CN103656652A - 一种双敏感响应型聚合物纳米胶束及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例提供了一种双敏感响应型聚合物纳米胶束，其成分为正丁胺-聚赖氨酸(叶酸/2，3-二甲基马来酸)-b-聚半胱氨酸，其中，正丁胺通过酰胺键与聚赖氨酸链段的一端相连，聚赖氨酸链段的另一端与聚半胱氨酸链段相连，叶酸通过酰胺键与聚赖氨酸链段的侧链部分的氨基相连，2，3-二甲基马来酸以酰胺键的方式与聚赖氨酸链段的侧链剩余的氨基相连。该双敏感响应型聚合物纳米胶束可用于作为疏水性药物的载体，可生物降解、性质稳定、具有主动靶向传递功能、可实现电荷反转和还原响应。本发明实施例还提供了该双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法和应用。
Description
技术领域
本发明涉及高分子化学和生物医学工程领域，特别是涉及一种双敏感响应型聚合物纳米胶束及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的多发病，而化学药物治疗是治疗肿瘤的重要方法之一。然而肿瘤化疗药物大多具有很强的组织器官毒副作用、缺乏肿瘤靶向性而达不到预期药效。纳米载体由于具有可通过主动或被动靶向至肿瘤从而增加肿瘤细胞内药物浓度，增溶药物和提高药物生物利用度等多种优点，成为当前肿瘤治疗的研究热点，其中聚合物胶束是研究最多的纳米载体之一。
随着研究的深入，传统单一、简单的纳米药物载体系统已经不能满足研究的发展，为了增强药物的靶向性、提高药物生物利用度、改善药物稳定性、提高药物控释效果，需要设计和制备出性能更加优良的纳米药物载体。
发明内容
鉴于此，本发明旨在提供一种可生物降解、性质稳定、具有主动靶向传递功能、可负载疏水性小分子药物，可实现电荷反转和还原响应的双敏感响应型聚合物纳米胶束药物载体，以解决现有技术中纳米药物载体的靶向性不强、生物利用度低、稳定性差、控释效果不良等多种问题。
本发明实施例第一方面提供了一种双敏感响应型聚合物纳米胶束，成分为正丁胺-聚赖氨酸(叶酸/2，3-二甲基马来酸)-b-聚半胱氨酸，其中，正丁胺通过酰胺键与聚赖氨酸链段的一端相连，所述聚赖氨酸链段的另一端与聚半胱氨酸链段相连，叶酸通过酰胺键与所述聚赖氨酸链段的侧链部分的氨基相连，2，3-二甲基马来酸以酰胺键的方式与所述聚赖氨酸链段的侧链剩余的氨基相连。
优选地，所述正丁胺-聚赖氨酸(叶酸/2，3-二甲基马来酸)-b-聚半胱氨酸的数均分子量为2000KD～20000KD，所述聚赖氨酸链段的聚合度为10～200，所述聚半胱氨酸链段的聚合度为10～100。
正丁胺-聚赖氨酸(叶酸/2，3-二甲基马来酸)-b-聚半胱氨酸（Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC）聚合物在水中可自组装为纳米胶束，该纳米胶束具有二层结构，外层为具有主动靶向传递功能的叶酸（FA）和带有负电荷的2，3-二甲基马来酸（DMMA），内层为二硫键交联的疏水内核。该种纳米胶束在生理pH值时，表面为负电荷，可抑制聚合物与血液中蛋白质及细胞之间的非特异性相互作用，延长其在体内的循环时间，而当到达酸性肿瘤组织后，纳米胶束则发生电荷反转，能够快速进入细胞，而载体内核二硫键交联结构能够增强其负载疏水药物的能力，当到达肿瘤细胞内后，二硫键断裂，胶束解体，实现药物的快速释放，提高药效。其负载疏水性药物的过程可以是在胶束形成过程中将疏水性药物一起加入，自组装形成载药双敏感响应型聚合物纳米胶束。
本发明实施例第一方面提供的双敏感响应型聚合物纳米胶束稳定性良好，可以完全生物降解和代谢，同时具备主动靶向传递、pH敏感响应的电荷反转和还原响应性等功能，容易跨越人体内复杂的生理屏障，可以避免免疫系统的清除而顺利到达病灶，是一种高效的多敏感响应型纳米胶束药物载体。
本发明实施例第二方面提供了一种双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：
以正丁胺（Tutane）作为引发剂，引发氨基酸NCA开环聚合合成正丁胺-聚苄氧羰基赖氨酸-b-聚苄氧羰基半胱氨酸(Tutane-PLL(Z)-b-PLC(Z))嵌段聚合物，然后在强酸及溴化氢的乙酸溶液条件下，冰浴搅拌反应脱去苄氧羰基保护基，得到正丁胺-聚赖氨酸-b-聚半胱氨酸（Tutane-PLL-b-PLC）嵌段聚合物，再将所得正丁胺-聚赖氨酸-b-聚半胱氨酸与叶酸琥珀酰亚胺酯反应得到聚赖氨酸链段的部分侧链修饰有叶酸的聚合物，即正丁胺-聚赖氨酸（叶酸）-b-聚半胱氨酸(Tutane-PLL(FA)-b-PLC)，最后将正丁胺-聚赖氨酸（叶酸）-b-聚半胱氨酸与过量的2，3-二甲基马来酸酐（DMMA）反应，使所述聚赖氨酸链段的侧链剩余氨基与2，3-二甲基马来酸酐反应，得到正丁胺-聚赖氨酸(叶酸/2，3-二甲基马来酸)-b-聚半胱氨酸Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC。
上述的双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法，具体可以为：
将Tutane直接加入到N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，浓度范围为1～100mg/mL，氮气保护下加入Lys(Z)-NCA单体，Lys(Z)-NCA单体与Tutane的摩尔比为10～200：1，恒温反应24-120小时后加入Cys(Z)-NCA单体，Cys(Z)-NCA单体与Tutane的摩尔比为10～200：1，氮气保护下继续恒温反应24～120小时，反应结束后加入5～50倍的乙醚，沉淀、过滤、干燥得到Tutane-PLL(Z)-b-PLC(Z)嵌段聚合物；
将以上所得Tutane-PLL(Z)-b-PLC(Z)嵌段聚合物溶于三氟乙酸中，并加入2～10倍摩尔量的33wt%HBr的AcOH溶液，冰浴下搅拌反应1～4小时，再加入5～50倍的乙醚沉淀、过滤、干燥得到Tutane-PLL-b-PLC嵌段聚合物；
将所得Tutane-PLL-b-PLC嵌段聚合物溶解于DMF中，加入PLL重复单元1-3倍摩尔量的叶酸琥珀酰亚胺酯，在室温搅拌反应12～120小时，反应完后加入5～50倍的乙醚沉淀、过滤、干燥得到Tutane-PLL(FA)-b-PLC聚合物；
将所得Tutane-PLL(FA)-b-PLC聚合物再次加入到DMF中，加入PLL重复单元总摩尔量3～10倍的DMMA，并同时加入和DMMA等量的吡啶，在室温下搅拌反应12～120小时，反应完后加入5～50倍的乙醚沉淀、过滤、干燥得到Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC嵌段聚合物粗产物。
进一步地，可对上述Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC嵌段聚合物粗产物进行如下纯化操作：将所得Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC嵌段聚合物粗产物溶解于DMF中，使用截留分子量为3500的透析袋在pH=8.5的NaOH的水溶液中透析12～36小时，每2小时换透析水一次，随后冻干，得到纯化后的Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC聚合物。
本发明实施例第二方面提供的双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法，操作简便、稳定性良好、便于推广应用。
本发明实施例第三方面提供了第一方面所述的双敏感响应型聚合物纳米胶束在作为疏水性药物载体中的应用。
本发明实施例第四方面提供了一种载药双敏感响应型聚合物纳米胶束，包括1～100重量份的本发明实施例第一方面提供的双敏感响应型聚合物纳米胶束，1～20重量份的疏水性药物和20～500重量份的有机溶剂。
优选地，所述疏水性药物选自阿霉素、紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶、甲氨喋呤和喜树碱中的一种或多种的任意组合。
优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氧六环和N-甲基吡咯烷酮的一种或多种的任意混合。
优选地，所述载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的平均粒径为10～200nm，所述载药双敏感响应型聚合物纳米胶束为冻干粉针剂或水溶液针剂，所述水溶液针剂的Zeta电位为-50mv～0mv。
所述载药双敏感响应型聚合物纳米胶束以Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC聚合物为基础，使其在水中自组装形成纳米胶束，所形成的纳米胶束的疏水性内核用来负载疏水性药物，所形成的纳米胶束的DMMA部分，提供在生理pH值时的负电荷，抑制了聚合物与血液中蛋白质及细胞之间的非特异性相互作用，延长其在体内的循环时间，所形成的纳米胶束的叶酸提供叶酸介导的主动靶向传递功能。因此能解决现有技术中纳米药物载体的靶向性不强、生物利用度低、稳定性差、控释效果不良等多种问题。
本发明实施例第五方面提供了一种载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：称取1～100重量份的本发明实施例第一方面提供的双敏感响应型聚合物纳米胶束和1～20重量份的疏水性药物，溶解于20～500重量份的有机溶剂中，形成有机均相溶液；将所得有机相溶液置于薄膜透析袋中，然后在10～500倍体积量的pH=8.5的NaOH水溶液中透析12～36小时，每2～6小时换NaOH水溶液一次；透析结束后将所述透析袋中形成的载药胶束水溶液制成所需要剂型的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束。
所述双敏感响应型聚合物纳米胶束和疏水性药物的溶解过程采用超声辅助。
上述制备方法的负载疏水性药物的过程是在胶束形成过程中将疏水性药物一起加入，自组装形成纳米胶束制剂，采用了薄膜渗透法。
本发明实施例第五方面提供的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法简便易行，稳定性良好，便于操作推广。
本发明提供的双敏感响应型聚合物纳米胶束及其制备方法和载药双敏感响应型聚合物纳米胶束及其制备方法具有如下有益效果：
（1）本发明提供的双敏感响应型聚合物纳米胶束，其生物相容性和生物可降解性好，毒性低，降解产物无毒无害可吸收或被代谢；
（2）本发明提供的双敏感响应型聚合物纳米胶束，表层的叶酸可以和一些肿瘤细胞过度表达的叶酸受体结合从而可以实现靶向给药，减少其在非靶部位的毒副作用；
（3）本发明提供的双敏感响应型聚合物纳米胶束，内层的聚半胱氨酸通过二硫键交联，形成三维交联的网状疏水性内核，使得聚离子纳米胶束稳定性得到增加，避免药物过早泄漏，当到达靶点后胶束解交联快速释放药物；
（4）本发明提供的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束，在生理pH值时，表面为负电荷，抑制了聚合物与血液中蛋白质及细胞之间的非特异性相互作用，延长其在体内的循环时间，当到达酸性肿瘤组织后，纳米胶束发生电荷反转，能够快速进入细胞，提高药效；
（5）本发明提供的双敏感响应型聚合物纳米胶束及其载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法简便易行，稳定性良好，便于操作推广。
附图说明
图1为本发明实施例的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的结构示意图；
图2为本发明实施例2的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的DLS粒径分布图；
图3为本发明实施例1的双敏感响应型聚合物纳米胶束细胞毒性分析结果。
具体实施方式
以下所述是本发明实施例的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明实施例原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明实施例的保护范围。
图1为本发明实施例的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的结构示意图。从图1中可以看出，本发明双敏感响应型聚合物纳米胶束具有二层结构，外层为具有主动靶向传递功能的叶酸（FA）和带有负电荷的2，3-二甲基马来酸（DMMA），内层为二硫键交联的疏水内核，疏水性药物通过疏水性内核负载在纳米胶束内。
实施例1
Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：
(a)聚合物Tutane-PLL(Z)-b-PLC(Z)的制备
将聚合管抽真空后充氮气保护，吸取1g Tutane（）与30mLDMF混溶后加入到聚合管内，按Lys(Z)-NCA单体
与Tutane的摩尔比为30:1的比例加入Lys(Z)-NCA单体，氮气保护下继续恒温反应36小时后按Cys(Z)-NCA单体
与Tutane的摩尔比为10:1的比例加入Cys(Z)-NCA单体，氮气保护下继续恒温反应72小时，反应结束后加入30倍的乙醚沉淀、过滤、干燥得到Tutane-PLL(Z)-b-PLC(Z)嵌段聚合物
其中，
(b)聚合物Tutane-PLL-b-PLC的制备
将以上所得Tutane-PLL(Z)-b-PLC(Z)嵌段聚合物溶于0℃的三氟乙酸，加入5倍摩尔量的33wt%HBr的AcOH溶液，恒温反应2时后，加入20倍的乙醚沉淀、过滤，干燥得到Tutane-PLL-b-PLC嵌段聚合物
(c)聚合物Tutane-PLL(FA)-b-PLC的制备
将所得Tutane-PLL-b-PLC嵌段聚合物溶解于DMF，加入PLL重复单元1.5倍摩尔量的叶酸琥珀酰亚胺酯，在室温(25℃)搅拌反应12小时，反应完后加入50倍的乙醚沉淀、过滤、干燥得到叶酸修饰的Tutane-PLL(FA)-b-PLC聚合物
其中，n1+n2=n；
(d)聚合物Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC的制备
将Tutane-PLL(FA)-b-PLC聚合物再次加入到DMF中，加入PLL重复单元5倍摩尔量的DMMA，并同时加入和DMMA等量的吡啶，在室温(25℃)搅拌反应72小时，反应完后加入50倍的乙醚沉淀、过滤、干燥得到Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC嵌段聚合物粗产物。然后将所得粗产物再次溶解于DMF，使用截留分子量为3500的透析袋在pH=8.5的NaOH的水中透析24小时，每2小时换透析水一次，随后冻干得Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC聚合物
聚合物数均分子量3800KD左右。
实施例2
负载紫杉醇的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：
称取Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC聚合物10mg，紫杉醇2mg，用10mL二甲基亚砜溶解，室温下超声5min，使药物紫杉醇和聚合物充分溶解，形成均一、透明的有机相溶液，将所得有机相溶液置于截留分子量为2000的透析袋中，然后在1L pH=8.5的NaOH的水中透析12小时，每2小时换水一次，透析结束后，收集透析袋中形成的载药胶束水溶液，即为负载紫杉醇的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束，水溶液的Zeta电位为-25.6mv，采用DLS检测载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的粒径大小，检测结果如图2所示，测得平均粒径大小为85nm，粒径分散比较均匀。
实施例3
负载阿霉素的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：
称取Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC聚合物80mg，阿霉素5mg，用100mLDMF溶解，室温下超声3min，使药物和聚合物充分溶解，形成均一、透明的有机相溶液；将所得有机相溶液置于截留分子量为2000的透析袋中，然后在2LpH=8.5的NaOH的水溶液中透析18小时，每4小时换水一次；透析结束后，收集透析袋中形成的载药胶束水溶液，然后冷冻干燥得到粉末状固体即为负载阿霉素的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束。采用DLS测得平均粒径大小为61.6nm，粒径分散比较均匀。
效果实施例
Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC双敏感响应型聚合物纳米胶束细胞毒性分析：
使用MTT评价测定实施例1所得Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC双敏感响应型聚合物纳米胶束载体的细胞毒性，实验包括如下步骤：
在96孔板的每个孔洞中加入100μL含有1.2×104个MCF-7细胞的DMEM培养基。培养24h后，在每个孔中加入一定量Tutane-PLL(FA/DMMA)-b-PLC的胶束溶液，使聚合物的浓度范围为1μg/mL～200μg/mL(每个浓度做三个平行样)。继续培养24h，然后舍弃含有聚合物的DMEM加入新鲜的DMEM和100μLMTT溶液到MCF-7细胞中。培养4h后，再将100μL DMSO分别加入到各板孔中，室温振荡10min使MTT完全溶解，使用酶标仪测定570nm处的荧光吸收值，计算出不同聚合物胶束浓度下细胞的存活率。
实验测定结果如图3所示。由图3可知，当聚合物胶束浓度达到200μg/mL时，细胞存活率仍达到70%以上。说明该纳米胶束具有毒性低的特点。
Claims (10)
1.一种双敏感响应型聚合物纳米胶束，其特征在于，成分为正丁胺-聚赖氨酸(叶酸/2，3-二甲基马来酸)-b-聚半胱氨酸，其中，正丁胺通过酰胺键与聚赖氨酸链段的一端相连，所述聚赖氨酸链段的另一端与聚半胱氨酸链段相连，叶酸通过酰胺键与所述聚赖氨酸链段的侧链部分的氨基相连，2，3-二甲基马来酸以酰胺键的方式与所述聚赖氨酸链段的侧链剩余的氨基相连。
2.如权利要求1所述的双敏感响应型聚合物纳米胶束，其特征在于，所述正丁胺-聚赖氨酸(叶酸/2，3-二甲基马来酸)-b-聚半胱氨酸的数均分子量为2000KD～20000KD；所述聚赖氨酸链段的聚合度为10～200，所述聚半胱氨酸链段的聚合度为10～100。
3.一种双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以正丁胺作为引发剂，引发氨基酸NCA开环聚合合成正丁胺-聚苄氧羰基赖氨酸-b-聚苄氧羰基半胱氨酸嵌段聚合物，然后在强酸及溴化氢的乙酸溶液条件下，冰浴搅拌反应脱去苄氧羰基保护基，得到正丁胺-聚赖氨酸-b-聚半胱氨酸嵌段聚合物，再将所得正丁胺-聚赖氨酸-b-聚半胱氨酸与叶酸琥珀酰亚胺酯反应得到聚赖氨酸链段的部分侧链修饰有叶酸的聚合物，即正丁胺-聚赖氨酸（叶酸）-b-聚半胱氨酸，最后将正丁胺-聚赖氨酸（叶酸）-b-聚半胱氨酸与过量的2，3-二甲基马来酸酐反应，使所述聚赖氨酸链段的侧链剩余氨基与2，3-二甲基马来酸酐反应，得到正丁胺-聚赖氨酸(叶酸/2，3-二甲基马来酸)-b-聚半胱氨酸。
4.如权利要求1或2所述的双敏感响应型聚合物纳米胶束在作为疏水性药物载体中的应用。
5.一种载药双敏感响应型聚合物纳米胶束，其特征在于，包括1～100重量份的如权利要求1或2所述的双敏感响应型聚合物纳米胶束，1～20重量份的疏水性药物和20～500重量份的有机溶剂。
6.如权利要求5所述的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束，其特征在于，所述疏水性药物选自阿霉素、紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶、甲氨喋呤和喜树碱中的一种或多种的任意组合。
7.如权利要求5所述的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氧六环和N-甲基吡咯烷酮的一种或多种的任意混合。
8.如权利要求5所述的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束，其特征在于，所述载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的平均粒径为10～200nm。
9.如权利要求5所述的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束，其特征在于，所述载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的剂型为冻干粉针剂或水溶液针剂，所述水溶液针剂的Zeta电位为-50mv～0mv。
10.一种载药双敏感响应型聚合物纳米胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：称取1～100重量份的如权利要求1或2所述的双敏感响应型聚合物纳米胶束和1～20重量份的疏水性药物，溶解于20～500重量份的有机溶剂中，形成有机均相溶液；将所得有机相溶液置于薄膜透析袋中，然后在10～500倍体积量的pH=8.5的NaOH水溶液中透析12～36小时，每2～6小时换NaOH水溶液一次；透析结束后将所述透析袋中形成的载药胶束水溶液制成所需要剂型的载药双敏感响应型聚合物纳米胶束。
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