CN109265680B - 一种pH响应的ε-聚赖氨酸及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种pH响应的ε‑聚赖氨酸及其制备方法和应用，属于抗菌肽技术领域。所述pH响应的ε‑聚赖氨酸在ε‑聚赖氨酸链上修饰有pH响应小分子，pH响应小分子具有微酸响应性，不仅可以使ε‑聚赖氨酸在细菌感染部位的微酸环境中起到杀菌作用，又能降低抗菌肽对生理环境中哺乳动物细胞的毒性作用，具有很高的选择性；本发明还提供一种pH响应的ε‑聚赖氨酸的制备方法，通过此方法可以成功制备如上所述的pH响应的ε‑聚赖氨酸，能应用于制备抑制细菌生长药物。

Description

一种pH响应的ε-聚赖氨酸及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及抗菌肽技术领域。更具体地，涉及一种pH响应的ε-聚赖氨酸及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，越来越多的致病菌对抗生素产生了耐药性，急需发展新型的抗菌剂。抗菌肽(Antimicrobial peptides,AMPs)是生物体内存在的一种具有抗菌活性的肽类物质，氨基酸数目通常10-50个，常带正电荷，并具有广谱抗菌活性。AMPs是大多数生物对入侵病原体的先天性非特异性防御系统的重要组成部分，其具有独特的抗菌作用机制，迅速杀菌作用且不易引发细菌的耐药性，可单独或与抗生素联合使用杀伤病原体。传统的抗生素通常是针对单一的酶来控制代谢途径(例如脱氧核糖核酸、蛋白质及细胞壁的合成)，容易引起细菌的耐药性。与传统抗生素相比，大部分的抗菌肽显示出了多种生物活性，主要通过影响病原体的细胞质膜来发挥作用。因此，细菌必须要改变它们膜的组成和结构来对抗菌肽产生抗药性，但这对菌体本身也会造成严重的伤害，所以抗菌肽不容易引起细菌的耐药性。
ε-聚赖氨酸(ε-PL)是一种从放线菌白色链霉菌Streptomyces albulus346中分离出的一种抗菌肽，是由赖氨酸在α-羰基和ε-氨基形成酰胺键而连接成的聚氨基酸，有25～30个赖氨酸单体，带正电荷，分子量在3600～4300之间的ε-聚赖氨酸具有高抑菌活性，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、酵母菌以及霉菌等都有较好的抑制作用，具有抑菌谱广，水溶性好，安全性高，热稳定性好，可以低成本发酵生产等优点。ε-聚赖氨酸的抑菌机理可能是因为它是阳离子表面活性物质，能破坏微生物的细胞膜结构，引起细胞的物质、能量和信息传递中断，导致细胞死亡。
虽然ε-聚赖氨酸具有良好的抑菌活性，但其也具有潜在的毒性，限制了其生物医学应用。研究者们通过将ε-聚赖氨酸接枝到壳聚糖上来制备出一种新型的低毒的肽聚糖类似物，使其维持抗菌活性的同时降低潜在细胞毒性。
微生物感染伤口时，由于微生物代谢活动和宿主免疫应答机制，会使细菌感染部位呈局部弱酸性。在应对微生物感染的发炎过程中大量的中性粒细胞和巨噬细胞渗入感染部位引起局部酸中毒，感染部位pH值可以降到5.5。例如可以造成多种临床感染的金黄色葡萄球菌，其生存环境的pH范围为4.2-9.3。因此，构建一种酸响应的抗菌体系是很必要的。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种pH响应的ε-聚赖氨酸，以解决现有的ε-聚赖氨酸具有潜在毒性、应用受限的技术问题。
本发明的另一个目的在于提供一种pH响应的ε-聚赖氨酸的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供一种pH响应的ε-聚赖氨酸在制备抑制细菌生长药物中的应用。
为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
一种pH响应的ε-聚赖氨酸，在ε-聚赖氨酸链上修饰有pH响应小分子。
优选地，所述pH响应小分子包括2,3-二甲基马来酸酐、柠康酐、2-丙酸-3-甲基马来酸酐和顺式乌头酸酐中的任意一种。
优选地，所述ε-聚赖氨酸链的端基修饰有-SH、-N3、-炔基、-双键或-马来酰亚胺。
根据上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
一种如上任一所述的pH响应的ε-聚赖氨酸的制备方法，至少包括以下步骤：
将ε-聚赖氨酸溶于4-羟乙基哌嗪乙磺酸和NaOH混合溶液中；
称取过量的pH响应小分子溶于乙醇中；
将以上得到的两种溶液混合并搅拌；
进行超滤离心，然后将样品冻干得到粉末状pH响应的ε-聚赖氨酸产物。
优选地，ε-聚赖氨酸链中的氨基与pH响应小分子的物质的量之比为1:1～1:100。
优选地，4-羟乙基哌嗪乙磺酸和NaOH混合溶液中ε-聚赖氨酸的质量浓度为0.1mg/ml-100mg/ml，所述HEPES浓度为10-200mM；所述NaOH浓度为10-500mM；在溶解过程中可以进行搅拌，搅拌时间为0.5～4小时。
优选地，所述搅拌是在氩气或氮气的保护下进行，搅拌时间为0.5-24小时。
优选地，所述超滤离心的离心力为1000-10000g，离心时间为5-60min。
优选地，超滤离心所用的超滤离心管截留分子量为1000-5000道尔顿。
根据上述第三个目的，本发明还提供一种如上任一所述的pH响应的ε-聚赖氨酸在制备抑制细菌生长药物中的应用。
本发明的有益效果如下：
本发明提供的pH响应的ε-聚赖氨酸，在ε-聚赖氨酸链上修饰具有pH响应小分子，使聚氨基酸链的正电荷封闭；修饰的pH响应小分子具有微酸响应性，不仅可以使ε-聚赖氨酸在细菌感染部位的微酸环境中起到杀菌作用，又能降低抗菌肽对生理环境中哺乳动物细胞的毒性作用，具有很高的选择性。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出本发明实施例4提供的ε-聚赖氨酸接枝DMMA的核磁谱图；
图2示出实施例5提供的ε-聚赖氨酸pH响应前后的Zeta电位值。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
现有技术中ε-聚赖氨酸具有良好的抑菌活性，但其也具有潜在的毒性，限制了其生物医学应用。针对以上技术问题，本发明提供一种pH响应的ε-聚赖氨酸。
本发明的一个目的在于提供一种pH响应的ε-聚赖氨酸，以解决现有的ε-聚赖氨酸具有潜在毒性和应用受限的技术问题。
本发明的另一个目的在于提供一种pH响应的ε-聚赖氨酸的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供一种pH响应的ε-聚赖氨酸在制备抑制细菌生长药物中的应用。
为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
一种pH响应的ε-聚赖氨酸，在ε-聚赖氨酸链上修饰有pH响应小分子。
本发明中将pH响应小分子修饰到ε-聚赖氨酸(即ε-PL)上，因为此抗菌肽中的赖氨酸富含伯胺基团，所以pH响应小分子与伯胺可以形成酰胺键和一个带负电的羧基基团。ε-PL-pH响应小分子在生理环境(pH＝7.4)下整条肽链带负电荷，此时对哺乳动物细胞膜没有破坏作用，生物相容性好；ε-PL-DMMA在细菌感染的微酸环境下(pH＝5.5)，酰胺键发生水解，暴露了抗菌肽原有的带正电荷的氨基基团，此时抗菌肽就可以破坏细菌细胞膜，起到杀菌作用。此种设计可以保持在细菌感染部位的杀菌作用，又能降低抗菌肽对哺乳动物细胞的毒性作用，使其具有很高的选择性。
优选地，所述pH响应小分子包括2,3-二甲基马来酸酐、柠康酐、2-丙酸-3-甲基马来酸酐和顺式乌头酸酐中的任意一种。本领域技术人员也可以根据需要选择其它已知的可以满足pH响应的物质，本发明对此不做进一步限制。
优选地，所述ε-聚赖氨酸链的端基修饰有-SH、-N3、-炔基、-双键或-马来酰亚胺。通过简单的端基修饰，可便于将该抗菌肽接枝到其他分子上发挥作用。例如，将抗菌肽接枝到壳聚糖上，可以提高抗菌肽的生物相容性，增长血液循环时间，也可以提高ε-聚赖氨酸的抗真菌作用。
根据上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
一种如上任一所述的pH响应的ε-聚赖氨酸的制备方法，至少包括以下步骤：
将ε-聚赖氨酸溶于4-羟乙基哌嗪乙磺酸和NaOH混合溶液中；
称取过量的pH响应小分子溶于乙醇中；
将以上得到的两种溶液混合并搅拌；
进行超滤离心，然后将样品冻干得到粉末状pH响应的ε-聚赖氨酸产物。
优选地，ε-聚赖氨酸链中的氨基与pH响应小分子的物质的量之比为1:1～1:100。此处pH响应小分子过量，为了保证ε-聚赖氨酸上的氨基充分反应。
优选地，4-羟乙基哌嗪乙磺酸和NaOH混合溶液中ε-聚赖氨酸的质量浓度为0.1mg/ml-100mg/ml，例如0.1mg/ml，15mg/ml，50mg/ml，78mg/ml，100mg/ml。
优选地，所述搅拌是在氩气或氮气的保护下进行，搅拌时间为0.5-24小时。稀有气体的保护可以减少副反应的发生。本领域技术人员可以理解的是，此处在空气中搅拌也可以达到混合均匀的效果，搅拌的时间也可以根据实际情况而定。
优选地，所述超滤离心的离心力为1000-10000g，离心时间为5-60min。
优选地，超滤离心所用的超滤离心管截留分子量为1000-5000道尔顿。
根据上述第三个目的，本发明还提供一种如上任一所述的pH响应的ε-聚赖氨酸在制备抑制细菌生长药物中的应用。鉴于本发明提供的ε-聚赖氨酸具有pH响应的功能，其在细菌感染部位的微酸环境中可以起到杀菌作用，又能降低对生理环境中哺乳动物细胞的毒性作用，具有很高的选择性，适合制备抑制细菌生长的药物。
下面结合具体的实施例对本发明进行更详细的说明。
实施例1
将一定量ε-聚赖氨酸溶于100mM HEPES和125mM NaOH的混合溶液中；称取过量的2,3-二甲基马来酸酐溶于乙醇中，加入上述溶液中混匀，在氩气保护下室温搅拌0.5小时-3小时；将得到的产物放入超滤离心管中浓缩纯化，最后将样品冻干得到粉末状pH响应的ε-聚赖氨酸产物。
实施例2
将一定量ε-聚赖氨酸溶于100mM HEPES和125mM NaOH的混合溶液中；称取过量的柠康酐溶于乙醇中，加入上述溶液中混匀，在氩气保护下室温搅拌0.5小时-3小时；将得到的产物放入超滤离心管中浓缩纯化，最后将样品冻干得到粉末状pH响应的ε-聚赖氨酸产物。
实施例3
将一定量ε-聚赖氨酸溶于100mM HEPES和125mM NaOH的混合溶液中；称取过量的顺式乌头酸酐溶于乙醇中，加入上述溶液中混匀，在氩气保护下室温搅拌0.5小时-3小时；将得到的产物放入超滤离心管中浓缩纯化，最后将样品冻干得到粉末状pH响应的ε-聚赖氨酸产物。
实施例4
ε-聚赖氨酸接枝酸响应小分子核磁结构的确定(此处接枝小分子以2,3-二甲基马来酸酐为例)。
将一定量ε-聚赖氨酸溶于100mM HEPES和125mM NaOH的混合溶液中；称取过量的2,3-二甲基马来酸酐溶于乙醇中，加入上述溶液中混匀，在氩气保护下室温搅拌0.5小时-3小时；将得到的产物放入超滤离心管中浓缩纯化，最后将样品冻干得到粉末状pH响应的ε-聚赖氨酸产物。然后取3-5mg产物样品溶于氘代水中做核磁分析，获得表征结构的核磁谱图，如图1所示，核磁峰1,2,3为ε-聚赖氨酸的特征峰，核磁峰4为2,3-二甲基马来酸酐的特征峰，说明2,3-二甲基马来酸酐成功地接枝到了ε-聚赖氨酸分子链上。
实施例5
ε-聚赖氨酸接枝酸响应小分子后Zeta电位的变化(此处接枝小分子以2,3-二甲基马来酸酐为例)。
将一定量ε-聚赖氨酸原料溶于100mM HEPES和125mM NaOH的混合溶液中；称取过量的2,3-二甲基马来酸酐溶于乙醇中，加入上述溶液中混匀，在氩气保护下室温搅拌0.5小时-3小时；将得到的产物放入超滤离心管中浓缩纯化，最后将样品冻干得到粉末状pH响应的ε-聚赖氨酸产物。
将样品溶于一系列pH值(pH＝4.5，6.8，7.4)的柠檬酸磷酸钠缓冲溶液中，测溶液的Zeta电位；将溶在不同pH值缓冲液的样品放在37℃的恒温振荡摇床中处理24小时后再次测得Zeta电位。根据等电点的变化来表征样品带电荷情况的变化。图2示出本实施例提供的pH响应的ε-聚赖氨酸pH响应前后的Zeta电位值，其中第一组数据为ε-聚赖氨酸原料溶在不同pH缓冲液中的Zeta电位；第二组数据为pH响应的ε-聚赖氨酸样品溶在不同pH缓冲液中初始Zeta电位；第三组数据为pH响应的ε-聚赖氨酸样品溶在不同pH缓冲液中，在37℃恒温振荡处理24h后的Zeta电位。由图2可以看出经不同pH缓冲液处理后，pH＝7.4缓冲液处理后的样品zeta电位基本无变化，而pH＝6.8缓冲液处理后的zeta电位由负电位翻转到正电位，等电点的pH值也升高，证明在微酸环境中，接枝在ε-聚赖氨酸上的2,3-二甲基马来酸酐可以脱落，暴露出带正电荷的氨基，可以实现电位的翻转。
实施例6
ε-聚赖氨酸接枝酸响应小分子后抗菌性能的测试(此处接枝小分子以2,3-二甲基马来酸酐为例)。
将一定量ε-聚赖氨酸原料溶于100mM HEPES和125mM NaOH的混合溶液中；称取过量的2,3-二甲基马来酸酐溶于乙醇中，加入上述溶液中混匀，在氩气保护下室温搅拌0.5小时-3小时；将得到的产物放入超滤离心管中浓缩纯化，最后将样品冻干得到粉末状pH响应的ε-聚赖氨酸产物。
将样品用微量肉汤稀释法测试其抗菌效果，具体方法为：
先配浓度为4mg/ml的样品，在96孔板中的每个孔板预先加上100ul肉汤，然后第一列孔加100ul样品原液，将第一列溶液混匀，然后取出100ul加入到第二列孔，再混匀，再从第二列取出100ul加入到第三列，以此类推，到第十列混匀后把多余的100ul吸出弃掉，样品逐级稀释完后在每个孔里加入浓度为105CFU/ml的菌液，菌液预先用肉汤稀释，第11列只加肉汤200ul作阴性对照，第12列加100ul肉汤和100ul菌液而不加样品做阳性对照。将加完菌液的96孔板放入37℃恒温培养箱培养12-16个小时后，在每个孔板中加入20ul浓度为0.625mg/ml的刃天青指示剂，加入后放回培养箱，培养2-4小时后有明显颜色变化时就可以得到最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)。通过不同pH值的最小抑菌浓度的差别来表征样品的响应性。测试结果如下表1所示。表格中数据说明，在pH＝7.4的环境中，ε-聚赖氨酸的抑菌效果得到了抑制，MIC值为原料的31倍以上(大肠杆菌)和16倍(金黄色葡萄球菌)，而在pH＝5.0的环境中，ε-聚赖氨酸的抑菌效果基本不变，MIC值为原料的1.5倍(大肠杆菌)和1.5倍(金黄色葡萄球菌)。说明此种设计可以控制ε-聚赖氨酸在微酸环境中发挥很好的抑菌作用，而在生理环境下对细胞的破坏作用大大降低。
表1样品最小抑菌浓度测试结果
Figure BDA0001807656900000061
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (8)

1.一种pH响应的ε-聚赖氨酸在制备抑制细菌生长药物中的应用，其特征在于，所述pH响应的ε-聚赖氨酸是在ε-聚赖氨酸链上修饰有pH响应小分子；所述pH响应小分子包括2,3-二甲基马来酸酐、柠康酐、2-丙酸-3-甲基马来酸酐和顺式乌头酸酐中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述ε-聚赖氨酸链的端基修饰有-SH、-N3 、-炔基、-双键或-马来酰亚胺。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述pH响应的ε-聚赖氨酸是至少包括以下步骤制备的：
将ε-聚赖氨酸溶于4-羟乙基哌嗪乙磺酸和NaOH混合溶液中；
称取过量的pH响应小分子溶于乙醇中；
将以上得到的两种溶液混合并搅拌；
进行超滤离心，然后将样品冻干得到粉末状pH响应的ε-聚赖氨酸产物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，ε-聚赖氨酸链中的氨基与pH响应小分子的物质的量之比为1:1～1:100。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，4-羟乙基哌嗪乙磺酸和NaOH混合溶液中ε-聚赖氨酸的质量浓度为0.1mg/ml-100mg/ml，所述HEPES浓度为10-200mM，所述NaOH浓度为10-500mM。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述搅拌是在氩气或氮气的保护下进行，搅拌时间为0.5-24小时。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述超滤离心的离心力为1000-10000g，离心时间为5-60min。
8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，超滤离心所用的超滤离心管截留分子量为1000-5000道尔顿。
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