CN110063962A - 一种氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂及其制备方法，其有效成分由氯法拉滨与甲氨蝶呤以0.8‑1.2∶0.8‑1.2的摩尔比构成，其中氯法拉滨为主药，甲氨蝶呤作为辅药兼靶向分子并通过氢键作用与氯法拉滨连接形成胶束并真空冻干而成。本发明氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束的粒径为100‑200nm，其真空冻干后制剂稳定性好，注射进入体内后具有较好的响应性释放特性，细胞毒性试验证明其对比于氯法拉滨和甲氨蝶呤的单纯双药使用，具有更强的抑瘤作用，适合作为静脉注射制剂，具有靶向性强、长循环、低毒性和协同治疗的特点。

Description

一种氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂及其制备方法。
背景技术
氯法拉滨(Clofarabine，CA)，Mr 303.68，是脱氧核苷类抗代谢药物，是一类以多种方式阻碍DNA合成中的酶的抗肿瘤药物。氯法拉滨对多种实体瘤均有作用，对急性白血病的治疗尤为有效。CA是弱亲脂性前药。作为一种新的嘌呤核苷类似物，它不仅可以通过腺体载体进入细胞，还可以通过高浓度的被动扩散通过脂质膜进入细胞。进入细胞后，CA通过脱氧半胱氨酸以逐步方式磷酸化为活性产物三磷酸。进入细胞后，CA通过脱氧半胱氨酸(dCK)逐步磷酸化为活性产物氯法拉滨三磷酸。它可与dATP竞争DNA聚合酶-α和-ε，使氯法拉滨单磷酸盐插入DNA内部或末端，终止DNA链延伸并通过链终止和染色体断裂进行修复。此外，CA具有通过与调节亚基变构位点结合来抑制核苷酸还原酶作用的能力。核苷酸还原酶的抑制可以减少dNTP库的数量。氯法拉滨浓度在微摩尔以下就能有效地抑制人体CNS肿瘤、肺癌、肾癌、白血病细胞和黑色素瘤细胞系的增殖，体内和体外实验表明，氯法拉滨对白血病细胞有细胞凋亡作用。其对人白血病细胞K-562的抑制作用比克拉屈滨和氟达屈滨更强。临床前和合并用药实验表明，氯法拉滨和其它脱氧核苷酸类似物以及其他类型的抗癌药物如依托泊苷一样，能提高正常或异常的人体淋巴细胞中脱氧胞苷激酶的活性，因此能增加抗癌疗效。目前市场上使用的CA主要是注射液，这种传统剂型通常因为副作用大对患者身体带来其他损伤。
甲氨蝶呤(MTX)是一种叶酸类抗代谢药剂，能与肿瘤细胞表面的叶酸受体进行结合起到很好的靶向作用，常用于各种恶性肿瘤治疗，也是常用的抗风湿药物。MTX在药用上也有许多不利之处，本品可增加肝肾功能毒性，由于药物作用机理是作用部位是肿瘤细胞的细胞质而非细胞核，通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成，所以对正常的生物细胞也有药物作用，毒副作用较大。
临床上医生为了减少剂量和减少副作用常常把作用部位不同的两种以上的抗肿瘤药物联合，如将两种核苷酸类似物氯法拉滨与甲氨蝶呤的联合用药常常比单独用药效果好，并且不容易产生抗药性。但临床上单纯的联合用药只能一定程度上减轻药物的毒副作用，而无法使药物发挥一定的协同治疗和靶向作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂。
本发明的另一目的在于提供上述氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂，其有效成分由氯法拉滨与甲氨蝶呤以0.8-1.2∶0.8-1.2的摩尔比构成，其中氯法拉滨为主药，甲氨蝶呤作为辅药兼靶向分子并通过氢键作用与氯法拉滨连接形成纳米胶束，并在冻干保护剂的保护下真空冻干而成。
在本发明的一个优选实施方案中，其双药纳米胶束的粒径为100-200nm。
上述氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将氯法拉滨和甲氨蝶呤分别溶于有机溶剂中，获得氯法拉滨溶液和甲氨蝶呤溶液；
(2)将氯法拉滨溶液和甲氨蝶呤溶液混合后于24-30℃反应0.4-0.6h；
(3)在步骤(2)所得的物料中加入适量氢氧化钠溶液继续于24-30℃反应0.4-0.6h；
(4)在步骤(3)所得的物料中加入去离子水超声分散0.4-0.6h，再用透析袋进行透析以除去有机溶剂，获得透析液；
(5)将透析液用0.22μm的微孔滤膜进行过滤，获得所述氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束溶液；
(6)将上述氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束溶液加入冻干保护剂真空冻干后，即得所述氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂。
在本发明的一个优选实施方案中，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等。
在本发明的一个优选实施方案中，所述甲氨蝶呤溶液的浓度为2.5-3.5mg/mL。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氯法拉滨溶液的浓度为1.5-2.5mg/mL。
在本发明的一个优选实施方案中，所述冻干保护剂包括右旋糖酐、蔗糖、甘露醇、海藻糖等的一种或两种。
本发明的有益效果是：本发明氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂的纳米胶束粒径为100-120nm，具有较好的响应性释放特性，其冻干后的双药制剂的稳定性好，细胞毒性试验证明其对比于氯法拉滨和甲氨蝶呤的单纯双药使用，具有更强的抑瘤作用，适合作为静脉注射制剂，具有靶向性强、长循环、低毒性和协同治疗的特点。
附图说明
图1为本发明实施例中的氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂的作用示意图。
图2为本发明实施例中的氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束的粒径分布和透射电镜图；
图3为本发明实施例中的氯法拉滨甲氨蝶呤双药氢键作用的红外谱图；
图4为本发明实施例中的氯法拉滨甲氨蝶呤双药氢键作用的核磁氢谱图。
图5为本发明实施例中的氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂和纯药的释药对比图；
图6为本发明实施例中的氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂在不同pH环境下氯法拉滨和甲氨蝶呤药物释放对比图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
(1)将氯法拉滨和甲氨蝶呤分别溶于二甲基亚砜中，获得2mg/mL的氯法拉滨溶液和3mg/mL的甲氨蝶呤溶液；
(2)将500μL氯法拉滨溶液和500μL甲氨蝶呤溶液(摩尔比1∶1)混合后于25℃反应0.5h；
(3)在步骤(2)所得的物料中加入10μL浓度为5mg/mL的氢氧化钠溶液，继续于25℃反应0.5h；
(4)在步骤(3)加入10倍体积的去离子水超生分散0.5h，再用3500分子量的透析袋进行透析12h以除去二甲基亚砜，获得透析液；
(5)将透析液用0.22μm的微孔滤膜进行过滤，获得平均粒径为110nm的氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束溶液；
(6)将上述氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束溶液加入5wt％右旋糖酐，于冷凝温度-50℃预冻，真空度10Pa的环境下真空冷冻干燥后，即得氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂。
实施例2
(1)将氯法拉滨和甲氨蝶呤分别溶于N，N-二甲基甲酰胺中，获得2mg/mL的氯法拉滨溶液和3mg/mL的甲氨蝶呤溶液；
(2)将500μL氯法拉滨溶液和500μL甲氨蝶呤溶液(摩尔比1∶1)混合后于30℃反应0.5h；
(3)在步骤(2)所得的物料中加入10μL浓度为5mg/mL的氢氧化钠溶液，继续于30℃反应0.5h；
(4)在步骤(3)加入10倍体积的去离子水超声分散0.5h，再用3500分子量的透析袋进行透析12h以除去N，N-二甲基甲酰胺，获得透析液；
(5)将透析液用0.22μm的微孔滤膜进行过滤，获得平均粒径为110nm的氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束溶液；
(6)将上述氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束溶液加入冻干保护剂8wt％海藻糖，预冻后真空冻干，即得氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂。
实施例3
(1)将氯法拉滨和甲氨蝶呤分别溶于四氢呋喃中，获得2mg/mL的氯法拉滨溶液和3mg/mL的甲氨蝶呤溶液；
(2)将500μL氯法拉滨溶液和500μL甲氨蝶呤溶液(摩尔比1∶1)混合后于25℃反应0.5h；
(3)在步骤(2)所得的物料中加入10μL浓度为5mg/mL的氢氧化钠溶液，继续于25℃反应0.5h；
(4)在步骤(3)加入10倍体积的去离子水超声分散0.5h，再用3500分子量的透析袋进行透析12h以除去四氢呋喃，获得透析液；
(5)将透析液用0.22μm的微孔滤膜进行过滤，获得平均粒径为120nm的氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束溶液；
(6)将上述氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束溶液加入蔗糖作为冻干保护剂进行真空冻干后即得氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂。
实施例4
(1)将氯法拉滨和甲氨蝶呤分别溶于二甲基亚砜中，获得2mg/mL的氯法拉滨溶液和3mg/mL的甲氨蝶呤溶液；
(2)将500μL氯法拉滨溶液和500μL甲氨蝶呤溶液(摩尔比1∶1)混合后于25℃反应0.5h；
(3)在步骤(2)所得的物料中加入10μL浓度为5mg/mL的氢氧化钠溶液，继续于25℃反应0.5h；
(4)在步骤(3)加入5倍体积的去离子水，超声分散0.5h，再用5000分子量的透析袋进行透析10h以除去二甲基亚砜，获得透析液；
(5)将透析液用0.22μm的微孔滤膜进行过滤，获得平均粒径为115nm的氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束溶液；
(6)将上述氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束溶液加入右旋糖酐作为冻干保护剂进行真空冻干后，即得氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂。
如图1至图3所示，上述实施例1和2制备的具有肿瘤靶向氯法拉滨和甲氨蝶呤的双药纳米胶束制剂，胶束形状为球形，粒径在100-120nm之间分布，平均粒径为110nm左右，图1为氯法拉滨甲氨蝶呤双药通过氢键结合的示意图，其中A为甲氨蝶呤结构式，B为氯法拉滨结构式，C为双药纳米胶束制剂。图2为氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束的粒径分布和透射电镜图，图2中a为粒径分布和透射电镜图，b为Zeta电位分布图，由Zeta电位分布图可以看出双药纳米胶束的电位为-8mV左右。图3为红外分析谱图，从图中可以看出双药纳米胶束在氢键作用的影响下特定红外特征吸收峰向低波数偏移。其中A为氯法拉滨单纯药，B为甲氨蝶呤单纯药，C为氯法拉滨和甲氨蝶呤双纯药混合物，D为氯法拉滨甲氨蝶呤通过氢键链接的双药。
图4为核磁氢谱图，从图中可以看出所述胶束在氢键作用的影响下特定核磁氢谱特征峰向高场偏移。其中A为氯法拉滨单纯药，B为甲氨蝶呤单纯药，C为氯法拉滨甲氨蝶呤通过氢键链接的双药。
图5为氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂中主药氯法拉滨在pH 7.4环境中与纯药和双纯药对比释放情况，其中A为氯法拉滨单纯药，B为氯法拉滨和甲氨蝶呤双纯药，C为氯法拉滨甲氨蝶呤通过氢键链接的双药。
图6为氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂在不同pH环境下的主药氯法拉滨药物释放图：(A)为pH 5.5条件下的氯法拉滨药物释放曲线；(B)为pH7.4条件下氯法拉滨药物释放曲线。
肿瘤细胞毒性试验结果显示，氯法拉滨浓度为100μg/mL，培养时间24h的条件下，肿瘤靶向氯法拉滨和甲氨蝶呤双药制剂对宫颈癌细胞的细胞毒性为氯法拉滨和甲氨蝶呤双药试剂的1.8倍。
综上，本发明的氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂，其纳米胶束的粒径为100-120nm，稳定性好，具有较好的缓释特性；细胞毒性试验表明氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂具有较强的抑瘤作用。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (7)

1.一种氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂，其特征在于：其有效成分由氯法拉滨与甲氨蝶呤以0.8-1.2∶0.8-1.2的摩尔比构成，其中氯法拉滨为主药，甲氨蝶呤作为辅药兼靶向分子并通过氢键作用与氯法拉滨连接形成胶束并真空冻干而成。
2.如权利要求1所述的一种氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂，其特征在于：其纳米胶束的粒径为100-200nm。
3.权利要求1或2所述的一种氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将氯法拉滨和甲氨蝶呤分别溶于有机溶剂中，获得氯法拉滨溶液和甲氨蝶呤溶液；
(2)将氯法拉滨溶液和甲氨蝶呤溶液混合后于24-30℃反应0.4-0.6h；
(3)在步骤(2)所得的物料中加入适量氢氧化钠溶液，继续于24-30℃反应0.4-0.6h；
(4)在步骤(3)所得的物料中加入去离子水超声分散0.4-0.6h，再用透析袋进行透析以除去有机溶剂，获得透析液；
(5)将透析液用0.22μm的微孔滤膜进行过滤，获得氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束溶液；
(6)将上述氯法拉滨甲氨蝶呤双药纳米胶束溶液加入冻干保护剂真空冻干后，即得所述氯法拉滨甲氨蝶呤双药制剂。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述甲氨蝶呤溶液的浓度为2.5-3.5mg/mL。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述氯法拉滨溶液的浓度为1.5-2.5mg/mL。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述冻干保护剂包括右旋糖酐、蔗糖、甘露醇、海藻糖等的一种或两种。
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