拉曲塞、雷替曲塞、恩尿嘧啶、六甲密胺、氟尿苷、阿糖胞苷、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、吉西他滨、氮杂胞苷、扎西他滨、安西他滨、氯法拉滨、2'-氟脱氧鸟苷、磷酸氟达拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨、培美曲塞二钠、曲沙他滨、磷酸依托泊苷、依托泊苷中的一种。上述药物中具有碱基配对所需的官能团，可与载体连接形成纳米药物。
优选地，所述纳米组装体(纳米粒子)的尺寸小于200nm。由于肿瘤新生血管内皮细胞的不连续性，允许粒径小于200nm的粒子通过血管壁进入组织间隙，纳米药物可以通过渗透和滞留增强(EPR)效应在肿瘤组织中富集实现被动靶向。一般低于50纳米可肾脏代谢，50-200纳米可肝脏代谢，200nm以内均有EPR效应。更优选地，所述纳米组装体(纳米粒子)的尺寸为1-200nm。
第二方面，本发明提供一种基于纳米药物输送体系的纳米药物，所述纳米药物为所述药物与载体通过非共价键作用形成纳米组装体。
第三方面，本发明提供一种纳米药物的制备方法，包括如下方法中的至少一种：
方法A：将药物和载体按比例投入有机溶剂中，充分溶解得到第一混合液，将第一混合液加入超纯水或者其他溶液得到第二混合液，除去第二混合液中有机溶剂，得到纳米药物的溶液。
方法B：将药物和载体按比例投入有机溶剂中，充分溶解得到第一混合液，在第一混合液中加入超纯水或其他溶液得到第二混合液，除去第二混合液中有机溶剂，得到纳米药物的溶液；
优选地，方法A和方法B中，加入的方式为滴加。
优选地，方法A中，除去有机溶剂的步骤包括：将第二混合液在超纯水或其他溶液中透析除去有机溶剂。
优选地，方法B中，除去有机溶剂的步骤包括：将第二混合液放置于透析袋中透析除去有机溶剂。
优选地，所述制备方法为：将药物和载体溶解在有机溶剂中，搅拌至溶解得到第一混合液；将所述第一混合液在室温下滴加到水中，搅拌至澄清得到第二混合液，之后除去第二混合液中有机溶剂，得到澄清的纳米药物的溶液。
优选地，所述药物和载体依照形成多重氢键所需的摩尔比进行投料。
优选地，所述有机溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)、N,N′-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙醇、乙腈中的一种或几种。上述有机溶剂既需要要能溶解药物，也需要与水能互溶。
优选地，所述其他溶液包括水、PBS溶液或生理盐水。
优选地，所述溶解的温度为10-35℃，溶解的时间为5-60分钟。温度过低，不利于溶解样品；温度太高，碱基互补配对形成的氢键会破坏，不利于形成纳米溶液。
优选地，所述纳米药物的溶液可制备成冻干粉进行保存，具体步骤如下：将纳米药物的水溶液经真空下冷冻干燥而制得纳米药物冻干粉。
第四方面，本发明提供一种纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供一种纳米药物输送的策略，提出了一种具有较好的输送能力、出色的生物相容性、制备工艺简单的药物载体。本发明还提供上述纳米药物输送体系的制备方法，以及提供上述纳米药物输送体系在细胞层面和动物层面的效果数据。本发明提供的纳米药物输送策略在药物治疗中有很好的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1)本发明采用碱基作为药物载体，载体本身是内源性物质，对代谢影响远远小于现行的各类药物载体。本发明提供一种以内源性物质作为载体的纳米药物输送体系。
2)本发明采用碱基与药物间氢键相互作用形成纳米粒子，不仅可以有效延长药物的循环时间，而且有被动靶向肿瘤组织的作用。
3)本发明所述通过氢键形成的纳米药物输送体系，由于不是共价键连接，不需要改变药物和配体的任何化学结构，不会对药效产生负面影响，而且制备方法简单，无需化学合成。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为实施例1制备纳米药物的透射电子显微镜示意图；
图2为实施例1制备纳米药物的动态光散射粒径分布图及粒径随时间变化曲线；
图3为实施例1制备纳米药物及培美曲塞二钠单药(Pemetrexed Disodium)和鸟嘌呤核糖核苷酸(dGMP)的核磁共振谱图；
图4为实施例1制备纳米药物中培美曲塞二钠和鸟嘌呤核糖核苷酸通过氢键组装的结构示意图；
图5为实施例1制备纳米药物和培美曲塞二钠单药的体外抗肿瘤效果曲线，所用细胞为MSTO-211H；
图6为实施例1的裸鼠的肿瘤大小的实验示意图，三组分别为制备纳米药物、培美曲塞二钠单药和对照组；
图7为实施例1的裸鼠实验抗肿瘤效果曲线，三组分别为制备纳米药物、培美曲塞二钠单药和对照组；
图8为实施例1的裸鼠实验肿瘤大小示意图，三组分别为制备纳米药物、培美曲塞二钠单药和对照组；
图9为实施例1的裸鼠实验肿瘤抑制率比较柱状图，为制备纳米药物、培美曲塞二钠单药两者以对照组为基准计算得到；
图10为实施例1的裸鼠实验过程中平均肿瘤大小柱状图，三组分别为制备纳米药物、培美曲塞二钠单药和对照组。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明提供一种纳米药物输送体系，包括药物与载体，所述药物为嘌呤或者嘧啶类似的药物，所述载体为碱基；所述药物与载体通过非共价键作用形成纳米组装体(纳米粒子)。
优选地，所述药物与载体通过氢键(碱基互补配对中的氢键作用)相连形成药物-载体化合物分子，所述药物-载体化合物分子通过π-π堆叠和/或亲疏水相互作用组装形成纳米组装体。
优选地，所述碱基为参加新陈代谢过程的内源性物质，具体地，包括基于鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶的核苷酸。这些内源性物质具有形成多重氢键能力的官能团。嘌呤或者嘧啶结构类似的药物选择与其能够按照碱基互补配对原则配对的碱基作为载体，即腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶T或者尿嘧啶(U)，鸟嘌呤(G)与胞嘧啶(C)，反之亦然。
具体地，所述碱基为腺嘌呤核糖核苷酸、尿嘧啶核糖核苷酸、鸟嘌呤核糖核苷酸、胞嘧啶核糖核苷酸、胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸、腺嘌呤脱氧核糖核苷酸、鸟嘌呤脱氧核糖核苷酸、胞嘧啶脱氧核糖核苷酸中的一种。
优选地，所述嘌呤或者嘧啶类似的药物包括8-氮鸟嘌呤、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟、双呋氟尿嘧啶、依达曲沙、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、硫唑嘌呤、卡培他滨、盐酸诺拉曲塞、雷替曲塞、恩尿嘧啶、六甲密胺、氟尿苷、阿糖胞苷、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、吉西他滨、氮杂胞苷、扎西他滨、安西他滨、氯法拉滨、2'-氟脱氧鸟苷、磷酸氟达拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨、培美曲塞二钠、曲沙他滨、磷酸依托泊苷、依托泊苷中的一种。上述药物中具有碱基配对所需的官能团，可与载体连接形成纳米药物。
优选地，所述纳米组装体(纳米粒子)的尺寸小于200nm。由于肿瘤新生血管内皮细胞的不连续性，允许粒径小于200nm的粒子通过血管壁进入组织间隙，纳米药物可以通过渗透和滞留增强(EPR)效应在肿瘤组织中富集实现被动靶向。一般低于50纳米可肾脏代谢，50-200纳米可肝脏代谢，200nm以内均有EPR效应。更优选地，所述纳米组装体(纳米粒子)的尺寸为1-200nm。
本发明还提供一种基于纳米药物输送体系的纳米药物，所述纳米药物为所述药物与载体通过非共价键作用形成纳米组装体。
本发明还提供一种纳米药物的制备方法，包括如下方法中的至少一种：
方法A：将药物和载体按比例投入有机溶剂中，充分溶解得到第一混合液，将第一混合液加入超纯水或者其他溶液得到第二混合液，除去第二混合液中有机溶剂，得到纳米药物的溶液。
方法B：将药物和载体按比例投入有机溶剂中，充分溶解得到第一混合液，在第一混合液中加入超纯水或其他溶液得到第二混合液，除去第二混合液中有机溶剂，得到纳米药物的溶液；
优选地，方法A和方法B中，加入的方式为滴加。
优选地，方法A中，除去有机溶剂的步骤包括：将第二混合液在超纯水或其他溶液中透析除去有机溶剂。
优选地，方法B中，除去有机溶剂的步骤包括：将第二混合液放置于透析袋中透析除去有机溶剂。
优选地，所述制备方法为：将药物和载体溶解在有机溶剂中，搅拌至溶解得到第一混合液；将所述第一混合液滴加到水中，搅拌至澄清得到第二混合液，之后除去第二混合液中有机溶剂，得到澄清的纳米药物的溶液。
优选地，所述药物和载体依照形成多重氢键所需的摩尔比进行投料。
优选地，所述有机溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)、N,N′-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙醇、乙腈中的一种或几种。上述有机溶剂既需要要能溶解药物，也需要与水能互溶。
优选地，所述其他溶液包括水、PBS溶液或生理盐水。
优选地，所述溶解的温度为10-35℃，溶解的时间为5-60分钟。温度过低，不利于溶解样品；温度太高，碱基互补配对形成的氢键会破坏，不利于形成纳米溶液。
优选地，所述纳米药物的溶液可制备成冻干粉进行保存，具体步骤如下：将纳米药物的水溶液经真空下冷冻干燥而制得纳米药物冻干粉。
需要说明是，调整采用以上方法中的各条件、参数、组分，均可制备得到本发明所述的药物输送体系，且获得的效果与以下具体实施例1-3的相当。
实施例1
本实施例提供一种基于碱基的药物输送体系，其制备方法包括以下步骤：
取培美曲塞二钠42.2mg，鸟嘌呤核糖核苷酸25.6mg，将两者置于20ml玻璃瓶中，并加入0.5ml的二甲基亚砜使药物和载体溶解,溶解的温度为25℃，溶解的时间为10分钟，之后加入超纯水5ml，将整个体系搅拌30min，之后将整个体系放置于截留分子量为1000g/mol的透析袋中透析4小时可得到纳米药物的水溶液。
性能分析及效果验证：
如图1所示，纳米药物的水溶液的形貌在透射电子显微镜下呈现清晰的中空囊泡状结构，而且纳米药物通过自组装所形成的囊泡的尺寸大概在50nm到100nm之间。
如图2所示，动态光散射的检测结构表明，纳米药物的尺寸在50nm到100nm之间，和透射电子显微镜的结果相符合。另一方面，连续一周的监测结构表明，该纳米药物的尺寸在一周内并无明显变化，这说明纳米药物结构稳定。
如图3所示，为了说明纳米药物的形成机制，我们对纳米药物及培美曲塞二钠原药、鸟嘌呤核糖核苷酸的结构进行了核磁共振研究，研究结果发现纳米药物相关质子峰的化学位移发生了变化，如图3中虚线框内所示，这说明了培美曲塞二钠和鸟嘌呤核糖核苷酸间通过氢键组装的机制(见图4)。
如图5所示，纳米药物在细胞层面上的抗肿瘤效果与原药比较接近。
如图6、图7、图8、图9、图10所示，纳米药物在动物层面上比培美曲塞二钠原药拥有更好的效果，对肿瘤的抑制效果非常明显。尽管与空白对照组相比，培美曲塞二钠和纳米药物都具有一定效果，但连续一个月的裸鼠实验表明，纳米药物比培美曲塞二钠原药拥有更高的肿瘤抑制率。
实施例2
本实施例提供一种基于碱基的药物输送体系，其制备方法包括以下步骤：
取药物甲氨蝶呤45.4mg，鸟嘌呤脱氧核糖核苷酸28.3mg，将两者置于20ml玻璃瓶中，并加入0.5ml的N,N′-二甲基甲酰胺使药物和载体溶解,溶解的温度为35℃，溶解的时间为5分钟，之后加入PBS溶液5ml，将整个体系搅拌30min，之后将整个体系放置于截留分子量为1000g/mol的透析袋中透析4小时可得到纳米药物的水溶液。
实施例3
本实施例提供一种基于碱基的药物输送体系，其制备方法包括以下步骤：取药物8-氮鸟嘌呤15.2mg，胞嘧啶核糖核苷酸36.7mg，将两者置于20ml玻璃瓶中，并加入0.5ml的乙醇使药物和载体溶解,溶解的温度为10℃，溶解的时间为60分钟，之后将整个体系放置于截留分子量为1000g/mol的透析袋中透析4小时除去有机溶剂，可得到纳米药物的溶液。
对实施例2-3制备的纳米药物进行性能分析和效果验证，结果与实施例1基本一致。载体与药物通过氢键组装形成的纳米药物呈纳米颗粒，结构稳定，同时，纳米药物在细胞层面上的抗肿瘤效果与原药接近，在动物层面上比原药具有更好的效果，对肿瘤的抑制效果非常明显。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。

Claims (8)

1.一种纳米药物输送体系，其特征在于，包括药物与载体，所述药物为嘌呤或者嘧啶类似的药物，所述载体为核苷酸；所述药物与载体通过非共价键作用形成纳米组装体；
所述核苷酸包括基于鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶的核苷酸；
所述嘌呤或者嘧啶类似的药物包括8-氮鸟嘌呤、培美曲塞二钠中的一种。
2.根据权利要求1所述的纳米药物输送体系，其特征在于，所述药物与载体通过氢键相连形成药物-载体化合物分子，所述药物-载体化合物分子通过π-π堆叠和/或亲疏水相互作用组装形成纳米组装体。
3.一种基于权利要求1或2所述的纳米药物输送体系的纳米药物，所述纳米药物为所述药物与载体通过非共价键作用形成纳米组装体。
4.一种如权利要求3所述的纳米药物的制备方法，其特征在于，包括如下方法中的至少一种：
方法A：将药物和载体按比例投入有机溶剂中，充分溶解得到第一混合液，将第一混合液加入超纯水或者其他溶液得到第二混合液，除去第二混合液中有机溶剂，得到纳米药物的溶液；
方法B：将药物和载体按比例投入有机溶剂中，充分溶解得到第一混合液，在第一混合液中加入超纯水或其他溶液得到第二混合液，除去第二混合液中有机溶剂，得到纳米药物的溶液；
所述其他溶液包括PBS溶液或生理盐水。
5.根据权利要求4所述的纳米药物的制备方法，其特征在于，所述药物和载体依照形成多重氢键所需的摩尔比进行投料。
6.根据权利要求4所述的纳米药物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二甲基亚砜、N,N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醇、乙腈中的一种或几种。
7.根据权利要求4所述的纳米药物的制备方法，其特征在于，所述溶解的温度为10-35℃，溶解的时间为5-60分钟。
8.一种如权利要求3所述的纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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